ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДОЦЕТАКС

(DOCETAX)

Склад:

діюча речовина: доцетаксел;

1 мл концентрату містить доцетакселу тригідрату у перерахуванні на доцетаксел безводний 40 мг;

1 флакон концентрату містить

доцетакселу тригідрату у перерахуванні на доцетаксел безводний 20 мг;

1 флакон розчинника містить:

спирт етиловий 95 % (об/об) – 13 % (м/об), воду для ін’єкцій;

(об’єм наповнення – 1,5 мл)

або

1 флакон концентрату містить

доцетакселу тригідрату у перерахуванні на доцетаксел безводний 80 мг;

1 флакон розчинника містить:

спирт етиловий 95 % (об/об) – 13 % (м/об), воду для ін’єкцій;

(об’єм наповнення – 6 мл);

або

1 флакон концентрату містить

доцетакселу тригідрату у перерахуванні на доцетаксел безводний 120 мг;

1 флакон розчинника містить:

спирт етиловий 95 % (об/об) – 13 % (м/об), воду для ін’єкцій;

(об’єм наповнення – 9 мл);

допоміжні речовини: полісорбат 80, кислота лимонна безводна.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС L01C D02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак молочної залози

Доцетаксел у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом призначений для ад’ювантної терапії хворих з:

• операбельним раком молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів;

• операбельним раком молочної залози без ураження лімфатичних вузлів.

Хворим з операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів ад’ювантну терапію потрібно проводити, якщо пацієнти підлягають хіміотерапії відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози.

Доцетаксел у комбінації з доксорубіцином призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичну терапію з приводу цього стану.

Доцетаксел як монотерапія призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний препарат.

Доцетаксел у комбінації з трастузумабом призначений для лікування хворих з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією НЕR-2 пухлинними клітинами, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

Доцетаксел у комбінації з капецитабіном призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної терапії, яка включала антрациклін.

Недрібноклітинний рак легенів

Доцетаксел призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів після неефективної хіміотерапії.

Доцетаксел у комбінації з цисплатином призначений для лікування хворих з неоперабельним місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів, якщо попередня хіміотерапія з приводу цього стану не проводилася.

Рак передміхурової залози

Доцетаксел у комбінації з преднізоном або преднізолоном призначений для лікування хворих з гормонорефрактерним метастатичним раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунка

Доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом призначений для лікування хворих з метастатичною аденокарциномою шлунка, в тому числі аденокарциномою гастроезофагального відділу, які попередньо не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

Рак голови та шиї

Доцетаксел  у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом призначений для індукційної терапії хворих на місцевопрогресуючу сквамозноклітинну карциному голови та шиї.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-яких допоміжних речовин. Вихідний рівень нейтрофілів <1500 клітин/мм³. Тяжкі порушення функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Слід враховувати також протипоказання для застосування інших лікарських препаратів, які призначають у комбінації з доцетакселом.

Спосіб застосування та дози.

Застосування доцетакселу необхідно обмежувати відділеннями, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії. Доцетаксел слід призначати виключно під наглядом фахівця, компетентного у застосуванні протиракової хіміотерапії.

Монотерапія.

Рак молочної залози. Для лікування пацієнтів з місцевопоширеним чи метастатичним раком молочної залози Доцетакс застосовують у дозі 100 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) год з інтервалом 3 (три) тижні.

Недрібноклітинний рак легенів. Доцетакс застосовують у дозі 75 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) год з інтервалом 3 (три) тижні.

Метастатична карцинома яєчників. Рекомендована доза препарату Доцетакс становить 100 мг/м², яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) год з інтервалом 3 (три) тижні.

Комбінована терапія.

Рак молочної залози. 1. При комбінації з доксорубіцином (у дозі 50 мг/м²) Доцетакс застосовують у дозі 75 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) год з інтервалом 3 (три) тижні як терапію першого ряду.

2. Доцетакс застосовують у дозі 75 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) год з інтервалом 3 (три) тижні при комбінації з капецитабіном у дозі 1250 мг/м² двічі на добу (протягом 30 хв після їди) протягом 2 тижнів з подальшою однотижневою перервою.

Для визначення дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла зверніться до інструкції для медичного застосування капецитабіну.

3. При ад’ювантному лікуванні операбельного раку молочної залози з позитивними вузлами рекомендована доза Доцетаксу становить 75 мг/м², яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) год після застосування доксорубіцину (у дозі 50 мг/м²) і циклофосфаміду (у дозі 500 мг/м²) кожні 3 (три) тижні протягом 6 циклів.

4. Доцетакс застосовують у дозі 100 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) год з інтервалом 3 (три) тижні при комбінації з трастузумабом, який призначають щотижня. У ході клінічного дослідження першу інфузію доцетакселу призначали наступного дня після першої дози трастузумабу. Наступні дози доцетакселу вводили безпосередньо після завершення інфузії трастузумабу, якщо хвора добре переносила попередню дозу трастузумабу. Дози та спосіб введення трастузумабу подано в інструкції для медичного застосування трастузумабу.

Недрібноклітинний рак легенів. Рекомендований режим хіміотерапії: доцетаксел застосовують у дозі 75 мг/м² одразу після введення цисплатину (у дозі 75 мг/м²) протягом 30-60 хв. Для лікування після попередньої неуспішної хіміотерапії препаратами платини призначають разову дозу доцетакселу 75 мг/м².

Андрогеннезалежний метастатичний рак передміхурової залози. У комбінації з преднізоном або преднізолоном у дозі 5 мг перорально двічі на добу щоденно Доцетакс застосовують у дозі 75 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) год з інтервалом 3 (три) тижні.

Аденокарцинома шлунка. Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) год, слідом за якою призначають 75 мг/м² цисплатину шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) – 3 (три) год (обидві інфузії призначають тільки в перший день). Слідом за ними призначають 750 мг/м²/доба 5-фторурацилу шляхом безперервної 24-годинної інфузії протягом 5 днів, починаючи з моменту закінчення інфузії цисплатину. Лікування повторюють з інтервалом 3 (три) тижні. Слід проводити премедикацію антиеметичними засобами та відповідну гідратацію перед введенням цисплатину. З профілактичною метою слід призначати          Г-КСФ (гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор) для зниження ризику розвитку гематологічної токсичності (див. також Корекція дози під час лікування).

Рак голови та шиї. Слід проводити премедикацію антиеметичними засобами та відповідну гідратацію (перед та після введення цисплатину). Для зниження ризику розвитку гематологічної токсичності можна застосовувати профілактичне введення Г-КСФ. Повідомлялося, що усі хворі в групах доцетакселу, які брали участь у клінічних дослідженнях TAX 323 і TAX 324, застосовували антибіотики з метою профілактики.

–  Індукційна хіміотерапія з подальшою радіотерапією (TAX 323).

Для індукційної хіміотерапії неоперабельної місцевопрогресуючої сквамозноклітинної карциноми голови та шиї (СККГШ) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м² і вводиться у вигляді одногодинної інфузії з подальшим введенням 75 мг/м² цисплатину протягом однієї години в перший день з подальшою постійною інфузією 5-фторурацилу у дозі 750 мг/м²/добу впродовж 5 днів. Цю схему повторюють кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Одразу після хіміотерапії призначають променеву терапію. Слід проводити премедикацію протиблювотними засобами та відповідну гідратацію (до і після введення цисплатину). Для зведення до мінімуму гематологічної токсичності з профілактичною метою слід застосовувати Г-КСФ.

–  Індукційна хіміотерапія з подальшою хіміорадіотерапією.

Для індукційної хіміотерапії місцевопрогресуючої (технічно нерезектабельної, з низькою вірогідністю позитивного результату хірургічного видалення та коли метою лікування є збереження органа) сквамозноклітинної карциноми голови та шиї рекомендована доза Доцетаксу становить 75 мг/м² і застосовується у вигляді одногодинної інфузії в перший день з подальшим введенням 100 мг/м² цисплатину протягом 30 хв - 3 годин, після чого – постійна інфузія 5-фторурацилу в дозі 1000 мг/м²/добу з першого до четвертого дня. Цю схему повторюють кожні 3 тижні протягом 3 циклів. Після хіміотерапії хворим призначають хіміорадіотерапію.

Інформацію про зміну дозування  цисплатину та 5-фторурацилу див. у відповідних інструкціях.

Тривалість лікування. Тривалість лікування визначає лікуючий онколог на основі оцінки ефективності і переносимості препарату. Загалом лікування доцетакселом продовжують стільки, скільки спостерігається об’єктивний клінічний ефект у вигляді ремісії або стабілізації захворювання. Якщо виявляються об’єктивні дані щодо прогресування захворювання або неприйнятні побічні ефекти, лікування доцетакселом слід припинити.

Перед інфузією Доцетаксу всі пацієнти повинні отримати премедикацію з метою зменшення ризику розвитку реакції гіперчутливості та синдрому затримки рідини. Премедикація розпочинається за 24 год до введення Доцетаксу і полягає в пероральному прийомі 16 мг дексаметазону на добу (по 8 мг двічі на добу) протягом 3 (трьох) днів, тобто дексаметазон слід приймати напередодні, у день інфузії та наступного дня після інфузії Доцетаксу.

Для лікування раку передміхурової залози, з огляду на супутнє застосування преднізону або преднізолону, рекомендована схема премедикації полягає в пероральному застосуванні дексаметазону 8 мг за 12 год, 3 год і 1 год до інфузії доцетакселу. Доцетаксел призначають у вигляді інфузії протягом 1 год з інтервалом 3 (три) тижні.

Для лікування раку молочної залози та недрібноклітинного раку легенів, за відсутності протипоказань, можна застосовувати премедикацію, яка полягає в пероральному прийомі кортикостероїду, такого як дексаметазон 16 мг/добу (8 мг двічі на добу) протягом 3 (трьох) днів, починаючи за 1 день до застосування Доцетаксу. Для зменшення ризику гепатотоксичності можна профілактично застосовувати Г-КСФ.

Доцетаксел вводять у вигляді одногодинної інфузії кожні 3 (три) тижні.

Корекція дози під час лікування. Доцетакс слід вводити пацієнтам з показником кількості нейтрофілів більше 1500/мм³. У пацієнтів з фебрильною пропасницею, а також у випадках, коли кількість нейтрофілів менше 500/мм³ утримується більше 1 тижня після інфузії, при виражених реакціях з боку шкіри або при значній периферичній нейропатії дозу доцетакселу необхідно зменшити з 100 мг/м² до 75 мг/м² або з 75 мг/м² до 60 мг/м².

Пацієнтам, які отримували першу дозу доцетакселу 75 мг/м² у комбінації з цисплатином і в яких зниження кількості тромбоцитів за час попередніх курсів хіміотерапії менше 25000/мм³ (з цисплатином) і менше 75000/мм³ (з карбоплатином), а також пацієнтам, які мають в анамнезі нейтропенію з пропасницею, пацієнтам з тяжкими проявами негематологічної токсичності дозу доцетакселу під час наступних курсів хіміотерапії потрібно зменшити до 65 мг/м².

Якщо після зменшення дози до 60 мг/м² побічні ефекти знову виникають, лікування слід припинити. Пацієнти з фебрильною нейтропенією, які отримують ад’ювантну терапію з приводу раку молочної залози, в усіх наступних циклах лікування повинні отримувати Г-КСФ. Пацієнтам, у яких це явище не минає, потрібно продовжувати застосування Г-КСФ і зменшити дозу Доцетаксу до 60 мг/м².

У комбінації з капецитабіном

• Для зміни дози капецитабіну – дивіться інструкцію для медичного застосування капецитабіну;

• у пацієнтів з першим виявленням токсичності 2-го ступеня, який утримується на момент наступного лікування доцетакселом/капецитабіном, відкласти лікування до зменшення симптомів виявлення токсичності до ступеня 0-1, після чого відновити призначення в дозі, яка становить 100 % від рекомендованої;

• у пацієнтів з другим проявом токсичності 2-го ступеня або з першим проявом токсичності 3-го ступеня у будь-який момент під час циклу лікування відкласти лікування до зменшення симптомів виявлення токсичності до ступеня 0-1, потім відновити лікування Доцетаксом у дозі 55 мг/м²;

• при будь-яких подальших проявах токсичності або будь-яких проявах токсичності 4-го ступеня слід припинити застосування Доцетаксу.

У комбінації з трастузумабом. Коригування дози трастузумабу подано в інструкції для застосування препарату.

У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом.

Якщо, незважаючи на застосування Г-КСФ, спостерігається фебрильна нейтропенія, пролонгована нейтропенія або пов’язана з нейтропенією інфекція, дозу доцетакселу слід знизити з 75 мг/м² до 60 мг/м². При розвитку наступних епізодів ускладненої нейтропенії, дозу доцетакселу слід знизити з 60 мг/м² до 45 мг/м². У випадку тромбоцитопенії 4-го ступеня дозу доцетакселу слід знизити з 75 мг/м² до 60 мг/м². Проведення наступних циклів терапії доцетакселом припустиме лише за умови, що кількість нейтрофілів перевищить 1500/мм³, а кількість тромбоцитів перевищить рівень 100 000/мм³. Лікування слід припинити, якщо симптоми токсичності не зникають.

Корегування рекомендованих доз у випадку гастроінтестинальних явищ токсичності у хворих, які одержують доцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (5-ФУ)

Токсичність	Зміна дози
Пронос 3-го ступеня	Перший епізод: знизити дозу 5-ФУ на 20 % Другий епізод: слідом знизити дозу доцетакселу на 20 %
Пронос 4-го ступеня	Перший епізод: знизити дози доцетакселу та 5-ФУ на 20 % Другий епізод: припинити лікування
Стоматит (мукозит) 3-го ступеня	Перший епізод: знизити дозу 5-ФУ на 20 % Другий епізод: виключити тільки 5-ФУ з усіх  наступних циклів Третій епізод: знизити дозу доцетакселу на 20 %
Стоматит (мукозит) 4-го ступеня	Перший епізод: виключити тільки 5-ФУ з усіх наступних циклів Другий епізод: знизити дозу доцетакселу на 20 %

Коригування доз цисплатину та 5-фторурацилу подано в інструкціях цих препаратів.

Повідомлялося, що в ході основного клінічного дослідження для пацієнтів з СККГШ, у яких спостерігалась ускладнена нейтропенія (в тому числі пролонгована нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекція), було рекомендовано профілактичне застосування  Г-КСФ (наприклад з 6 до 15 дня) в усіх наступних циклах хіміотерапії.

Усім хворим, які отримують Доцетакс, необхідно регулярно і часто (1 раз на 3-4 дні) робити розгорнутий аналіз крові. Наступна інфузія Доцетаксу дозволяється при відновленні кількості нейтрофілів до рівня або вище 1500/мм³.

Хворі з порушенням функції печінки. З урахуванням фармакокінетичних даних доцетакселу хворим з підвищеною активністю трансаміназ (активність АЛТ і/або АСТ більша за верхню межу норми у 1,5 раза) або лужної фосфатази (активність вище верхньої межі норми у 2,5 раза) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м². Хворим з підвищеним вмістом білірубіну і/або збільшеною активністю АЛТ і АСТ (> 3,5 норми) у поєднанні з підвищенням рівня лужної фосфатази у 6 разів та вище будь-які рекомендації щодо зменшення дози відсутні і препарат можна застосовувати лише за суворими показаннями.

Повідомлялося, що у випадку комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом при лікуванні аденокарциноми шлунка з базисного клінічного дослідження були виключені хворі з АЛТ і/або АСТ, що перевищують верхню межу норми у 1,5 раза у поєднанні з підвищенням рівня лужної фосфатази, що перевищує верхню межу норми у 2,5 раза, і підвищеним рівнем білірубіну. Рекомендації для таких хворих щодо зменшення дози відсутні і препарат призначають тільки за суворими показаннями.

Дані про дозування доцетакселу в комбінації з іншими препаратами для хворих з порушенням функції печінки відсутні.

Пацієнти літнього віку

Спираючись на фармакокінетичні дані, можна стверджувати, що для пацієнтів літнього віку не існує спеціальних інструкцій для застосування препарату.

У комбінації з капецитабіном для пацієнтів віком 60 років і старших рекомендують зменшення початкової дози капецитабіну до 75 % (дивіться інструкцію для медичного застосування капецитабіну).

Інструкції щодо застосування та поводження з препаратом:  див. розділ «Особливості застосування».

Побічні реакції.

Найчастіші побічні реакції, що виникали на тлі монотерапії доцетакселом: нейтропенія (має оборотний та некумулятивний характер; у середньому пік зниження кількості нейтрофілів у крові спостерігається на сьому добу; середня тривалість тяжкої нейтропенії ((< 500 клітин/мм³) в середньому становить 7 днів), анемія, алопеція, нудота, блювання, стоматит, діарея, астенія. Вираженість побічних явищ, обумовлених застосуванням доцетакселу, може зростати при комбінуванні препарату з іншими засобами для хіміотерапії.

При застосуванні комбінації доцетакселу з трастузумабом побічні ефекти (будь-якого ступеня) спостерігалися у ≥ 10 % пацієнтів. Порівняно з монотерапією доцетакселом така комбінація значно збільшувала частоту серйозних побічних ефектів та частоту побічних ефектів 4 ступеня.

Найчастіші (≥ 5 %) побічні ефекти комбінації доцетакселу з капецитабіном, що спостерігалися у клінічному дослідженні III фази у пацієнток з раком молочної залози, у яких попередня терапія антрациклінами виявилася неефективною, наведені у «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.

При застосуванні доцетакселу найчастіше спостерігалися наступні побічні явища:

Ураження імунної системи

Реакції гіперчутливості, як правило, розвивалися протягом кількох хвилин після початку інфузії доцетакселу і за ступенем тяжкості коливалися від легких до помірних. Найчастіше повідомлялося про такі симптоми як почервоніння шкіри, висипання (зі свербежем шкіри або без нього), відчуття стиснення у грудях, біль у спині, задишка, гарячка або озноб. Тяжкі побічні реакції проявлялися у вигляді артеріальної гіпотензії і/або бронхоспазму, або генералізованого висипання/еритеми.

Ураження нервової системи

Розвиток тяжких периферійних нейротоксичних реакцій вимагає зменшення дози препарату. Прояви нейросенсорних реакцій легкого та помірного ступеня включали парестезію, дизестезію або больові відчуття, у тому числі відчуття печіння. Нейромоторні реакції проявлялися загальною слабкістю.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини

Спостерігалися оборотні реакції з боку шкіри, які за тяжкістю, як правило, були легкими або помірними. Ці реакції проявлялися висипанням, у тому числі локалізованим на стопах та кистях рук (включаючи тяжкий долонно-підошовний синдром або пальмарно-плантарну еритродизестезію), а також на руках, обличчі або грудній клітці, яке часто супроводжувалося свербежем. Найчастіше висипання з’являлося протягом тижня після інфузії доцетакселу. Рідше зустрічалися тяжкі прояви, наприклад висипання з наступною десквамацією епітелію, що іноді обумовлювало необхідність переривання лікування чи повної відміни доцетакселу. Серйозні ураження нігтів проявлялися гіпо- чи гіперпігментацією, а в деяких випадках – болем та оніхолізисом.

Загальні порушення та місцеві реакції

Реакції у місці введення препарату були переважно легкими та проявлялися гіперпігментацією, запаленням, почервонінням чи сухістю шкіри, флебітом чи крововиливами та набряком вени, через яку проводилася інфузія препарату.

Випадки затримки рідини в організмі включали такі явища як периферичні набряки, рідше – плевральний чи перикардіальний випіт, асцит та збільшення маси тіла.

Периферичні набряки найчастіше починалися з нижніх кінцівок та могли ставати генералізованими, обумовлюючи зростання загальної маси тіла на 3 кг і більше. Затримка рідини має кумулятивний характер і щодо частоти розвитку цього побічного явища, і щодо ступеня його вираженості.

Монотерапія препаратом Доцетакс у дозі 100 мг/м² поверхні тіла

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання, у тому числі сепсис і пневмонія; інфекції, асоційовані з нейтропенією.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія, кровотечі або крововиливи на тлі тромбоцитопенії 3/4 ступеня.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Порушення обміну речовин, метаболізму: анорексія.

Ураження нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія, дисгевзія. Відомі дані щодо оборотності ураження нервової системи у пацієнтів після монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м² поверхні тіла. Ці розлади спонтанно зникли протягом 3 місяців.

Ураження серця: аритмія, серцева недостатність.

Ураження судин: артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, геморагічні ускладнення.

Ураження респіраторної системи, грудної клітки та середостіння: задишка.

Ураження травної системи: стоматит, діарея, нудота, блювання, запори, біль у животі, шлунково-кишкові кровотечі, езофагіт.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, шкірні реакції, ураження нігтів. Відомий випадок розвитку необоротної алопеції. Більшість реакцій з боку шкіри є оборотними і зникають протягом 21-ї доби.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія, артралгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: затримка рідини в організмі, астенія, біль, місцеві реакції після введення препарату, некардіальний біль у грудях. Середня кумулятивна доза до відміни препарату становила понад 1000 мг/м² поверхні тіла, а середній час до оборотного розвитку затримки рідини в організмі – 16,4 тижня (від 0 до 42 тижнів). Розвиток затримки рідини середнього та тяжкого ступеня був відкладений у пацієнтів, які отримали премедикацію (середня кумулятивна доза – 818,9 мг/м² поверхні тіла), порівняно з пацієнтами, яким премедикація не проводилася (середня кумулятивна доза – 489,7 мг/м² поверхні тіла); однак повідомлялося про кілька випадків появи цього побічного явища під час ранніх курсів терапії.

Результати досліджень: підвищений рівень білірубіну крові; підвищений рівень лужної фосфатази; підвищений рівень АСТ; підвищений рівень АЛТ.

Монотерапія препаратом Доцетакс у дозі 75 мг/м² поверхні тіла

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Порушення обміну речовин, метаболізму: анорексія.

Ураження нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія.

Ураження серця: аритмія.

Ураження судин: артеріальна гіпотензія.

Ураження травної системи: стоматит, нудота, блювання, діарея, запори.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, шкірні реакції, ураження нігтів.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: астенія, затримка рідини в організмі, біль.

Результати досліджень: підвищений рівень білірубіну крові.

Доцетакс у дозі 75 мг/м² поверхні тіла у комбінаиії з доксорубіцином

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Порушення обміну речовин, метаболізму: анорексія.

Ураження нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія.

Ураження серця: серцева недостатність, аритмія.

Ураження судин: артеріальна гіпотензія.

Ураження травної системи: нудота, блювання, стоматит, діарея, запори.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, ураження нігтів, шкірні реакції (тяжких не було).

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: астенія, затримка рідини в організмі, біль, місцеві реакції після введення препарату.

Результати досліджень: підвищений рівень білірубіну крові, підвищений рівень лужної фосфатази, підвищений рівень АЛТ, підвищений рівень АСТ.

Доцетакс у дозі 75 мг/м² поверхні тіла у комбінаиії з цисплатином

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Порушення обміну речовин, метаболізму: анорексія.

Ураження нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія.

Ураження серця: аритмія; серцева недостатність.

Ураження судин: артеріальна гіпотензія.

Ураження травної системи: нудота, блювання, діарея, стоматит, запори.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, ураження нігтів, шкірні реакції.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: астенія, затримка рідини в організмі, гарячка, місцеві реакції після введення препарату, біль.

Результати досліджень: підвищений рівень білірубіну крові, підвищений рівень АЛТ, підвищений рівень АСТ, підвищений рівень лужної фосфатази.

Доцетакс у дозі 100 мг/м² поверхні тіла у комбінації з трастузумабом

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія; фебрильна нейтропенія (у тому числі, нейтропенія, асоційована з гарячкою і прийомом антибіотиків) або нейтропенічний сепсис. Гематологічна токсичність комбінованої терапії трастузумабом та доцетакселом зростала порівняно з монотерапією доцетакселу. Частота розвитку фебрильної нейтропенії або нейтропенічного сепсису також зростає у пацієнтів, які застосовують комбінацію герцептину та доцетакселу.

Порушення обміну речовин, метаболізму: анорексія.

Розлади з боку психіки: безсоння.

Ураження нервової системи: парестезія, головний біль, дисгевзія, гіпестезія.

Ураження органів зору: сльозотеча, кон’юнктивіт.

Ураження серця: серцева недостатність; симптомна серцева недостатність була виявлена у пацієнтів, які приймали комбінацію трастузумабу та доцетакселу, порівняно з відсутністю випадків цього побічного явища у пацієнтів, які знаходилися на монотерапії. Під час призначення комбінації доцетакселу та трастузумабу, більша кількість пацієнтів у попередніх курсах лікування отримували антрацикліни як ад’ювантну терапію, у той час як у групі, в якій призначалася монотерапія доцетакселом, антрацикліни отримували менша кількість пацієнтів.

Ураження судин: лімфоедема.

Ураження респіраторної системи, грудної клітки та середостіння: носові кровотечі, фаринголарингеальний біль, назофарингіт, задишка, кашель, ринорея.

Ураження травної системи: нудота, блювання, діарея, запори, стоматит, диспепсія, біль у животі.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, еритема, висипання, ураження нігтів.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія, артралгія, біль у кінцівках, кістковий біль, біль у спині.

Загальні порушення та місцеві реакції: астенія, периферичні набряки, гарячка, підвищена втомлюваність, запалення слизових оболонок, біль, гостре респіраторне захворювання, біль у грудях, озноб, летаргія.

Результати досліджень: збільшення маси тіла.

Доцетакс у дозі 75 мг/м² поверхні тіла у комбінації з капецитабіном

Інфекційні та паразитарні захворювання: кандидоз слизової оболонки порожнини рота.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія.

Порушення обміну речовин, метаболізму: анорексія, зниження апетиту, зневоднення.

Ураження нервової системи: дисгевзія, парестезія, запаморочення, головний біль, периферична нейропатія.

Ураження органів зору: сльозотеча.

Ураження респіраторної системи, грудної клітки та середостіння: фаринголарингеальний біль, задишка, кашель, носові кровотечі.

Ураження травної системи: стоматит, діарея, нудота, блювання, запори, біль у животі, диспепсія, біль у верхніх відділах живота, сухість у роті.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: долонно-підошовний синдром, алопеція, ураження нігтів, дерматит, еритематозні висипання, зміна кольору нігтів, оніхолізис.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія, артралгія, біль у кінцівках, біль у спині.

Загальні порушення та місцеві реакції: астенія, гарячка, підвищена втомлюваність/загальна слабкість, периферичні набряки, летаргія, біль.

Результати досліджень: збільшення маси тіла, підвищений рівень білірубіну крові.

Доцетакс у дозі 75 мг/м² поверхні тіла у комбінації з преднізоном або преднізолоном

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Порушення обміну речовин, метаболізму: анорексія.

Ураження нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, дисгевзія, периферична моторна нейропатія.

Ураження органів зору: сльозотеча.

Ураження серця: погіршення функції лівого шлуночка.

Ураження респіраторної системи, грудної клітки та середостіння: носові кровотечі, задишка, кашель.

Ураження травної системи: нудота, блювання, діарея, стоматит, фарингіт.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, ураження нігтів (тяжких не було); висипання зі злущуванням.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: артралгія, міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: підвищена втомлюваність, затримка рідини в організмі.

Доцетакс у дозі 75 мг/м² поверхні тіла у комбінаиії з доксорубіцином та циклофосфамідом

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання, нейтропенічна інфекція.

Ураження крові та лімфатичної системи: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія, гострий лейкоз, мієлодиспластичний синдром.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Порушення обміну речовин, метаболізму: анорексія.

Ураження нервової системи: дисгевзія, периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія, нейрокортикальні розлади, мозочкові розлади, синкопе, прояви нейротоксичності, сонливість.

Ураження органів зору: кон’юнктивіт, сльозотеча.

Ураження серця: аритмія, серцева недостатність.

Ураження судин: вазодилатація, артеріальна гіпотензія, флебіт, лімфоедема.

Ураження системи дихання, грудної клітки та середостіння: кашель.

Ураження травної системи: нудота, блювання, стоматит, діарея, запори, біль у животі, коліти/ентерити/перфорація товстої кишки.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, шкірні прояви токсичності, ураження нігтів.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія, артралгія.

Ураження репродуктивної системи та молочних залоз: аменорея.

Загальні порушення та місцеві реакції: астенія, гарячка, периферичні набряки, лімфатичний набряк.

Результати досліджень: збільшення маси тіла, зменшення маси тіла.

Доцетакс у дозі 75 мг/м² поверхні тіла у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом для лікування аденокарциноми шлунка

Інфекційні та паразитарні захворювання: нейтропенічні інфекції, інфекційні захворювання.

Ураження крові та лімфатичної системи: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Порушення обміну речовин, метаболізму: анорексія.

Ураження нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія, запаморочення.

Ураження органів зору: сльозотеча.

Ураження органа слуху та рівноваги: погіршення слуху.

Ураження серця: аритмія.

Ураження травної системи: діарея, нудота, блювання, стоматит, запори, біль у животі, езофагіт/дисфагія/одинофагія.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, висипання зі свербежем, ураження нігтів, посилене злущування шкірного епітелію.

Загальні порушення та місцеві реакції: летаргія, гарячка, затримка рідини в організмі.

Доцетакс у дозі 75 мг/м² поверхні тіла у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом для лікування раку голови та шиї

• Індукційна хіміотерапія з наступним застосуванням променевої терапії

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання, нейтропенічні інфекції.

Пухлини доброякісні, злоякісні та не визначені (у тому числі кісти та поліпи): біль, обумовлений злоякісною пухлиною.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості (тяжких не було).

Порушення обміну речовин, метаболізму: анорексія.

Ураження нервової системи: дисгевзія/паросмія, периферична сенсорна нейропатія, запаморочення.

Ураження органів зору: сльозотеча, кон’юнктивіт.

Ураження органів слуху та рівноваги: погіршення слуху.

Ураження серця: ішемія міокарда, аритмія.

Ураження судин: ураження вен.

Ураження травної системи: нудота, блювання, стоматит, діарея, запори, езофагіт/дисфагія/одинофагія, біль у животі, диспепсія, шлунково-кишкові кровотечі.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, висипання зі свербежем, підвищена сухість шкіри, посилене злущування шкірного епітелію.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: летаргія, гарячка, затримка рідини в організмі, набряки.

Результати досліджень: збільшення маси тіла.

• Індукційна хіміотерапія з наступним застосуванням хіміорадіотерапії

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні захворювання, нейтропенічні інфекції.

Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи): біль, обумовлений злоякісною пухлиною.

Ураження крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

Ураження імунної системи: реакції гіперчутливості.

Порушення обміну речовин, метаболізму: анорексія.

Ураження нервової системи: дисгевзія/паросмія, периферична сенсорна нейропатія, запаморочення, периферична моторна нейропатія.

Ураження органів зору: сльозотеча, кон’юнктивіт.

Ураження органів слуху та рівноваги: погіршення слуху.

Ураження серця: аритмія, ішемія міокарда.

Ураження судин: ураження вен.

Ураження травної системи: нудота, стоматит, блювання, діарея, езофагіт/дисфагія/

одинофагія, запори, диспепсія, біль у животі, шлунково-кишкові кровотечі.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, висипання зі свербежем, підвищена сухість шкіри, посилене злущування шкірного епітелію.

Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: летаргія, гарячка, затримка рідини в організмі, набряки.

Результати досліджень: зменшення маси тіла, збільшення маси тіла.

Інше:

Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи)

Прийом доцетакселу в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами і/або променевою терапією асоціювався з дуже рідкісними випадками розвитку гострого мієлолейкозу та маніфестації мієлодиспластичного синдрому.

Ураження крові та лімфатичної системи

Повідомлялося про пригнічення функції кісткового мозку та інші гематологічні побічні ефекти. Були також повідомлення про розвиток синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, часто в асоціації з сепсисом або поліорганною недостатністю.

Ураження імунної системи

Повідомлялося про кілька випадків розвитку анафілактичного шоку, іноді фатальних.

Ураження нервової системи

Призначення доцетакселу обумовило рідкісні випадки розвитку судом або минущої втрати свідомості. Ці реакції іноді спостерігалися під час інфузії препарату.

Ураження органів зору

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки минущих порушень зору (спалахи, миготіння світла перед очима, скотоми), що, як правило, розвивалися під час інфузії препарату і супроводжувалися реакціями гіперчутливості. Ці розлади самостійно проходили після припинення інфузії. Були повідомлення про рідкісні випадки сльозотечі із супутнім кон’юнктивітом або без нього, що розвивалися як наслідок обструкції слізної протоки та обумовлювали посилену сльозотечу.

Ураження органів слуху та рівноваги

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку ототоксичності, погіршення і/або втрати слуху.

Ураження серця

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку інфаркту міокарда.

Ураження судин

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку венозних тромбоемболічних порушень.

Ураження дихальної системи, грудної клітки та середостіння

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку гострого респіраторного синдрому, інтерстиційної пневмонії та легеневого фіброзу. У пацієнтів, які отримують супутню променеву терапію, були рідкісні випадки розвитку радіаційного пневмоніту.

Ураження травної системи

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення як наслідок шлунково-кишкових розладів, перфорацій травного тракту, ішемічного коліту, коліту іншої етіології та нейтропенічного ентероколіту. Були повідомлення про рідкісні випадки розвитку кишкової непрохідності та обструкції кишечнику.

Гепатобіліарні ураження

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку гепатиту, іноді фатального (переважно у пацієнтів, які мали печінкову дисфункцію ще до початку хіміотерапії).

Ураження нирок та сечовивідних шляхів

Повідомлялося про випадки ниркової недостатності, але в більшості випадків вони були пов’язані з застосуванням супутніх нефротоксичних лікарських засобів.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку на тлі прийому доцетакселу системного червоного вовчаку та бульозних висипань, таких як мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. У деяких випадках розвиток цих побічних явищ могли обумовлювати супутні фактори. Були повідомлення також про розвиток на тлі прийому доцетакселу склеродермоподібних уражень, яким передувала периферична лімфоедема.

Загальні порушення та місцеві реакції

Повідомлялося про рідкісні випадки появи феномену повернення променевої реакції (гострі променеві реакції на тлі хіміотерапії, що проводиться через кілька тижнів, місяців або років після променевої терапії).

Затримка рідини в організмі не супроводжувалася гострими епізодами олігурії або артеріальної гіпотензії. Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення та набряку легень.

Передозування. Існує кілька повідомлень про випадки передозування препарату. Специфічний антидот доцетакселу дотепер невідомий. У випадку передозування препарату необхідно госпіталізувати пацієнта у спеціалізоване відділення та проводити ретельний моніторинг життєво важливих функцій. При передозуванні слід очікувати на посилення побічних ефектів препарату. В першу чергу, передбачається розвиток таких розладів, як супресія функції кісткового мозку, периферичні нейротоксичні порушення та запалення слизових оболонок. Після встановлення факту передозування потрібно якнайшвидше ввести пацієнту терапевтичні дози Г-КСФ. Якщо є необхідність, вживають інших необхідних симптоматичних заходів.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Доцетакс протипоказаний для застосування у період вагітності або годування груддю.

Даних про застосування доцетакселу вагітним немає. В експериментах на тваринах доцетаксел виявляв ембріотоксичний та фетотоксичний вплив; крім того, у пацюків застосування препарату призвело до зниження фертильності. Як і інші цитотоксичні лікарські препарати, доцетаксел в разі застосування вагітним може завдати шкідливого впливу на плід. У зв’язку з цим доцетаксел не слід призначати під час вагітності. Жінкам репродуктивного віку, які приймають доцетаксел, потрібно рекомендувати уникати вагітності і негайно повідомити лікаря у разі настання вагітності.

Протягом усього періоду лікування слід користуватися ефективними методами контрацепції.

У ході доклінічних досліджень доцетаксел виявляв генотоксичну дію і міг впливати на фертильність дослідних тварин-самців. Таким чином, чоловікам, які приймають доцетаксел, рекомендовано застосовувати належні засоби контрацепції під час лікування і впродовж 6 місяців після його припинення. Їм слід звернутися за консультацією щодо консервування сперми перед початком лікування.

Доцетаксел є ліпофільною субстанцією, але невідомо, чи проникає він у грудне молоко. Отже, враховуючи ризик розвитку побічних ефектів у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, протягом курсу лікування доцетакселом жінці слід припинити годування дитини груддю.

Діти.

Доцетаксел не рекомендований для застосування дітям через обмежену кількість доказових даних щодо безпеки і/або ефективності препарату для цієї категорії хворих.

Результати досліджень щодо ефективності та безпеки застосування доцетакселу при лікуванні дітей не отримані.

Безпека та ефективність доцетакселу у лікуванні карциноми носоглотки у дітей віком від 1 місяця до 18 років поки що не встановлені.

Відсутні значущі доказові дані про застосування доцетакселу дітям для лікування раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень, раку передміхурової залози, карциноми шлунка, а також раку голови та шиї, за винятком низькодиференційованої карциноми носоглотки ІІ і ІІІ типів.

Особливості застосування.

У пацієнтів з раком молочної залози або недрібноклітинним раком легень за відсутності протипоказань премедикація кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон 16 мг на добу (наприклад 8 мг двічі на день) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до призначення доцетакселу, може зменшити частоту розвитку та вираженість реакцій гіперчутливості. У пацієнтів з раком простати премедикація проводиться пероральним препаратом дексаметазону у дозі 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до початку інфузії доцетакселу.

Гематологічні зміни при застосуванні препарату

Найчастіша побічна реакція при лікуванні доцетакселом – нейтропенія. Найнижчі рівні нейтрофілів спостерігалися в середньому на 7-й день лікування, але час досягнення піка нейтропенії міг бути коротшим у пацієнтів, які раніше зазнавали неодноразових курсів протипухлинної терапії. У всіх пацієнтів, які приймають доцетаксел, необхідно проводити ретельний моніторинг картини периферичної крові. Доцетаксел можна вводити повторно в складі нового циклу хіміотерапії лише після того, як кількість нейтрофілів після завершення попереднього циклу відновиться до ≥ 1500 клітин/мл³.

Якщо на тлі лікування доцетакселом розвивається тяжка нейтропенія (< 500 клітин/мл³ протягом 7 днів або довше), рекомендується зменшити дозу препарату в наступному циклі хіміотерапії або застосувати відповідне симптоматичне лікування.

У пацієнтів, які отримували комбіновану терапію доцетакселом, цисплатином та               5-фторурацилом (TCF), фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися рідше, якщо застосовувався Г-КСФ. Пацієнти, які лікуються TCF, для зниження ризику ускладнених нейтропеній (фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або нейтропенічних інфекцій) повинні отримувати профілактично Г-КСФ. Пацієнти, які лікуються TCF, повинні перебувати під ретельним наглядом.

У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом (TAC), фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція виникали рідше, якщо хворі проходили первинну профілактику за допомогою Г-КСФ. У пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію TAC з приводу раку молочної залози, доцільно розглянути можливість первинної профілактики Г-КСФ для зниження ризику ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії чи нейтропенічної інфекції). Пацієнти, які отримують лікування за схемою TAC, повинні перебувати під ретельним наглядом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Реакції гіперчутливості

Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів щодо можливих реакцій гіперчутливості, особливо під час першої та другої інфузії. Реакції гіперчутливості можуть розвиватися вже в перші хвилини після початку інфузії доцетакселу, тому слід мати в наявності всі необхідні засоби для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму. Реакція гіперчутливості з незначними симптомами, такими як почервоніння чи локалізовані реакції з боку шкіри, не потребує переривання терапії. Однак тяжкі реакції, такі як виражена артеріальна гіпотензія, бронхоспазм чи генералізовані висипання/еритема, потребують негайного припинення введення доцетакселу та проведення відповідної терапії. Пацієнтам, які перенесли тяжку реакцію гіперчутливості, повторне застосування доцетакселу не показане.

Реакції з боку шкіри

Спостерігалися випадки розвитку локалізованої еритеми шкіри кінцівок (на долонях та підошвах стоп), що супроводжувалася набряком та подальшою десквамацією епітелію. Повідомлялося також про випадки тяжких симптомів, наприклад, поширених шкірних висипань з подальшою десквамацією епітелію, які обумовлювали необхідність переривання лікування доцетакселом або повної відміни препарату.

Затримка рідини в організмі

Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких спостерігається значна затримка рідини в організмі, наприклад, у вигляді плеврального, перикардіального випоту і асциту.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Пацієнти, у яких на тлі монотерапії доцетакселом 100 мг/м² визначаються підвищені рівні трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН і лужної фосфатази більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, мають більш високий ризик розвитку тяжких побічних реакцій, таких як летальні наслідки внаслідок токсичної дії препарату (в тому числі через сепсис або летальні гастроінтестинальні кровотечі), фебрильна нейтропенія, інфекції, тромбоцитопенія, стоматит та астенія. У зв’язку з цим рекомендована доза доцетакселу для пацієнтів з підвищеними рівнями печінкових ферментів становить 75 мг/м²; вміст печінкових ферментів необхідно визначати перед початком лікування та перед кожним новим циклом хіміотерапії.

Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (>ВМН) і/або АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає крайньої необхідності.

При призначенні доцетакселу в комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка необхідно розглянути можливість відмінити застосування доцетакселу, якщо підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більш ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН, лужної фосфатази – більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, білірубіну – більше ВМН. Препарат взагалі не слід застосовувати цій категорії хворих, якщо немає крайньої необхідності. Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях хворим із порушенням функції печінки немає.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Даних про лікування доцетакселом пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок немає.

Нервова система

Виникнення серйозних периферичних нейротоксичних явищ вимагає зменшення дози препарату.

Кардіотоксична дія

У пацієнтів, які приймали доцетаксел у комбінації з трастузумабом, особливо якщо в попередньому курсі хіміотерапії застосовувалися антрацикліни (доксорубіцин чи епірубіцин), спостерігалися випадки розвитку серцевої недостатності. Така серцева недостатність могла бути помірною або тяжкою і асоціювалася з високим ризиком смерті. Якщо є необхідність застосовувати доцетаксел у комбінації з трастузумабом, слід до початку терапії оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Під час лікування цими препаратами необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад кожні 3 місяці), що допоможе виявити пацієнтів, у яких може розвинутися кардіальна дисфункція. Більш детальна інформація міститься в інструкції для медичного застосування  трастузумабу.

Інші застереження

Під час лікування та протягом щонайменше трьох місяців після закінчення курсу терапії слід використовувати ефективні методи контрацепції.

Додаткові застереження щодо застосування доцетакселу для ад’ювантної терапії раку молочної залози

Ускладнена нейтропенія

Для пацієнтів, у яких розвивається ускладнена нейтропенія (тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекції), слід розглянути доцільність застосування Г-КСФ та зменшення дози доцетакселу.

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту

Такі симптоми, як біль у животі, чутливість та болісність живота при пальпації, гарячка, діарея (на тлі нейтропенії чи без неї), можуть бути проявами серйозної гастроінтестинальної токсичності і вимагають негайного обстеження та лікування.

Застійна серцева недостатність

Під час лікування і періоду подальшого спостереження необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів з метою виявлення симптомів застійної серцевої недостатності. Було продемонстровано, що у пацієнтів, які отримують лікування за схемою ТАС з приводу раку молочної залози з ураженням регіональних лімфовузлів, впродовж першого року лікування існує підвищений ризик виникнення застійної серцевої недостатності.

Лейкоз

Ризик відстроченої маніфестації мієлодисплазії або розвитку гострого мієлолейкозу у пацієнтів, які лікувалися комбінацією доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду (TAC), обумовлює необхідність контролю основних гематологічних показників у ході подальшого спостереження.

Пацієнти з метастазами в ≥4 лімфатичні вузли

У проміжному аналізі співвідношення користь/ризик для TAC у пацієнтів, які мають метастази в ≥4 лімфатичні вузли, повністю не з’ясоване.

Пацієнти літнього віку

Існують обмежені дані про застосування доцетакселу в комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом у пацієнтів віком старше 70 років.

При лікуванні доцетакселом кожні три тижні у пацієнтів, вік яких перевищував 65 років, частота виникнення пов’язаних із лікуванням змін нігтів була більшою, порівняно з такою у молодших пацієнтів. Частота виникнення пов’язаних із лікуванням підвищення температури тіла, діарея, анорексія та периферичних набряків була вищою у пацієнтів, вік яких перевищував 75 років, порівняно з пацієнтами віком до 65 років.

Частота виникнення побічних явищ серед пацієнтів літнього віку була вищою, порівняно з молодшими пацієнтами, при проведенні терапії доцетакселем у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом. Частота розвитку таких побічних явищ (усіх ступенів тяжкості), як млявість, стоматит, нейтропенічні інфекції, була вищою у пацієнтів, вік яких перевищував 65 років, порівняно з молодшими пацієнтами.

При застосуванні комбінації TCF слід забезпечити ретельний нагляд за пацієнтами літнього віку.

Застереження щодо допоміжних речовин

Цей лікарський препарат містить етиловий спирт, що обумовлює шкідливість препарату для тих пацієнтів, які страждають на алкоголізм, а також при лікуванні дітей та пацієнтів, що належать до груп високого ризику, наприклад осіб із захворюваннями печінки або з епілепсією.

Інструкції щодо застосування та поводження з препаратом

(Особливі запобіжні заходи при видаленні невикористаних лікарських засобів чи їх

відходів)

Наступна інформація призначена виключно для лікарів або медичних працівників:

Інструкція з підготовки препарату ДОЦЕТАКС 40 мг/1 мл,                                  концентрат для розчину для інфузій, до застосування

Важливо повністю прочитати  цю  інструкцію перед тим, як почати приготування інфузійного розчину препарату Доцетакс.

Рекомендації щодо безпечного поводження з препаратом:

Доцетакс є протипухлинним засобом, тому, подібно до інших потенційно токсичних речовин, вимагає дотримання заходів безпеки при роботі з ним та приготуванні його розчинів. Рекомендується використовувати медичні гумові рукавички.

У разі потрапляння концентрату або інфузійного розчину препарату Доцетакс на шкіру її слід негайно ретельно промити водою з милом. При потраплянні концентрату чи інфузійного розчину препарату Доцетакс на слизові оболонки їх слід негайно ретельно промити водою.

Підготовка препарату до внутрішньовенного введення:

Приготування розчину для інфузії

Приготування напівготового розчину доцетакселу (10 мг доцетакселу/мл)

• Якщо флакони зберігалися в холодильнику, необхідну кількість комплектів препарату з розчинником витримайте при кімнатній температурі протягом 5 хв.

• За допомогою шприца асептично відберіть весь розчинник із флакона з розчинником, що міститься в одній упаковці з концентратом Доцетакс.

• Введіть весь розчинник у флакон з концентратом.

• Вийміть шприц з голкою із флакона, перемішайте одержану суміш протягом не менше 45 с, акуратно перевертаючи флакон. Не струшувати!

• Флакон з напівготовим розчином витримайте протягом 5 хв при кімнатній температурі, після чого вміст флакона візуально перевірте на гомогенність і прозорість (наявність піни допускається через присутність у препараті полісорбату 80).

Напівготовий розчин, який містить 10 мг/мл доцетакселу, необхідно використати одразу після приготування. Однак його хіміко-фізична стабільність підтверджується протягом 48 год при зберіганні при температурі 2-8 ºС.

Приготування розчину для інфузії

Більше ніж один флакон з напівготовим розчином може знадобитися для отримання необхідної дози для пацієнта.

• На основі необхідної для пацієнта дози, вираженої в мг, асептично відберіть необхідний об’єм з відповідної кількості флаконів з напівготовим розчином, який містить 10 мг/мл доцетакселу, використовуючи калібрований шприц. Наприклад, для дози доцетакселу 140 мг потрібно відібрати 14 мл напівготового розчину.

• Введіть необхідний об’єм напівготового розчину в 250 мл інфузійній пакет або флакон з 5 % розчином глюкози або з 0,9 % розчином хлориду натрію. Якщо необхідна доза більше 190 мг доцетакселу, слід використовувати більший об’єм рідини для інфузії, щоб концентрація доцетакселу не була вищою за 0,74 мг/мл.

• Перемішайте круговими рухами вміст флакона з розчином для інфузій.

• Інфузійний розчин препарату Доцетакс потрібно використати протягом наступних 6 год, включаючи введення шляхом інфузії, що триває 1 год, в асептичних умовах, при нормальному освітленні приміщення та кімнатній температурі (не вище 25 ºС).

• Як і всі препарати для парентерального застосування, розчин Доцетаксу необхідно оглянути перед застосуванням, і якщо при огляді розчину виявлено преципітати (осад або будь-які часточки), вводити розчин не дозволяється, і його потрібно знищити.

Ліквідація відходів. Усі матеріали, які використовувалися для розведення і введення препарату, слід знищити відповідно до стандартних процедур.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження впливу доцетакселу на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами не проводилися.

Спирт, що міститься в доцетакселі, може порушувати здатність пацієнтів керувати автотранспортом та працювати з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження in vitro продемонстрували, що метаболізм доцетакселу може змінюватися при одночасному застосуванні препаратів, які спричинюють індукцію цитохрому       P450-3A, інгібують його чи метаболізуються під його дією (а отже, можуть обумовлювати його конкурентне інгібування), таких як циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, еритроміцин та тролеандоміцин. У зв’язку з цим слід з обережністю вдаватися до одночасного прийому цих ліків, враховуючи ризик клінічно значущої взаємодії.

Доцетаксел значною мірою зв’язується з білками плазми крові (> 95 %). Хоча можливі взаємодії цього препарату при його одночасному прийомі з іншими ліками формально не досліджувалися in vivo, за даними досліджень in vitro препарати, які також мають високий рівень зв’язування з білками плазми (такі як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол та натрію вальпроат), не погіршували зв’язування доцетакселу з білками плазми. Крім того, не погіршує зв’язування доцетакселу з білками плазми і дексаметазон. Доцетаксел не впливає на зв’язування з білками плазми дигітоксину.

Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при одночасному призначенні цих препаратів. Існують обмежені дані, отримані за результатами одного неконтрольованого дослідження, що дозволяють припустити наявність взаємодії між доцетакселом та карбоплатином. При застосуванні комбінації цих препаратів кліренс карбоплатину майже на 50 % перевищував рівні цього показника, що були визначені на тлі монотерапії карбоплатином у раніше проведених дослідженнях.

Фармакокінетика доцетакселу при одночасному застосуванні з преднізоном вивчалася у пацієнтів з метастатичним раком простати. Доцетаксел метаболізується під дією ферменту CYP3A4, а преднізон, як відомо, обумовлює індукцію CYP3A4. Статистично значущого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу виявлено не було.

Пацієнтам, які приймають препарати, що потенційно інгібують CYP3A4 (зокрема інгібітори протеаз, наприклад ритонавір; антифунгальні азоли, наприклад кетоконазол або ітраконазол), доцетаксел слід призначати з обережністю. Дослідження взаємодії препаратів у пацієнтів, які одночасно отримували кетоконазол і доцетаксел, показало, що кетоконазол обумовив зниження кліренсу доцетакселу вдвічі, можливо, через те, що CYP3A4 в метаболізмі доцетакселу відіграє ключову роль в головному (єдиному) метаболічному шляху. Це може призвести до погіршення переносимості доцетакселу, навіть у більш низьких дозах.

Спирт, що міститься в доцетакселі, може змінювати клінічні ефекти інших лікарських препаратів.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Доцетаксел є антинеопластичним препаратом, механізм дії якого базується на тому, що препарат сприяє накопиченню тубуліну у мікротрубочках клітин та перешкоджає їх розпаду, що веде до значного зниження рівня вільного тубуліну. Зв’язування доцетакселу з мікротрубочками не змінює кількість протофіламентів.

Дослідження in vitro продемонстрували, що доцетаксел порушує мікротубулярну мережу, яка відіграє важливу роль для реалізації вітальних функцій клітини як під час мітозу, так і в інтерфазі.

Клоногенний аналіз in vitro показав цитотоксичність доцетакселу щодо різних мишачих та людських ліній пухлинних клітин, а також до клітин щойно видалених пухлин людей. Доцетаксел досягає значних концентрацій у міжклітинній рідині і забезпечує високу тривалість життя клітин. Крім того, доцетаксел виявляє активність щодо деяких (хоча і не до всіх) клітинних ліній, у яких спостерігається експресія р-глікопротеїну, що кодується геном медикаментозної полірезистентності. Дослідження in vivo виявили, що дія доцетакселу не залежить від режиму застосування та проявляється в експериментах широким спектром видів протипухлинної активності щодо поширених пухлин – як експериментальних пухлин мишей, так і прищеплених людських пухлин.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика доцетакселу вивчалася в дослідженнях I фази у пацієнтів, хворих на рак, після призначення 20-115 мг/м² препарату. Фармакокінетичний профіль доцетакселу не залежить від дози і відповідає трикамерній фармакокінетичній моделі з періодами напіввиведення для α-, β- та γ-фаз 4 хв, 36 хв та 11,1 години відповідно. Така тривалість цього показника для останньої фази частково зумовлена відносно повільним відтоком з периферійної камери. Після застосування дози 100 мг/м², що вводилася інфузійно протягом 1 години, середня пікова концентрація препарату у плазмі – 3,7 мкг/мл – була отримана з відповідною AUC 4,6 мкг/мл/год. Середні показники загального кліренсу та рівноважного об’єму розподілу препарату становили відповідно 21 л/м²/год та 113 л. Міжіндивідуальні відмінності загального кліренсу досягали приблизно 50 %. Доцетаксел зв’язується з білками плазми більш ніж на 95 %.

За участю трьох хворих на рак було проведено дослідження із застосуванням радіоізотопу ¹⁴С-доцетакселу. Після окисного метаболізму трет-бутилової ефірної групи під дією цитохрому Р450 доцетаксел виводився як із сечею, так і з калом протягом 7 днів; екскреція із сечею становила 6 %, із калом – 75 % кількості введеного радіоізотопу. Близько 80 % ізотопу, що містився у калі, виводилося протягом перших 48 годин у вигляді одного основного неактивного метаболіту, трьох другорядних метаболітів та дуже малої кількості препарату у незміненому вигляді.

Популяційний аналіз фармакокінетики доцетакселу проводили за участю 577 пацієнтів. Фармакокінетичні показники, що оцінювалися за допомогою цієї моделі, були дуже подібні до тих, які були отримані під час досліджень I фази. На фармакокінетику препарату не впливали ані вік, ані стать пацієнтів. У невеликої кількості пацієнтів (n=23), у яких за даними біохімічного аналізу крові були легкі та помірні порушення функції печінки (рівні АЛТ, АСТ у ≥ 1,5 раза вище за ВМН разом зі зростанням рівня лужної фосфатази ≥ 2,5 вище за ВМН), загальний кліренс препарату знижувався в середньому на 27 %. Кліренс доцетакселу не змінювався у хворих із легкою або помірною затримкою рідини в організмі; даних про кліренс доцетакселу у хворих із тяжкою затримкою рідини в організмі немає.

При застосуванні у комбінації з іншими препаратами доцетаксел не впливав на кліренс доксорубіцину та рівень доксорубіцину (та його метаболітів) у плазмі крові. Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при їх одночасному застосуванні.

Клінічне дослідження I фази, в якому оцінювався вплив капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та навпаки, не виявив ні впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу (C_max та AUC), ні впливу доцетакселу на фармакокінетику відповідного метаболіту капецитабіну – 5’-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридину).

Кліренс доцетакселу, що застосовувався у комбінації з цисплатином, був подібний до того, що спостерігався при монотерапії доцетакселом. Фармакокінетичний профіль цисплатину, введеного одразу після інфузії доцетакселу, подібний до того, що спостерігався при монотерапії цисплатином.

Комбіноване застосування доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу у 12 пацієнтів із солідними пухлинами не змінювало фармакокінетику жодного з цих лікарських препаратів.

Вплив преднізону на фармакокінетику доцетакселу після стандартної премедикації дексаметазоном вивчався у 42 пацієнтів. Не спостерігалося будь-якого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

концентрат для розчину для інфузій: прозорий, без видимих часток, в’язкий розчин світло-жовтого кольору;

розчинник: прозорий безбарвний розчин.

Термін придатності. 3 роки.

Після відкриття флакона.

Кожен флакон призначений для одного використання і повинен бути використаний негайно після відкриття. Однак підтверджується хімічна та фізична стабільність напівготового розчину протягом 48 годин при зберіганні при температурі 2-8 ºC в захищеному від світла місці. Якщо препарат не застосовується негайно, за тривалість та умови його зберігання відповідає користувач.

Після додавання напівготового розчину препарату в розчин для інфузії.

З мікробіологічної точки зору в такому вигляді лікарський препарат потрібно використати негайно. Якщо препарат не застосовується негайно, за тривалість та умови його зберігання відповідає користувач. Як правило, тривалість зберігання не повинна перевищувати 4 годин при зберіганні при температурі 2-8 ºC в захищеному від світла місці, якщо розведення проводилось у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі 2-8 ºС. Не заморожувати.

Упаковка. По 20 мг або 80 мг, або 120 мг препарату у флаконі. По 1 флакону у комплекті з розчинником відповідно по 1,5 мл або 6 мл, або 9 мл, вміщених у пластиковий лоток, у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Ципла Лтд., Індія/CIPLA Ltd., India

Місцезнаходження. Центральний офіс: Мумбаі Централ, Мумбаі – 400 008, Індія. Источник

Виробництво: Дільниці №№ S-103 – S-105, S-107 – S-112, Верна Індастріал Естейт, Верна Гоа – 403 722, Індія / Plot No. S-103 – S-105, S-107 – S-112, Verna Industrial Estate, Verna Goa – 403 722, India.