ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КАЛЕТРА

(KALETRA)

Склад:

діючі речовини: лопінавір, ритонавір;

1 мл розчину містить 80 мг лопінавіру і 20 мг ритонавіру;

допоміжні речовини: поліоксил 40 гідрогенізованої олії рицинової, вода очищена, натрію хлорид, натрію цитрат, натрію сахарин, калію ацесульфам, кислота лимонна безводна, етанол безводний, пропіленгліколь, левоментол, повідон, гліцерин, сироп кукурудзяний з високим вмістом фруктози, ароматизатор Магнасвіт 110, олія м'яти перцевої, ароматизатор ванільний, ароматизатор бавовняний кондитерський.

Лікарська форма. Розчин для перорального застосування.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Інгібітори протеази. Код АТС J05AE06.

Клінічні характеристики.

Показання.

ВІЛ-інфіковані дорослі і діти віком від 6 місяців у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до лопінавіру або ритонавіру або до будь-якого неактивного компонента препарату.

• Одночасне застосування з препаратами, кліренс яких значною мірою залежить від активності CYP3A і підвищення концентрації у плазмі крові яких може спричинити появу серйозних та/або таких, що загрожують життю, реакцій: альфузозину гідрохлорид, фузидова кислота, астемізол, терфенадин, блонансерин, мідазолам, тріазолам, цизаприд, ловастатин, симвастатин, сальметерол, пімозид, алкалоїди ріжків (ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін і метилергоновін), силденафіл (якщо застосовується для лікування легеневої гіпертензії).

• Одночасне застосування з препаратами рослинного походження, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum).

• Тяжке порушення функції печінки.

• Калетра розчин для перорального застосування протипоказаний пацієнтам з печінковою або нирковою недостатністю, пацієнтам, що приймають дисульфірам або метронідазол через можливу токсичність.

Спосіб застосування та дози.

Калетру повинні призначати лікарі, що мають досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції. Застосування у дорослих і підлітків. Рекомендована доза становить 5 мл перорального розчину (400/100 мг) двічі на день під час їди або 10 мл перорального розчину (800/200 мг) один раз на добу під час їди (у пацієнтів з менш ніж трьома лопінавір-асоційованими мутаціями). Існує недостатньо даних для рекомендацій по застосуванню препарату 1 раз на добу у дорослих пацієнтів з трьома або більше лопінавір-асоційованими мутаціями. Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір один раз на добу у комбінації з фенобарбіталом, фенітоїном, карбамазепіном.

Супутня терапія: ефавіренз, невірапін, ампренавір або нелфінавір.

Слід зважити на необхідність підвищення дози лопінавіру/ритонавіру до 533/133 мг (6,5 мл розчину) два рази на добу під час їди при застосуванні у комбінації з ефавірензом, невірапіном, ампренавіром або нелфінавіром у пацієнтів, які раніше отримували лікування, та у яких можна передбачити зниження чутливості до лопінавіру (згідно даних анамнезу або лабораторних даних).

Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір один раз на добу у комбінації з ефавірензом, невірапіном, ампренавіром або нелфінавіром.

Застосування в педіатрії.

Загальна кількість етанолу та пропіленгліколю усіх лікарських засобів,  в тому числі Калетри розчину для прийому всередину, які будуть вводиться дітям повинні бути прийняті до уваги для того, щоб уникнути токсичності цих допоміжних речовин.

Рекомендована доза для  дітей віком від 6 місяців до 12 років складає 12/3 мг/кг двічі на  добу при масі тіла від 7 до < 15 кг та 10/2,5 мг/кг двічі на добу при масі тіла від 15 до 40 кг (приблизно еквівалентно 230/57,5 мг/м²) під час їди, у дітей з масою тіла більше 40 кг до максимальної дози 400/100 мг двічі на день (5 мл розчину). Застосування Калетри один раз на добу у дітей не досліджувалося. Для точнішого дозування рекомендується для кожної дитини віком до 12 років індивідуальний підрахунок відповідної кількості Калетри розчину для переорального застосування.  Нижче наведена таблиця розрахунку дозування залежно від маси тіла дитини.

Дозування Калетри залежно від маси тіла дитини

(без супутнього застосування ефавірензу, невірапіну, нелфінавіру або ампренавіру)

Маса тіла (кг)	Доза (мг/кг)*	Рекомендований об’єм розчину (80 мг лопінавіру/20 мг ритонавіру в 1 мл) 2 рази на добу
від 7 до < 15 кг	12 мг/кг 2 рази на добу
7 – 10 кг		1,25 мл
від > 10 до < 15 кг		1,75 мл
від 15 до 40 кг	10 мг/кг 2 рази на добу
від 15 до 20 кг		2,25 мл
від > 20 до 25 кг		2,75 мл
від > 25 до 30 кг		3,50 мл
від > 30 до 35 кг		4,00 мл
від > 35 до 40 кг		4,75 мл
> 40 кг	доросла доза	5,00 мл

* Примітка: дозування базується на вмісті компоненту лопінавіру в розчині лопінавіру/ритонавіру (80 мг/20 мг в мл).

Доросла доза застосовується у дітей старше 12 років.

Супутня терапія: ефавіренз, невірапін, ампренавір або нелфінавір

При застосуванні комбінації з ефавірензом, невірапіном, ампренавіром або нелфінавіром у пацієнтів віком 6 місяців - 12 років, у яких підозрюється знижена чутливість до лопінавіру (анамнез або по лабораторних показниках) необхідне підвищення дози Калетри розчину для перорального застосування до 13/3,25 мг/кг двічі на добу для пацієнтів з масою тіла 7 - < 15 кг та 11/2,75 мг/кг  для пацієнтів з масою тіла 15 - 45 кг (приблизно еквівалентно 300/75 мг/м²) два рази на добу разом з їжею, у дітей з масою тіла більше 45 кг - до максимальної дози 533/133 мг двічі на добу. Нижче наведена таблиця розрахунку дозування залежно від маси тіла дитини (при застосуванні комбінації з ефавірензом, невірапіном, ампренавіром або нелфінавіром).

Дозування Калетри залежно від маси тіла дитини

(при супутньому застосуванні ефавірензу, невірапіну, нелфінавіру або ампренавіру)

Маса тіла (кг)	Доза (мг/кг)*	Рекомендований об’єм розчину (80 мг лопінавіру/20 мг ритонавіру в 1 мл) 2 рази на добу
від 7 до < 15 кг	13 мг/кг 2 рази на добу
7 – 10 кг		1,50 мл
від > 10 до < 15 кг		2,00 мл
від 15 до 45 кг	11 мг/кг 2 рази на добу
від 15 до 20 кг		2,50 мл
від > 20 до 25 кг		3,25 мл
від > 25 до 30 кг		4,00 мл
від > 30 до 35 кг		4,50 мл
від > 35 до 40 кг		5,00 мл
від > 40 до 45 кг		5,75 мл
> 45 кг	доросла доза	6,50 мл

* Примітка: дозування базується на вмісті компоненту лопінавіру в розчині лопінавіру/ритонавіру (80 мг/20 мг в мл).

Доросла доза застосовується у дітей старше 12 років.

Дозування в залежності від площі повехні тіла: дітям віком від 6 місяців до 12 років рекомендована доза складає  230/57,5 мг/м² двічі на добу під час їди,  максимальна доза складає 400/100 мг двічі на добу. У пацієнтів, що одночасно з Калетрою приймають невірапін, ефавіренц, ампренавір або нелфінавір, доза 230/57,5 мг/м² може бути неефективною. В такому випадку необхідно збільшити дозу Калетри до 300/75 мг/м². Для дозування користуйтеся каліброваним шприцем.

Розрахунок кількості розчину Калетри для дозування 230/57,5 мг/м²
Площа поверхні тіла*, м²	Доза розчину для перорального застосування двічі на день (доза в мг)
0,25	0,7 мл (57,5/14,4 мг)
0,40	1,2 мл (96/24 мг)
0,50	1,4 мл (115/28,8 мг)
0,75	2,2 мл (172,5/43,1 мг)
0,80	2,3 мл (184/46 мг)
1,00	2,9 мл (230/57,5 мг)
1,25	3,6 мл (287,5/71,9 мг)
1,3	3,7 мл (299/74,8 мг)
1,4	4,0 мл (322/80,5 мг)
1,5	4,3 мл (345/86,3 мг)
1,7	5 мл (402,5/100,6 мг)

* Площа поверхні тіла може бути розрахована за такою формулою:

ППТ (м²) = √ (Ріст (см) X маса тіла (кг) / 3600)

Пацієнти з порушенням функції печінки: у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з легким та помірним ступенем порушення функції печінки концентрація лопінавіру у плазмі крові зростає приблизно на 30 %, що не має клінічного значення.

Пацієнти з порушенням функції нирок: корекція дози не потрібна. Слід дотримуватися обережності при застосуванні Калетри у пацієнтів з тяжким ступенем порушень функції нирок.

Побічні реакції.

Калетра вивчалася на 2154 ВІЛ-1-інфікованих пацієнтах у складі комбінованої терапії у І, ІІ та ІІІ фазі клінічних досліджень. Найчастішою побічною реакцією, пов’язаною з терапією Калетрою, була діарея від легкого до середнього ступеня тяжкості.

Побічні реакції, що спостерігалися у клінічних дослідженнях у дорослих пацієнтів.

Побічні реакції, про які повідомлялося, були від середнього до тяжкого ступеня тяжкості, з можливим або ймовірним причинно-наслідковим зв’язком. Побічні реакції, наведені нижче, розподілені за органами і системами та за частотою виникнення: дуже часто (понад 10 %), часто (1-10 %), нечасто (0,1-1 %), рідко (0,01-0,1 %).

Інфекції й інвазії: нечасто – грипоподібний синдром, середній отит, фарингіт, бронхіт, риніт, синусит, фурункульоз, сіаладеніт, гастроентерит, бактеріальна інфекція, вірусна інфекція, бронхопневмонія; рідко – целюліт, фолікуліт, перинеальний абсцес.

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпи): нечасто – доброякісне новоутворення шкіри, новоутворення.

Порушення з боку системи крові і лімфатичної системи: нечасто – анемія, лейкопенія, лімфоаденопатія, нейтропенія; рідко – спленомегалія.

Ендокринні розлади: нечасто – чоловічий гіпогонадизм, синдром Кушинга, гіпотиреоїдизм.

Порушення обміну речовин, метаболізму: нечасто – гіповітаміноз, дегідратація, набряки, підвищений апетит, лактатацидоз, ожиріння, анорексія, цукровий діабет, гіперглікемія, гіпохолестеринемія, ліпоматоз, гіперамілаземія, гіперліпаземія; рідко – знижений апетит.

Психічні розлади: часто – порушення сну; нечасто – незвичні сновидіння, збудження, занепокоєння, апатія, сплутаність свідомості, депресія, дискінезія, емоційна лабільність, зниження лібідо, дезорієнтація, зміни настрою, нервозність, порушення процесів мислення.

Неврологічні розлади: часто – головний біль, парестезії; нечасто – запаморочення, церебральний інфаркт, амнезія, атаксія, дискінезія, енцефалопатія, параліч лицьового нерва, судоми, внутрішньочерепна гіпертензія, нейропатія, периферична нейропатія, сонливість, тремор, втрата смакової чутливості, зміна смакової чутливості, мігрень, екстрапірамідні порушення, порушення рівноваги.

Порушення з боку органів зору та слуху: нечасто – порушення з боку органів зору, зорові розлади, дзвін у вухах; рідко – гіперакузія, запаморочення.

Серцево-судинні порушення: нечасто – відчуття серцебиття, інфаркт міокарда (який закінчився фатально), тріпотіння передсердь, артеріальна гіпертензія, тромбофлебіт, ортостатична гіпотензія, васкуліт, варикозне розширення вен, тромбоз глибоких вен, вазодилатація, стенокардія, недостатність тристулкового клапана серця; рідко – атріовентрикулярна блокада.

Порушення з боку дихальної системи: нечасто – набряк легень, диспное, кашель, астма.

Шлунково-кишкові розлади: дуже часто – діарея; часто – нудота, блювання, біль у животі, біль у верхній ділянці живота, порушення випорожнень, диспепсія, метеоризм, шлунково-кишкові розлади; нечасто – здуття живота, запор, гастроезофагеальний рефлюкс, сухість у роті, дисфагія, ентероколіт, відрижка, езофагіт, нетримання калу, гастрит, ентерит, гастроентерит, геморагічний ентероколіт, виразки слизової оболонки рота, панкреатит, стоматит, періодонтит, абдомінальний дискомфорт, біль у нижній ділянці живота, дуоденіт, виразка шлунка, ректальна кровотеча; рідко – геморой.

Розлади гепатобіліарної системи: нечасто – холецистит, гепатит, гепатомегалія, жирова дистрофія печінки, болючість печінки, жовтяниця, холангіт.

Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: часто – висип, набута ліподистрофія, акне; нечасто – алопеція, сухість шкіри, екзема, алергічний дерматит, ексфоліативний дерматит, макулопапульозний висип, зміна структури нігтів, свербіж, себорея, зміна кольору шкіри, виразки шкіри, набряк обличчя, гіпергідроз, стриї, гіпертрофія шкіри; рідко – ідіопатичний капілярит.

Порушення з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: нечасто – артралгія, остеоартрит, міалгія, біль у спині, артропатія, м’язова слабкість, остеонекроз, біль у кінцівках.

Розлади з боку сечовидільної системи: нечасто – нефролітіаз, патологічні зміни в сечі, аномальний запах сечі, альбумінурія, гіперкальціурія, нефрит, гіперурикемія, гематурія.

Розлади репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто – порушення еякуляції, аменорея, збільшення молочних залоз, гінекомастія, еректильна дисфункція, менорагія.

Загальні розлади та реакції у місці введення: часто – астенія, біль; нечасто – біль у грудях, біль за грудиною, озноб, гарячка, грипоподібний синдром, нездужання, набряк, периферичний набряк, набряк обличчя, гіпертрофія, взаємодія з лікарськими засобами, кіста.

Порушення з боку імунної системи: алергічні реакції; нечасто – медикаментозна гіперчутливість; рідко – синдром імунної реактивації.

Зміни лабораторних показників: дуже часто – підвищення рівня тригліцеридів, загального холестерину у плазмі крові, підвищення активності ГГТ; часто – підвищення рівня глюкози крові, амілази, підвищення активності АЛТ та/або АСТ, відхилення від норми показників печінкових проб; нечасто – зниження переносимості глюкози, збільшення маси тіла, втрата маси тіла, підвищення рівня білірубіну в крові, зміна гормонального рівня, зміни лабораторних показників, підвищення рівнів препаратів у плазмі крові, підвищення рівня ліпази та ниркового кліренсу креатиніну; рідко – підвищення рівня лужної фосфатази.

Побічні реакції, що спостерігалися в клінічних дослідженнях у дітей.

У дітей профіль побічних реакцій і переносимість препарату були такими ж самими, як у дорослих пацієнтів. Найчастіше повідомлялося про зміну смакової чутливості, блювання та діарею.

Інфекції та інвазії: часто – вірусна інфекція.

Неврологічні розлади: часто – зміна смаку.

Шлунково-кишкові розлади: часто – запор, блювання, панкреатит.

Розлади гепатобіліарної системи: часто – гепатомегалія.

Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: часто – висип, сухість шкіри.

Загальні розлади: часто – гарячка.

Зміни лабораторних показників: часто – збільшення часу часткової активації тромбопластину; зниження рівня гемоглобіну, кількості тромбоцитів; підвищення або зниження рівня натрію, калію, кальцію; підвищення рівня білірубіну, підвищення активності АЛТ та/або АСТ, амілази, підвищення рівня загального холестерину, сечової кислоти, зниження кількості нейтрофілів.

Постмаркетинговий досвід застосування препарату.

Повідомлялося про гепатит, рідко – про жовтяницю; синдром Стівенса-Джонсона, мультиформну еритему, брадиаритмію, токсичний епідермальний некроліз.

Передозування.

Про передозування Калетрою розчином для прийому всередину повідомлялося. Наступні  випадки були зареєстровані у зв'язку з ненавмисним передозуванням у недоношених  новонароджених: повна АВ-блокада, кардіоміопатія, молочно-кислий ацидоз і гостроа ниркова недостатність. Медичні працівники повинні знати, що лопінавір / ритонавір розчин є високо концентрованим і містить етанол та пропіленгліколь, і тому слід звертати особливу увагу на точний розрахунок дози Калетри розчину для того, щоб мінімізувати ризик медичних помилок і передозування. Це особливо важливо для немовлят і маленьких дітей.

До теперішнього часу клінічний досвід гострого передозування Калетри у людей обмежений.

Лікування передозування Калетри повинно включати загальну підтримуючу терапію на фоні спостереження за життєво важливими функціями і клінічним станом хворого. Специфічного антидоту для Калетри при передозуванні не існує. При можливості, слід видалити зі шлунка залишки препарату, що ще не встиг всмоктатись, шляхом стимуляції блювання або промивання шлунка. Для полегшення видалення залишків препарату можна застосовувати активоване вугілля. Оскільки Калетра активно зв'язується з білками плазми, проведення діалізу не призведе до значного видалення препарату з організму. Тим не менш, діаліз може видалити етанол і пропіленгліколь у випадку передозування Калетрою розчином для прийому всередину.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дані щодо застосування Калетри у вагітних жінок відсутні. Застосування Калетри у період вагітності можливо лише тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Не відомо, чи екскретується лопінавір у грудне молоко людини. Через ризик передачі ВІЛ та виникнення серйозних побічних реакцій у немовлят ВІЛ-інфіковані жінки не повинні годувати груддю.

Діти. Безпека та фармакокінетичний профіль препарату не були встановлені у дітей віком до 6 місяців, тому призначати препарат в цій віковій категорії не рекомендовано.

Особливості застосування.

Вибір Калетри при лікуванні ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які раніше отримували інгібітори протеази, має ґрунтуватися на результатах тестування індивідуальної вірусної резистентності та попередньої терапії.

Захворювання печінки

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з легким та помірним ступенем порушення функції печінки зростає експозиція лопінавіру приблизно на 30 %, що не має клінічного значення. Даних щодо застосування препарату у пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності немає.

У пацієнтів з хронічним гепатитом B або C, які лікуються комбінацією антиретровірусних препаратів, існує підвищений ризик розвитку тяжких і потенційно небезпечних для життя побічних реакцій з боку печінки.

У пацієнтів з існуючим раніше порушенням функції печінки, включаючи хронічний гепатит, під час комбінованої антиретровірусної терапії може спостерігатися підвищена частота розвитку порушень функції печінки; за такими пацієнтами слід встановити ретельний контроль відповідно до стандартної практики. Якщо є симптоми погіршення захворювання печінки в таких пацієнтів, слід розглянути питання про переривання або припинення лікування.Підвищення трансаміназ з або без підвищений рівень білірубіну повідомлялося у ВІЛ-1 моно-інфікованих і неінфікованих пацієнтів уже протягом 7 днів після застосування лопінавіру / ритонавіру в поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами. В деяких випадках, порушення функції печінки були серйозні, однак остаточного взаємозв’язку з  лопінавір / ритонавір терапією не було встановлено.

Збільшення  рівня AST / ALT має контролюватися у таких хворих, особливо  протягом перших кількох місяців лікування.

Захворювання нирок

Оскільки нирковий кліренс лопінавіру і ритонавіру незначний, не очікується збільшення їх плазмових концентрацій у пацієнтів з порушенням функції нирок. Оскільки лопінавір і ритонавір мають високий ступінь зв'язування з білками плазми, малоймовірно, що вони будуть видалятися шляхом гемодіалізу або перитонеального діалізу.

Гемофілія

Були повідомлення про підвищену кровоточивість, включаючи спонтанні шкірні гематоми і гемартрози у пацієнтів з гемофілією типу А і B, що лікувалися інгібіторами протеази. Деяким пацієнтам призначався додатковий фактор VIII. У більшості зазначених випадків лікування інгібіторами протеази було продовжено або розпочато знову, якщо воно було перервано. Передбачався причинний зв'язок, хоча механізм дії не був пояснений. Тому пацієнти з гемофілією повинні знати про можливість підвищеної кровоточивості.

Подовження інтервалу PR

Лопінавір/ритонавір спричиняв незначне асимптоматичне подовження інтервалу PR у декількох здорових добровольців. Мають місце поодинокі повідомлення про атріовентрикулярну блокаду 2-го або 3-го ступеня у хворих, у яких в анамнезі було захворювання серця та існуючі порушення провідності або у пацієнтів, які отримували лікарські засоби, що подовжують інтервал PR (наприклад, верапаміл або атазанавір), при одночасному застосуванні лопінавіру/ритонавіру. Лопінавір/ритонавір треба застосовувати з обережністю таким пацієнтам.

Підвищення рівня ліпідів

Лікування Калетрою призводило до підвищення, іноді істотного, концентрації загального холестерину і тригліцеридів у плазмі крові, вміст яких необхідно визначати до початку і через однакові інтервали під час терапії Калетрою. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам з високими початковими значеннями і з порушенням ліпідного обміну в анамнезі.

Панкреатит

Були повідомлення про випадки панкреатиту в пацієнтів, які отримували Калетру, включаючи пацієнтів, у яких розвинулася гіпертригліцеридемія. У більшості випадків пацієнти страждали на панкреатит раніше і/або приймали інші лікарські засоби, які могли сприяти розвиткові панкреатиту. Виражене підвищення рівня тригліцеридів є фактором ризику розвитку панкреатиту. У пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-інфекцією ризик збільшення концентрації тригліцеридів і розвитку панкреатиту може збільшуватися.

Можливість розвитку панкреатиту слід розглядати за наявності клінічної симптоматики (нудота, блювання, біль у животі) або змін лабораторних показників (збільшення ліпази або амілази в сироватці крові). Пацієнтів, у яких спостерігаються ці ознаки або симптоми, слід обстежити, а при встановлені діагнозу панкреатит терапію Калетрою необхідно припинити.

Гіперглікемія

Вперше діагностовані випадки захворювання на цукровий діабет, гіперглікемію або загострення існуючого цукрового діабету відзначені у хворих, яким призначали інгібітори протеази. У деяких випадках гіперглікемія спостерігалася у тяжкій формі, а іноді супроводжувалася кетоацидозом. Багато хворих мали супутні захворювання, деякі з яких вимагали проведення терапії препаратами, що могли призвести до розвитку цукрового діабету або гіперглікемії.

Перерозподіл жирової тканини і метаболічні  порушення

Комплексна антиретровірусна терапія у ВІЛ-інфікованих хворих поєднувалася з перерозподілом жирової тканини (ліподистрофія). Механізм такого впливу повністю не встановлений. Більш високий ризик ліподистрофії був пов'язаний з індивідуальними факторами, такими як літній вік, і з факторами, пов'язаними з препаратом, такими як більш тривала антиретровірусна терапія і пов'язані з нею порушення обміну речовин. Клінічне обстеження повинно включати оцінку фізикальних ознак перерозподілу жирової тканини, визначення концентрації ліпідів і глюкози в плазмі крові в період лікування.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунним дефіцитом під час проходження комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникати запальна реакція на безсимптомні або залишкові умовно-патогенні мікроорганізми і тяжкі клінічні стани або погіршення симптомів. Як правило, такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку комбінованої антиретровірусної терапії. Прикладами цього можуть бути цитомегаловірусний ретиніт (cytomegalovirus retinitis), генералізовані і/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції, а також пневмоцистна пневмонія (Pneumocystis jiroveci) або туберкульоз. Необхідно оцінювати всі симптоми запалення, а при необхідності призначати відповідне лікування.

Токсичність у недоношених новонароджених

Безпечної та ефективної дози Калетри розчину для прийому всередину у недоношених новонароджених не було встановлено. Калетра розчину для прийому всередину містить  допоміжні речовини етанол  і пропіленгліколь. Препарат не слід застосовувати у недоношених новонароджених в найближчому післяпологовому періоді  через можливість токсичних ефектів. При одночасно прийомі пропіленгліколю і етанолу інгібується метаболізм пропіленгліколю, який може призвести до підвищення концентрації. Недоношені немовлята можуть бути схильні до підвищеного ризику пропіленгліколь ассоційованих побічних реакцій через зниження здатності до метаболізму пропіленгліколю, що веде до накопичення і потенціювання побічних ефектів. Кількість етилену і пропіленгліколю від усіх ліків, які повинні бути застосовані дітям, мають бути прийняті до уваги для того, щоб уникнути токсичності з цих допоміжних речовин. У дітей необхідно уважно стежити за зростанням осмоляльності сироватки крові і сироваткового креатиніну, а також для токсичностей, пов'язаних з Калетрою розчином для прийому всередину в тому числі: гіперосмольрність , з або

без молочно-кислим ацидозом, ниркова токсичність, пригнічення центральної нервової системи (у тому числі ступор, кома і апное), судоми, гіпотонія, порушення ритму серця і зміни на ЕКГ, гемоліз.

Постмаркетингові випадках кардіотоксичності, які загрожують життю (у тому числі повний блок АВ, брадикардія і кардіоміопатія), молочно-кислий ацидоз, гостра ниркова недостатність, пригнічення ЦНС та респіраторні ускладнення, що ведуть до смерті були зареєстровані, в основному у недоношених новонароджених, що знаходяться на Калетрі розчину для прийому всередину.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі іншими механізмами.

Дослідження з вивчення впливу препарату на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами не проводилися. Пацієнтів слід попередити, що при лікуванні Калетрою відмічені випадки виникнення нудоти. Препарат містить 42,4 об.% спирту, що треба мати на увазі водіям.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії.

Калетра містить лопінавір і ритонавір, які є інгібіторами ізоферменту CYP3A цитохрому Р₄₅₀ in vitro. Одночасне призначення препарату Калетра і лікарських засобів, які первинно метаболізуються системою CYP3A (наприклад, дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, імуносупресанти та інгібітори фосфодіестерази), може збільшити або подовжити їхню терапевтичну дію і побічні реакції. Калетра не інгібує CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 або CYP1A2 у концентраціях, які застосовуються в клінічних умовах.

Калетра in vivo індукує свій власний метаболізм і підвищує біотрансформацію деяких лікарських препаратів, що метаболізуються за допомогою ферментної системи цитохрому P₄₅₀, а також за допомогою глюкуронізації. Це може призводити до зниження концентрації препаратів у плазмі крові і можливого зниження їхньої ефективності при одночасному призначенні з препаратом Калетра.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ)

У клінічних дослідженнях не спостерігалося змін у фармакокінетиці лопінавіру при призначенні препарату Калетра у комбінації зі ставудином або ламівудином.

Диданозин рекомендується приймати натще; таким чином, диданозин потрібно приймати за годину до або через дві години після прийому Калетри.

Препарат Калетра індукує глюкуронізацію, тому він зменшує концентрацію зидовудину та абакавіру у плазмі крові. Клінічна значущість цієї можливої взаємодії не відома. Сумісне застосування препарату Калетра із тенофовіром призводить до зростання рівня тенофовіру приблизно на 30 % без зміни концентрації лопінавіру та ритонавіру, але високі концентрації тенофовіру можуть потенціювати виникнення пов’язаних з тенофовіром побічних реакцій, включаючи порушення функції нирок.

Повідомлялося про підвищення рівня креатинфосфокінази, міалгію, міозит та рідко про рабдоміоліз при застосуванні інгібіторів протеази, особливо в комбінації з НІЗТ.

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

Невірапін. Концентрація лопінавіру в плазмі крові знижувалася при сумісному застосуванні з невірапіном. У пацієнтів, які уже лікувалися інгібіторами протеази або мають фенотипні або генотипні ознаки значного зниження чутливості до лопінавіру, повинна бути розглянута можливість підвищення дози калетри до 533/133 мг двічі на день при одночасному застосуванні з невірапіном. Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір один раз на добу при комбінованій терапії з невірапіном.

Ефавіренз. Підвищення дози лопінавіру/ритонавіру на 33,3% (з 400/100 мг до 533/133 мг двічі на добу) при застосуванні в комбінації з ефавірензом та двома НІЗТ у багатьох пацієнтів, що уже лікувалися інгібіторами протеази, призводило до появи таких самих концентрацій лопінавіру у плазмі крові, як і застосування лопінавіру/ритонавіру в дозі 400/100 мг двічі на добу без комбінації з ефавірензом.

У пацієнтів, які уже лікувалися інгібіторами протеази або мають фенотипні або генотипні ознаки значного зниження чутливості до лопінавіру, повинна бути розглянута можливість підвищення дози калетри до 533/133 мг двічі на день при одночасному застосуванні з ефавірензом.

Ефавіренз та невірапін індукують активність CYP3A, тому потенційно можуть знижувати концентрацію у плазмі крові інших інгібіторів протеази при застосуванні з лопінавіром/ритонавіром. Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір один раз на добу при комбінованій терапії з ефавірензом.

Делавердин. Делавердин може збільшувати плазмову концентрацію лопінавіру.

Сумісне застосування з іншими інгібіторами ВІЛ-протеази

Оптимальні щодо безпеки й ефективності дози інгібіторів ВІЛ-протеази при призначенні в комбінації з Калетрою не були встановлені. Тому сумісне застосування Калетри з інгібіторами ВІЛ-протеази вимагає ретельного контролю.

Ампренавір. Сумісне застосування лопінавіру/ритонавіру і ампренавіру спричинює зниження концентрації лопінавіру. Може бути необхідним підвищення дози Калетри при одночасному застосуванні з ампренавіром, особливо у пацієнтів, що застосовували інгібітори протеази у минулому, або зі зниженою чутливістю до лопінавіру. Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір один раз на добу при комбінованій терапії з ампренавіром.

Фосампренавір. Сумісне застосування стандартних доз лопінавіру/ритонавіру з фосампренавіром обумовлює значне зниження концентрацій ампренавіру та лопінавіру. Одночасний прийом підвищених доз фосампренавіру 1400 мг двічі на добу в комбінованій схемі з лопінавіром/ритонавіром 533/133 мг двічі на добу призводить до зростання випадків побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту і підвищення рівня тригліцеридів за відсутності підвищення противірусної ефективності, порівняно зі стандартними дозами фосампренавіру/ритонавіру. Тому сумісне застосування цих лікарських засобів не рекомендується.

Індинавір. При одночасному прийомі індинавіру в дозі 600 мг два рази на добу й Калетри відсутні зміни площі під фармакокінетичною кривою (AUC) індинавіру, збільшується його мінімальна концентрація (у 3,5 рази) і знижується максимальна концентрація порівняно з прийомом одного індинавіру в дозі 800 мг три рази на добу. Отже, комбінація Калетри й індинавіру майже не впливає на концентрацію лопінавіру. Застосування Калетри один раз на добу при комбінованій терапії з індинавіром не вивчалося.

Нелфінавір. Сумісне застосування лопінавіру/ритонавіру і нелфінавіру спричинює зниження концентрації лопінавіру. При сумісному застосуванні з нелфінавіром може бути необхідним підвищення дози Калетри, особливо у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше отримували лікування, або зі зниженою чутливістю до лопінавіру (див. «Спосіб застосування та дози»). Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір один раз на добу при комбінованій терапії з нелфінавіром.

Саквінавір. Сумісне застосування саквінавіру в дозі 800 мг два рази на добу з Калетрою збільшує AUC саквінавіру в 9,6 раз порівняно із застосуванням одного саквінавіру в дозі 1200 мг 3 рази на добу. Саквінавір у дозі 800 мг два рази на добу при застосуванні з Калетрою призводить до збільшення AUC саквінавіру приблизно на 30 % порівняно із застосуванням саквінавіру/ритонавіру 1000/100 мг два рази на добу і чинить подібний вплив, як після застосування саквінавіру/ритонавіру 400/400 мг два рази на добу.

При застосуванні саквінавіру в дозі 1200 мг два рази на добу у комбінації з Калетрою подальшого збільшення концентрацій не спостерігалося. Тому комбінація Калетри й саквінавіру порівняно із застосуванням однієї Калетри майже не впливатиме на концентрацію лопінавіру. Застосування Калетри один раз на добу при комбінованій терапії з саквінавіром не вивчалося.

Ритонавір. При одночасному прийомі додатково 100 мг ритонавіру два рази на добу, порівняно з прийомом однієї Калетри, AUC і C_min лопінавіру збільшувались на 33% та 64% відповідно.

Інші лікарські препарати

Анальгетики

Фентаніл: Лопінавір/ритонавір інгібує CYP3A4, у результаті чого можна очікувати підвищення плазмових концентрацій фентанілу. При одночасному застосуванні фентанілу та лопінавіру/ритонавіру рекомендується ретельно стежити за терапевтичним та побічними ефектами, включаючи пригнічення дихання.

Антиаритмічні препарати. Концентрації антиаритмічних препаратів (аміодарону, беспридилу, лідокаїну та хінідину) можуть підвищуватися при одночасному призначенні з Калетрою. Слід дотримуватися обережності і, за можливості, контролювати концентрацію цих препаратів у плазмі крові.

Протипухлинні препарати (дазатиніб, нілотиніб, вінбластин, вінкристин). При одночасному призначенні підвищуються їх сироваткові концентрації, що потенціює збільшення асоційованих побічних реакцій. Рекомедації щодо дозування нілотинібу та дазатинібу див. у відповідних інструкціях для медичного застосування цих лікарських засобів.

Антикоагулянти. Концентрації варфарину можуть змінюватися при одночасному призначенні з Калетрою. Рекомендується контроль показників згортальної системи крові.

Протиепілептичні препарати (фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін). Стимулюють CYP3A4 і можуть знижувати концентрації лопінавіру. Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір один раз на добу при терапії з фенобарбіталом, фенітоїном, карбамазепіном.

При застосуванні фенітоїну з лопінавір/ритонавіром середня рівноважна концентрація фенітоїну помірно знижується. Необхідно ретельно стежити за рівнями фенітоїну у плазмі крові при одночасному застосуванні з лопінавір/ритонавіром.

Дигоксин. Сумісне призначення з Калетрою спричиняє значне зростання рівня дигоксину в плазмі крові, тому цю комбінацію призначають з обережністю.

Антидепресанти:

Бупропіон. У здорових добровольців AUC і C_max бупропіону та його активного метаболіту – гідроксибупропіону зменшувались приблизно на 50 % при сумісному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром у дозі 400/100 мг двічі на день. Цей ефект можливий завдяки індукції метаболізму бупропіону. Тому, якщо сумісне застосування лопінавіру/ритонавіру разом з бупропіоном необхідне, воно має бути під пильним клінічним контролем ефективності бупропіону без перевищення рекомендованої дози, незважаючи на індукцію, що спостерігається.

Тразодон. При вивченні фармакокінетики у здорових добровольців сумісне застосування малих доз ритонавіру (200 мг двічі на день) разом із разовою дозою тразодону призводить до збільшення концентрації тразодону в плазмі крові (AUC збільшується в 2,4 раза). У цьому випробуванні спостерігалися наступні побічні реакції: нудота, запаморочення, артеріальна гіпотензія і синкопе. Комбінацію потрібно застосовувати з обережністю, призначаючи найменшу ефективну дозу тразодону.

Засоби, що знижують кислотність шлункового соку (омепразол, ранітидин).  Зміна дози Калетри не потрібна.

Дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів (фелодипін, ніфедипін, нікардипін): Калетра може підвищувати їхні концентрації в плазмі крові.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, що значною мірою метаболізуються CYP3A4, такі як ловастатин і симвастатин, при одночасному призначенні з Калетрою будуть мати помітно підвищені концентрації в плазмі. Оскільки підвищені концентрації інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази можуть спричиняти міопатію, включаючи рабдоміоліз, комбінація цих лікарських засобів з Калетрою протипоказана. Аторвастатин меншою мірою метаболізується CYP3A. При одночасному прийомі аторвастатину й Калетри відзначалося збільшення С_max  і AUC аторвастатину, в середньому в 4,7 і 5,9 раза відповідно. При одночасному призначенні з Калетрою слід застосовувати якнайменші ефективні дози аторвастатину. Результати дослідження взаємодії Калетри та правастатину не показали клінічно значущої взаємодії. Метаболізм правастатину і флувастатину не залежить від CYP3A4, і взаємодія з Калетрою не передбачається. У випадках, коли показано лікування інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, рекомендується застосовувати  правастатин або флувастатин.

Дексаметазон. Може індукувати CYP3A4 і знижувати концентрацію лопінавіру в крові.

Флутіказона пропіонат. Застосовують з обережністю з лопінавіром/ритонавіром через підвищення концентрації флутіказона пропіонату у плазмі крові. При довготривалому застосуванні слід підібрати альтернативний флутіказону пропіонату засіб.

Іінгібітори фосфодіестерази. Група препаратів, які залежать від CYP3A4-метаболізму, при одночасному застосуванні призводять до підвищення у 2-11 разів AUC інгібітору фосфодіестерази та призводить до зростання асоційованих побічних реакцій.

Слід з обережністю застосовувати силденафіл, тадалафіл або варденафіл для лікування еректильної дисфункції у пацієнтів, які застосовують лопінавір/ритонавір. Очікується, що сумісне застосування цих лікарських засобів з лопінавіром/ритонавіром значно підвищить їх концентрації у плазмі крові та спричинить появу побічних реакцій, таких як артеріальна гіпотензія, пролонгована ерекція.

Силденафіл. Слід з обережністю застосовувати силденафіл для лікування еректильної дисфункції, застосовуючи знижену дозу 25 мг кожні 48 год під ретельним спостереженням щодо розвитку побічних реакцій. Застосування силденафілу та лопінавіру/ритонавіру протипоказано у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією.

Тадалафіл. Застосовується з обережністю в зниженій дозі не більше ніж 10 мг кожні 72 год під ретельним спостереженням щодо розвитку побічних реакцій. Під час застосування тадалафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії пацієнтам, які отримують лопінавір/ритонавір слід ознайомитися з інструкцію для медичного застосування тадалафілу.

Варденафіл. Застосовується з обережністю в зниженій дозі не більше ніж 2,5 мг кожні 72 год під ретельним спостереженням щодо розвитку побічних реакцій.

Циклоспорин, сиролімус (рапаміцин) і такролімус. Одночасний прийом Калетри може підвищити їхні концентрації в крові. Рекомендується частіше визначати терапевтичну концентрацію цих препаратів до встановлення її стабільного рівня у плазмі крові.

Протигрибкові засоби

Кетоконазол та ітраконазол. Лопінавір/ритонавір можуть підвищувати концентрації кетоконазолу й ітраконазолу в плазмі крові. Високі дози кетоконазолу й ітраконазолу (> 200 мг/добу) не рекомендуються.

Воріконазол. Слід уникати сумісного застосування лопінавіру/ритонавіру з воріконазолом, якщо тільки користь від застосування не буде переважати ризик.

Засоби для лікування подагри: очікується збільшення концентрації колхіцину при застосуванні разом з лопіновіром/ритонвіром. Слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування колхіцину.

Кларитроміцин. Калетра помірно збільшує AUC кларитроміцину. Хворим з нирковою або печінковою недостатністю необхідне зниження дози кларитроміцину.

Метадон. Калетра знижує концентрацію метадону в плазмі крові. Рекомендується моніторинг плазмових концентрацій метадону.

Пероральні протизаплідні засоби. Оскільки концентрація етинілестрадіолу може знижуватися, слід використовувати альтернативні або додаткові заходи контрацепції при одночасному прийомі естрогенвмісних контрацептивів і Калетри.

Судинорозширювальні засоби: при одночасному застосуванні босентану та лопіновіру/ритонавіру Cmax  і AUC босентана збільшувалися у 6 і 5 разів відповідно. Слід ознайомитися з інструкцію для медичного застосування босентану.

Рифабутин. При одночасному прийомі рифабутину й Калетри протягом 10 днів C_max і AUC рифабутину збільшувалися в 3,5 і 5,7 рази, відповідно. На підставі цих даних рекомендується зниження дози рифабутину на 75 % (тобто 150 мг через день або 3 рази на тиждень). Може виникнути необхідність подальшого зниження дози рифабутину.

Рифампіцин. Через сильне зниження концентрації лопінавіру рифампіцин не слід застосовувати в комбінації з Калетрою. Якщо така комбінація необхідна, Калетру необхідно почати приймати у стандартній дозі за 10 днів до початку прийому рифампіцину. Далі необхідно поступово збільшувати дозу Калетри. При цьому слід ретельно стежити за функцією печінки.

Протипаразитарні засоби. При одночасному прийомі Калетри та атоваквону можливе зниження терапевтичної концентрації, тому може бути необхідним підвищення дози атоваквону.

Рослинні препарати. Пацієнтам на терапії лопінавіром/ритонавіром не слід застосовувати препарати рослинного походження, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum), через ризик зниження плазмових концентрацій інгібіторів протеаз, що в свою чергу може спричинити зменшення клінічної ефективності та розвиток резистентності до лопінавіру або інгібіторів протеаз.

Мідазолам. Активно метаболізується CYP3A4, тому сумісне застосування може призвести до великого зростання концентрації бензодіазепіну в плазмі, тому рекомендовано коригувати індивідуальні дози, якщо потрібно більш ніж одне введення мідазоламу.

Дисульфірам/метронідазол. Калетра, розчин для перорального застосування містить етиловий спирт, що може викликати реакції дисульфірамової токсичності при одночасному прийомі з дисульфірамом або з іншими препаратами, здатними викликати такі реакції, наприклад, з метронідазолом.

Не спостерігалося клінічно значущої взаємодії між Калетрою і дезипраміном, ранітидіном або омепразолом. Виходячи з відомих метаболічних профілів, клінічно значущі взаємодії між Калетрою і флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитроміцином або флуконазолом не очікуються.

Фармакологічні  властивості.

Фармакодинаміка.

Лопінавір - інгібітор протеаз ВІЛ-1 і ВІЛ-2 – запобігає розщепленню gag-pol-поліпротеїну, призводячи до продукції незрілого неінфекційного вірусу.

Ритонавір – це пептидоміметичний інгібітор  ВІЛ-1 та ВІЛ-2 аспартилпротеаз для перорального застосування. Гальмування ВІЛ-протеази робить цей фермент нездатним до обробки попередника gag pol поліпротеїну, що призводить до утворення морфологічно незрілих ВІЛ-часток, нездатних до ініціювання нових циклів інфікування. Ритонавір має селективну спорідненість з ВІЛ - протеазою і низьку інгібіторну активність проти аспартилпротеаз людини.

Антивірусна активність in vitro

Антивірусну активність лопінавіру in vitro проти лабораторних штамів ВІЛ, а також клінічних ізолятів ВІЛ оцінювали відповідно в гостро інфікованих лімфобластних клітинах і лімфоцитах периферичної крові. При відсутності сироватки крові людини середня 50 % ефективна концентрація (EC₅₀) лопінавіру проти п'яти різних лабораторних штамів ВІЛ-1 становила 10-27 нМ. У присутності 50 % сироватки крові людини середня EC₅₀ лопінавіру проти п’яти різних лабораторних штамів ВІЛ-1 становила 65-289 нМ, що свідчить про зменшення активності у 7-11разів. Дослідження активності лопінавіру в складі комбінованого препарату, а також інших інгібіторів протеаз або інгібіторів зворотної транскриптази ще не закінчені.

Дані в умовах in vitro показують, що ритонавір має активність проти всіх штамів ВІЛ, випробуваних в різних трансформованих та первинних клітинних лініях  людини. Концентрація препарату, яка гальмує in vitro 50 % і 90 % реплікації вірусу, становить приблизно 0,02 мкмоль та 0,11 мкмоль, відповідно. Аналогічну дію виявлено як із AЗT-(азидотимідин) чутливими, так і з АЗТ-резистентними штамами ВІЛ. Дослідження прямої клітинної токсичності ритонавіру в різних клітинних лініях не виявили прямої клітинної токсичності при концентраціях до 25 мкмоль з підсумковим терапевтичним індексом в умовах in vitro не менше 1000.

Резистентність

В експериментах in vitro були виділені ізоляти ВІЛ-1 зі зниженою чутливістю до лопінавіру. Присутність ритонавіру не впливає на появу лопінавір-резистентних вірусів in vitro.

У Фазі II клінічного вивчення (M 97 – 720) через 204 тижні лікування, аналіз генотипу вірусних ізолятів був успішно проведений у 11 з 16 хворих з підтвердженою ВІЛ РНК вище за 400 копій/мл і не показав ніякої первинної мутації або місць активних мутацій в протеазі (амінокислоти при положеннях 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 і 90) або протеазоінгібуючу фенотипичну резистентність.

У Фазі III клінічного випробування (M 98 – 863), в якому брали участь 653 пацієнтів, рандомізовано отримували ставудін плюс ламівудин з/або лопінавір/ритонавіром або нелфінавіном: 113 нелфінавін-лікованих пацієнтів і 74 лопінавір/ритонавір – лікованих пацієнтів протягом лікування з 24 до 96 тижня. Із них, в ізолятах від 96 нелфінавін – лікованих пацієнтів і 51 лопінавір/ритонавір – лікованих пацієнтів, тести на резистентність були підвищені. Резистентність до нелфінавіну, визначена, як присутність D30N або L90M – мутацій в протеазі, та спостерігалася у 41 із 96 (43 %) пацієнтів. Резистентність до лопінавіру, визначена, як присутність (відсутність) будь-якої первинної мутації або активних місць мутацій в протеазі, що спостерігалася у 0 із 51 (0 %) пацієнта. Відсутність резистентності до лопінавіру підтверджена фенотипічними аналізами.

Селекція резистентності до лопінавіру була охарактеризована у пацієнтів на підставі аналізу ізолятів від 19 пацієнтів, які лікувалися інгібіторами протеази. У пацієнтів у Фазі II і у Фазі III клінічних випробувань, виявлена неповна вірологічна супресія, або вірусна віповідь (рикошет), як початкова відповідь на Калетру, що показало приріст резистентності in vitro між базовим рівнем і відповіддю (визначається, як поява нових мутацій або 2-х кратних змін у фенотипічній сприйнятливості до лопінавіру). Приріст резистентності був більш загальним у пацієнтів, чиї базові ізоляти мали декілька протеазоінгібуючих - асоційованих мутацій.

Розвиток резистентності до Калетри у хворих, яким раніше не проводилось антиретровірусне лікування, ще не охарактеризовано. У клінічні дослідження ІІ фази увійшли 227 пацієнтів, яким раніше не проводилось антиретровірусне лікування, а також пацієнти, яких раніше лікували інгібітором протеази. Після застосування Калетри протягом періоду від 12 до 100 тижнів суттєве зниження чутливості до лопінавіру порівняно з початковою величиною спостерігалось в ізолятах, отриманих у 4 із 23 пацієнтів із вірусною РНК у кількості, більше границі визначення (більше 400 копій/мл). Троє з цих пацієнтів раніше лікувались одним інгібітором протеази (нелфінавіром, індинавіром або саквінавіром), а одного пацієнта лікували одразу декількома інгібіторами протеази (індинавіром, саквінавіром і ритонавіром). У всіх 4 пацієнтів спостерігалось не менше 4 мутацій, пов'язаних з резистентністю до інгібітору протеази, яка виникла перед початком застосування Калетри. Після активізації вірусної активності в ізолятах цих пацієнтів з'явились додаткові мутації, деякі з яких були пов'язані з розвитком резистентності до інгібітору протеази. Проте на теперішній час існує недостатньо даних для ідентифікації пов'язаних з лопінавіром мутацій в ізолятах пацієнтів, які приймають Калетру. Оцінка таких мутацій ще триває.

Перехресна резистентність

Доклінічні дослідження

Для інгібіторів протеази існує різний ступінь перехресної резистентності. Визначали активність лопінавіру in vitro проти клінічних ізолятів, отриманих у пацієнтів, яких раніше лікували одним інгібітором протеази. В ізолятах із більш ніж в 4 рази зниженою чутливістю до нелфінавіру (n = 13) та саквінавіру (n = 4) спостерігалось менш ніж 4х-кратне зниження чутливості до лопінавіру. В ізолятах із більш ніж в 4 рази зниженою чутливістю до індинавіру (n = 16) та ритонавіру (n = 3) спостерігалось зниження чутливості до лопінавіру відповідно в середньому в 5,7 та 8,3 раза відповідно. В ізолятах пацієнтів, яких раніше лікували за допомогою двох або більше інгібіторів протеаз, спостерігалось більш виражене зниження чутливості до лопінавіру.

Перехресна резистентність під час лікування Калетрою

Визначали активність інших інгібіторів протеази на ізолятах, що виявляли приріст резистентності до лопінавіру після терапії Калетрою: присутність перехресної резистентності до інших інгібіторів протеази була проаналізована на ізолятах отриманих у 18 пацієнтів, яких раніше лікували одним або декількома інгібіторами протеази, що зумовили збільшення фенотипічної резистентності до лопінавіру, під час лікування Калетрою виявлялась така сама перехресна резистентність або розвивалась нова перехресна резистентність до ритонавіру, індинавіру та нелфінавіру. Всі активізовані віруси або зберігали повну чутливість, або проявляли помірне зниження чутливості до ампренавіру (у 8,5 разів на фоні 99 - кратної резистентності до лопінавіру). Активізовані ізоляти, отримані у двох пацієнтів, яких раніше не лікували саквінавіром, зберігали повну чутливість до саквінавіру.

Генотипні кореляти зниженої фенотипної чутливості до лопінавіру у вірусах, які з'явились під дією інших інгібіторів протеази

Оцінювалася антивірусна активність лопінавіру in vitro проти 112 клінічних ізолятів, виділених у хворих, у яких, незважаючи на попереднє лікування одним чи декількома інгібіторами протеази, кількість РНК ВІЛ становила більше ніж 1000 копій/мл. В цій групі зниження чутливості in vitro до лопінавіру обумовлювало такі мутації у протеазі ВІЛ: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V і L90M.

Клінічні дослідження

Антивірусна активність Калетри у пацієнтів, яких раніше вже лікували інгібітором протеази.

Клінічне значення зниження чутливості in vitro до лопінавіру оцінювали по вірусологічній відповідній реакції на Калетру відносно початкового вірусного генотипу і фенотипу в 56 хворих, яких раніше не лікували інгібіторами ненуклеозидної зворотної транскриптази і в яких кількість РНК ВІЛ була більше 1000 копій/мл, незважаючи на попередню терапію за допомогою принаймні двох інгібіторів протеази, які відрізняються від нелфінавіру, індинавіру, саквінавіру та ритонавіру (дослідження M98-957). Концентрація EC₅₀ лопінавіру проти 56 початкових вірусних ізолятів була у 0,5 – 96 разів вища, ніж EC₅₀ проти ВІЛ "дикого" типу. В 55 % початкових ізолятів (в 31 з 56) спостерігалось зниження чутливості до лопінавіру більше ніж в 4 рази. В середньому чутливість до лопінавіру в 31 ізоляті зменшувалась у 27,9 раза.

Через 48 тижнів лікування Калетрою, ефавірензом та інгібіторами нуклеозидної зворотної транскриптази концентрація РНК ВІЛ у плазмі крові не більше 400 копій/мл спостерігалась у 93 % (у 25 з 27), 73 % (у 11 з 15) і 25 % (у 2 з 8) хворих, які належали до груп із зниженням чутливості до лопінавіру на початку дослідження у менш ніж в 10 разів, у 10 - 40 разів і більш ніж в 40 разів відповідно. Концентрація РНК ВІЛ у плазмі крові не більше 50 копій/мл спостерігалась у 81 % (у 22 з 27), 60 % (у 9 з 15) і 25 % (у 2 з 8) хворих зазначених вище груп.

Крім того, концентрація РНК ВІЛ у плазмі крові не більше 400 копій/мл спостерігалась у 91 % (у 21 з 23) хворих, у яких в початкових вірусних ізолятах містилось до 5 мутацій, пов'язаних з резистентністю до інгібітору протеази. В 13 з цих 23 ізолятів мутації спостерігались у положенні 82, 84 та/або 90. Концентрація РНК ВІЛ у плазмі крові не більше 400 копій/мл спостерігалась у 71 % (у 15 з 21) хворих, у яких у початкових вірусних ізолятах було по шість-сім, включаючи мутації у положенні 82, 84 та/або 90. Концентрація РНК ВІЛ у плазмі крові не більше 50 копій/мл спостерігалась у 33 % (у 2 з 6) хворих, у яких у початкових вірусних ізолятах містилось 8-10 мутацій відповідно. Частина відповіді, можливо, відноситься до противірусної діяльності ефавіренцу, особливо у пацієнтів, з скритою та надзвичайно стійкою резистентністю до лопінавіру.

Зміни на електрокардіограмі: інтервал QTcF був оцінений в рандомізованому перехресному плацебо-контрольованому та з активним контролем дослідженні (моксифлоксацин 400 мг один раз в добу) на 39 здорових дорослих добровольцях, з 10 вимірюваннями через 12 годин на 3-й день. Максимальна середня (95 % верхнього довірчого інтервалу) різниця від плацебо в значеннях QTcF склала 3,6 (6,3) і 13,1 (15,8) для дози 400/100 мг двічі на добу і надтерапевтичної дози 800/200 мг двічі на добу для лопінавіру/ритонавіру, відповідно. Подовження інтервалу QRS від 6 мсек до 9,5 мсек, яке індукується високими дозами лопінавіру/ритонавіру (800/200 мг двічі на добу), сприяє пролонгації QT. Два режими призвели до експозиції на третій день із значенням, приблизно в 1,5 і 3 рази вище, ніж ті, що спостерігалися з постійною рекомендованою дозою лопінавіру/ритонавіру (один раз або двічі на добу). При цьому не спостерігалося збільшення QTcF > 60 мсек в порівнянні з базовим або збільшення інтервалу QTcF, який не перевищував потенційно клінічно значущий поріг 500 мсек.

Помірне подовження інтервалу PR також було відмічене у пацієнтів, які отримували лопінавір/ритонавір в такому ж дослідженні на третій день. Середні відхилення від базового для інтервалу PR, розташувалися від 11,6 мсек до 24,4 мсек в 12 годинному інтервалі. Максимальний інтервал PR склав 286 мсек.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості лопінавіру при введенні разом з ритонавіром вивчали у здорових дорослих добровольців та у ВІЛ-інфікованих осіб, при цьому не було отримано достовірної різниці між параметрами у цих групах. Лопінавір майже повністю розпадається під дією CYP3A. Ритонавір гальмує метаболічний розпад лопінавіру і, таким чином, обумовлює збільшення концентрації лопінавіру в плазмі крові. При порівнянні результатів різних досліджень показано, що при введенні Калетри в дозі 400/100 мг два рази на добу ВІЛ-інфікованим пацієнтам середня концентрація лопінавіру при урівноваженому стані вища у 15-20 разів порівняно з концентрацією ритонавіру. Концентрація ритонавіру в плазмі крові становить менше 7 % від концентрації, яка спостерігається після введення ритонавіру в дозі 600 мг два рази на добу. В експериментах in vitro показано, що антивірусна ефективна концентрація EC₅₀ лопінавіру приблизно в 10 разів нижча за концентрацію ритонавіру. Таким чином, антивірусна активність препарату Калетра обумовлена наявністю лопінавіру.

Всмоктування

При фармакокінетичному дослідженні ВІЛ-інфікованих осіб (n = 21), які не були обмежені у їжі, багаторазове застосування Калетри у дозі 400/100 мг двічі на день протягом 3-4 тижнів призводило до появи максимальної концентрації (С_max) лопінавіру у плазмі крові 9,6 ± 4,4 мкг/мл приблизно через 4 години після введення. Середня мінімальна концентрація при урівноваженому стані перед введенням ранкової дози становила 5,5 ± 4,0 мкг/мл. Величина AUC для лопінавіру через 12 годин після введення становила в середньому 82,8 ± 44,5 мкг/год/мл. Величина абсолютної біологічної доступності лопінавіру при введенні разом з ритонавіром у людей не встановлена. Після їди (500 ккал, 25 % - з жирів) концентрація лопінавіру після застосування Калетри у вигляді капсул або розчину не відрізнялась. При застосуванні препарату натще середні величини AUC і С_max для лопінавіру при застосуванні Калетри у вигляді розчину були на 22 % меншими порівняно з величинами, отриманими після прийому капсул Калетри.

Вплив їжі на абсорбцію при пероральному введенні

Біодоступність Калетри у вигляді м'яких капсул і розчину не відрізнялась при прийомі з їжею з помірним вмістом жирів. Введення однієї капсули Калетри по 400/100 мг на фоні помірного споживання жирної їжі (500-682 ккал, 23-25 % жирів) супроводжувалось збільшенням AUC і С_max для лопінавіру в середньому відповідно на 48 % і 23 % порівняно із застосуванням препарату натще. При введенні розчину Калетри у цих умовах AUC і С_max для лопінавіру збільшувались відповідно на 80 % і 54 %. Введення Калетри разом з жирною їжею (872 ккал, 56 % жирів) призводило у порівнянні із застосуванням натще до збільшення AUC і С_max для лопінавіру відповідно на 97 % і 43 % при введенні капсул і на 130 % та 56 % при введенні розчину. Для збільшення біодоступності і мінімізації коливань фармакокінетичних параметрів Калетру рекомендується приймати разом з їжею.

Розподіл

При рівноважному стані приблизно 98 - 99 % лопінавіру зв'язується з білками плазми. Лопінавір здатний зв'язуватись як з альфа-1-ацидглікопротеїном, так і з альбуміном, але спорідненість лопінавіру з альфа-1-ацидглікопротеїном більша. При застосуванні Калетри у дозі 400/100 мг два рази на добу зв'язування лопінавіру з білками при урівноваженому стані залишається постійним при широкому діапазоні концентрацій і не відрізняється у здорових людей та у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Метаболічний розпад

Експерименти in vitro на мікросомах печінки людини показали, що лопінавір метаболізується переважно шляхом окислення. Лопінавір інтенсивно розпадається у печінці під дією системи цитохрому Р₄₅₀, зокрема, ізоферменту CYP3A. Ритонавір є потужним інгібітором активності CYP3A і тим самим гальмує розпад лопінавіру і обумовлює збільшення його концентрації у плазмі крові. Експерименти з міченим ¹⁴С-лопінавіром показали, що після введення людям одноразової дози Калетри 400/100 мг, 89 % від загальної радіоактивності у плазмі крові було обумовлено незмінною активною речовиною. У людини ідентифіковано не менше 13 окиснювальних метаболітів лопінавіру. Показано, що ритонавір стимулює активність метаболічних ферментів і тим самим прискорює власний метаболічний розпад. При введенні повторних доз концентрація лопінавіру перед наступним дозуванням зменшується, стабілізація концентрації досягається приблизно через 10 - 16 днів.

Виведення

Після введення ¹⁴С-лопінавіру/ритонавіру в дозі 400/100 мг через 8 днів разом з сечею і фекальними масами виводилось відповідно 10,4 ± 2,3% і 82,6 ± 2,5% ¹⁴С-лопінавіру від введеної дози. У незмінному стані знаходилось 2,2% та 19,8% лопінавіру відповідно у сечі і фекаліях. Після багаторазового введення препарату, з сечею у незмінному стані виводилось менше 3 % лопінавіру від введеної дози. Період напіввиведення лопінавіру протягом 12-годинної перерви між введеннями препарату в середньому становить 5-6 годин, а кліренс лопінавіру дорівнює 6-7 л/год.

Застосування один раз на добу

Фармакокінетика прийому лопінавіру/ритонавіру 1 раз на добу вивчалася у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше не отримували лікування антиретровірусними засобами. Лопінавір/ритонавір 800/200 мг застосовувався в комбінації з емтрицитабіном 200 мг та тенофовіром 300 мг при режимі дозування 1 раз на добу. Багаторазове застосування 800/200 мг лопінавіру/ритонавіру 1 раз на добу протягом 4 тижнів з їжею призводило до середньої С_max лопінавіру 11,8 ± 3,7 mг/мл через 6 год після застосування. Середні рівноважні концентрації лопінавіру до ранкової дози становили 3,2 ± 2,1 mг/мл та мінімальні концентрації між прийомами препарату становили 1,7 ± 1,6 mг/мл. Середнє значення AUC впродовж 24 год складало 154,1 ± 61,4 mг•год/мл.

Фармакокінетика у дітей.

Фармакокінетика прийому лопінавіру/ритонавіру у формі перорального розчину в дозах 300 мг/75 мг/м² двічі на добу і 230 мг/57,5 мг/м² двічі на добу була вивчена у 53 дітей у віці від 6 місяців до 12 років. Стійкі середні рівні AUC, С_max та С_min становили 72,6 ± 31,1 mг•год/мл, 8,2 ± 2,9 mг/мл та 3,4 ± 2,1 mг/мл відповідно після прийому лопінавіру/ритонавіру у пероральному розчині в дозах 230 мг/57,5 мг/м² без невірапіну (n=12) та 85,8 ± 36,9 mг•год/мл, 10,0 ± 3,3 mг/мл та 3,6 ± 3,5 mг/мл відповідно після прийому лопінавіру/ритонавіру у пероральному розчині в дозах 300 мг/75 мг/м² з невірапіном (n=12). Даний режим дозування забезпечив концентрації лопінавіру у плазмі, подібні до таких у дорослих пацієнтів, які одержували 400 мг/100 мг двічі на добу без невірапіну. Застосування Калетри 1 раз на добу у дітей не вивчалося.

Пацієнти літнього віку.

Фармакокінетика у літніх пацієнтів не вивчалася, але ніяких відмінностей, залежних від віку або спадковості не виявлено.

Ниркова недостатність.

Фармакокінетика Калетри не була вивчена у хворих на ниркову недостатність; проте, нирковий кліренс лопінавіру незначний, зменшення загального кліренсу у хворих на ниркову недостатність не очікується.

Печінкова недостатність.

Стійкі фармакокінетичні параметри лопінавіру у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з легким і помірним ступенем порушення функції печінки, порівнювалися з такими у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з нормальною функцією печінки. У багаторазовому вивченні визначалися дози лопінавіру/ритонавіру 400 мг/100 мг двічі на добу. Спостерігалося обмежене збільшення загальних концентрацій лопінавіру приблизно на 30%, що не мало клінічного значення.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин від світло-жовтого до золотистого кольору, фактично не містить сторонніх домішок.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі від 2°С до 8°С.

Розчин можна зберігати не в холодильнику при температурі нижче 25°С протягом 42 днів, після чого залишок слід знищити. Рекомендується зазначити на упаковці дату початку зберігання не в холодильнику. Не піддавати надмірній дії тепла!

Упаковка. По 60 мл розчину знаходиться у бурштинового кольору пластиковому флаконі з ковпачком, що накручується та має пристосування, що не дає дітям відкрити флакон.

Кожна картонна коробка містить 5 флаконів по 60 мл і 5 дозаторів (по 5 мл) зі шкалою з поділом 0,1 мл.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Аесіка Квінборо Лтд, Великобританія/Aesica Queenborough Ltd, UK. Источник

Місцезнаходження. Квінборо Кент МЕ 11 5 ЕЛ, Великобританія/Queenborough Kent МЕ 11 5 ЕL, United Kingdom.