ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕПІРУБІЦИН

(EPIRUBICIN)

Склад:

діюча речовина: epirubicin hydrochloride;

1 мл розчину містить епірубіцину гідрохлориду, у перерахуванні на 100 % речовину, 2,0 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота хлористоводнева розведена, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Антрацикліни та споріднені сполуки.

Код АТС L01D B03.

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак молочної залози; поширений рак яєчників; рак шлунка, рак печінки, рак підшлункової залози, рак прямої кишки; рак легенів; саркоми м’яких тканин; рак голови та шиї; злоякісні лімфоми; лейкози. При внутрішньоміхуровому застосуванні: папілярний перехідно-клітинний рак сечового міхура; карцинома in situ; профілактика рецидивів поверхневого раку сечового міхура після трансуретральної резекції.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до епірубіцину, інших антрациклінів та антрацендіонів або до допоміжних речовин препарату. Персистуюча мієлосупресія унаслідок попередньої хіміо- або променевої терапії. Отримання раніше максимальної кумулятивної дози інших антрациклінів (наприклад, доксорубіцину або даунорубіцину). Кардіологічні захворювання, наявні або в анамнезі (зокрема серцева недостатність IV ступеня, гострий інфаркт міокарда або інфаркт міокарда в анамнезі, що спричинив серцеву недостатність III або IV ступеня, гострі запальні захворювання серця, аритмії з серйозними гемодинамічними порушеннями). Гострі системні (генералізовані) інфекції. Тяжкі порушення функції печінки. Вагітність. Період годування груддю. Додаткові протипоказання для внутрішньоміхурового застосування: інфекції сечового тракту; інвазивні пухлини, що проникли через стінку сечового міхура; проблеми з катетеризацією; запалення сечового міхура; гематурія; великий залишковий об'єм сечі; зморщений сечовий міхур.

Спосіб застосування та дози.

Допускається лише внутрішньовенне і внутрішньоміхурове введення препарату.

Необхідно вживати усі заходи для запобігання паравенозному введенню препарату. У разі екстравазації слід негайно припинити введення.

Розчини для інфузій готують шляхом розведення епірубіцину 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози. Розчини для інфузій готують ex tempore та використовують відразу після приготування.

Звичайні дози для дорослих.

При монотерапії епірубіцин рекомендується вводити внутрішньовенно у дозі 60-90 мг/м² поверхні тіла. Курси терапії повторюють з інтервалами у 21 день залежно від гематологічних показників і функції кісткового мозку пацієнта.

При розвитку токсичних ефектів, зокрема тяжкої нейтропенії/нейтропенічної пропасниці та тромбоцитопенії (які можуть не минати до 21‑го дня), введення препарату відтерміновують або знижують подальші дози.

Високі дози для дорослих.

Епірубіцин у великих дозах застосовують для монотерапії першої лінії хворих на:

• дрібноклітинний рак легенів: у дозі 120 мг/м² поверхні тіла кожні 3 тижні;

• недрібноклітинний рак легенів (плоскоклітинний, великоклітинний рак, аденокарциному): у дозі 135 мг/м² поверхні тіла у 1-й день курсу або 45 мг/м² у 1-й, 2-й та           3-й дні курсу, повторення курсів кожні 3 тижні.

Препарат вводять шляхом внутрішньовенних болюсних ін'єкцій тривалістю 3-5 хв або шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю до 30 хв.

Лікування раку молочної залози.

При ад'ювантній хіміотерапії раку молочної залози ранніх стадій з ураженням регіональних лімфатичних вузлів епірубіцин рекомендується вводити внутрішньовенно у дозах від 100 мг/м² поверхні тіла (одноразово у 1-й день курсу) до 120 мг/м² поверхні тіла (у розділених дозах у 1-й та 8-й дні курсу) у комбінації з циклофосфамідом і 5-фторурацилом внутрішньовенно, а також тамоксифеном перорально. Курси повторюють з періодичністю у 3-4 тижні.

Пацієнтам з порушеннями функції кісткового мозку унаслідок попередньої хіміо- або променевої терапії, літнього віку або неопластичної інфільтрації кісткового мозку рекомендується призначати нижчі дози – 60-75 мг/м² поверхні тіла при традиційній терапії і 105-120 мг/м² – при високодозовій терапії. Загальну курсову дозу можна розділити і вводити протягом 2-3 днів поспіль.

При комбінованій хіміотерапії епірубіцином та іншими цитотоксичними препаратами дози рекомендується зменшувати.

У таблиці нижче наведені загальні рекомендації щодо доз при монотерапії і комбінованій хіміотерапії різних пухлин.

Онкологічне захворювання	Доза епірубіцину
	Монотерапія	Комбінована терапія
Поширений рак яєчника	60-90 мг/м2	50-100 мг/м2
Рак шлунка	60-90 мг/м2	50 мг/м2
Дрібноклітинний рак легенів	120 мг/м2	120 мг/м2
Дози зазвичай вводять у 1-й день курсу або в 1-й, 2-й та 3-й дні курсу. Курси повторюють з інтервалами у 3 тижні.

Лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки.

Оскільки епірубіцин виводиться переважно гепатобіліарною системою, дози для пацієнтів з порушеннями функції печінки необхідно знижувати залежно від рівня білірубіну в сироватці крові.

Рівень білірубіну	Зниження дози
24-51 мкмоль/л	на 50 %
> 51 мкмоль/л	на 75 %

Лікування пацієнтів з порушеннями функції нирок.

Оскільки ниркова екскреція епірубіцину незначна, зниження доз для пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок не потрібне. Проте корекція доз може бути необхідна для пацієнтів з рівнем креатиніну в сироватці крові понад 5 мг/дл.

Внутрішньоміхурове застосування

Епірубіцин можна застосовувати внутрішньоміхурово для лікування поверхневого раку сечового міхура та карциноми in situ.

Епірубіцин не слід застосовувати внутрішньоміхурово для лікування інвазивних пухлин, що проникли через стінку сечового міхура. У таких випадках більш ефективною є системна хіміотерапія або хірургічне втручання.

Епірубіцин також успішно застосовують для внутрішньоміхурової профілактики рецидивів після трансуретральної резекції поверхневих пухлин сечового міхура.

Рекомендуються наступні схеми внутрішньоміхурової терапії епірубіцином:

• Поверхневий рак сечового міхура: 8 інстиляцій по 50 мг/50 мл щотижня (препарат розводять 0,9 % розчином натрію хлориду або стерильною дистильованою водою). При появі місцевих токсичних ефектів дози знижують до 30 мг/50 мл.  

• Карцинома in situ: до 80 мг/50 мл (залежно від індивідуальної переносимості).

• Профілактика: по 50 мг/50 мл щотижня протягом 4 тижнів, потім щомісячно протягом 11 місяців.

Приготування розчинів для внутрішньоміхурових інстиляцій
Доза епірубіцину	Об'єм препарату (епірубіцин 2 мг/мл)	Об'єм розчинника (стерильна дистильована вода або 0,9 % розчин натрію хлориду)	Загальний об'єм розчину для інстиляцій
30 мг	15 мл	35 мл	50 мл
50 мг	25 мл	25 мл	50 мл
80 мг	40 мл	10 мл	50 мл

Розчин повинен перебувати у сечовому міхурі протягом 1-2 годин. Щоб запобігти розбавленню розчину сечею, пацієнт має утримуватися від вживання будь-якої рідини протягом 12 годин до інстиляції. Під час процедури пацієнтові необхідно періодично повертатися на боки, а у кінці випорожнити сечовий міхур.

Побічні реакції.

При лікуванні епірубіцином найбільш серйозними є побічні ефекти з боку системи крові та шлунково-кишкового тракту.

За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100, < 1/10), непоширені (≥ 1/1000, < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10000, < 1/1000), поодинокі (< 1/10000).

Лабораторні показники: рідко поширені: підвищення рівнів печінкових трансаміназ, безсимптомне зменшення фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ).

З боку серцевої системи: поширені: кардіотоксичні ефекти (зміни ЕКГ, тахікардія, аритмія, кардіоміопатія), застійна серцева недостатність (з такими проявами як утруднене дихання, задишка, набряки, збільшення печінки, асцит, набряк легенів, плевральний випіт, ритм галопу), шлуночкова тахікардія, брадикардія, атріовентрикулярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса.

З боку системи крові і лімфатичної системи: дуже поширені: мієлосупресія (лейкопенія, гранулоцитопенія, нейтропенія, фебрильна нейтропенія); поширені: анемія, тромбоцитопенія, кровотечі.

У пацієнтів з різними солідними пухлинами при терапії епірубіцином у високих дозах відзначалися ті ж самі побічні ефекти, що і при терапії звичайними дозами препарату, і, крім того, у більшості хворих розвивається оборотна тяжка нейтропенія (< 500 нейтрофілів/мм³ протягом < 7 діб). Проте лише невелика кількість пацієнтів потребувала госпіталізації і підтримуючого лікування унаслідок тяжких інфекційних ускладнень.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже поширені: запалення слизових оболонок (зазвичай розвивається через 5-10 днів після початку лікування і виявляється у вигляді стоматиту з болючими ерозіями, виразками та кровотечами, здебільшого у ділянках з боків язика та під язиком), шлунково-кишкова кровотеча; поширені: нудота, блювання, діарея (яка може спричинити дегідратацію), анорексія, біль у ділянці живота, езофагіт, гіперпігментація слизової оболонки ротової порожнини.

З боку шкіри і підшкірних тканин: дуже поширені: алопеція, зазвичай оборотна (у 60-90 % пацієнтів), припинення росту бороди у чоловіків; поширені: припливи крові до обличчя; непоширені: підвищена чутливість шкіри до світла, зміни пігментації шкіри та нігтів; рідко поширені: кропив'янка, еритема, місцеві токсичні ефекти.

З боку нирок та сечовидільної системи: дуже поширені: забарвлення сечі у червоний колір протягом 1-2 діб після введення.

З боку метаболізму: рідко поширені: гіперурикемія (унаслідок швидкого лізису клітин пухлини), дегідратація.

Інфекції і інвазії: рідко поширені: ускладнення, пов'язані з пригніченням функції кісткового мозку – пропасниця, інфекції, пневмонія, сепсис, септичний шок, кровотечі, гіпоксія тканин, у поодиноких випадках з летальним наслідком.

Травми, отруєння і ускладнення процедур: поширені: хімічний цистит, інколи геморагічний, відчуття печіння, полакіурія (після внутрішньоміхурового застосування).

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти і поліпи): рідко поширені: гострий лімфолейкоз, гострий мієлоїдний лейкоз.

З боку органа зору: непоширені: кон'юнктивіт, кератит.

З боку судинної системи: непоширені: тромбофлебіт.

У період лікування епірубіцином у деяких пацієнтів відзначалися тромбоемболічні події, зокрема емболія легеневої артерії (у поодиноких випадках – з летальним наслідком).

Ефекти загального характеру і місцеві реакції: поширені: почервоніння уздовж вени, в яку проводилася інфузія; місцевий флебіт, флебосклероз; місцевий біль і некроз тканин (при екстравазації); непоширені: головний біль; рідко поширені: пропасниця, озноб, запаморочення, нездужання, слабкість, астенія.

З боку імунної системи: поширені: алергічні реакції (після внутрішньоміхурового застосування); непоширені: підвищена чутливість до світла і променевої терапії (повернення симптомів радіаційного ураження); рідко поширені: анафілаксія (анафілактичні/анафілактоїдні реакції із шоком або без нього, висипання, свербіж, пропасниця, озноб).

З боку репродуктивної системи і молочних залоз: рідко поширені: аменорея, азооспермія.

Передозування.

Дуже висока одноразова доза епірубіцину може спричинити гостру дегенерацію міокарда протягом 24 годин та тяжке пригнічення функції кісткового мозку протягом 10-14 днів. Метою терапії цього стану є підтримуюча терапія пацієнта та застосування таких засобів, як переливання крові та створення стерильних умов при догляді за пацієнтом. Відзначали також розвиток відстроченої (до 6 місяців після передозування антрациклінів) серцевої недостатності. Слід ретельно спостерігати за пацієнтом та у разі розвитку об’єктивних ознак серцевої недостатності призначити симптоматичне лікування. Епірубіцин не виводиться при гемодіалізі.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Точно невідомо, чи може епірубіцин чинити тератогенну дію і несприятливо впливати на фертильність людини. Проте можливий негативний вплив на плід. Як і більшість інших протипухлинних препаратів, епірубіцин є мутагенним і канцерогенним. Пацієнтів (і жінок, і чоловіків) слід застерігати щодо можливого ризику негативної дії епірубіцину на репродуктивну функцію. Пацієнток репродуктивного віку необхідно детально інформувати про потенційну шкоду для плода, а також доцільність проведення генетичної консультації у разі вагітності протягом лікування епірубіцином.

Епірубіцин не слід призначати вагітним. Пацієнткам репродуктивного віку необхідно користуватися ефективними контрацептивними засобами протягом лікування препаратом і протягом 6 місяців після закінчення терапії епірубіцином.

Годування груддю необхідно припинити до початку терапії епірубіцином.

Діти.

Безпека та ефективність застосування епірубіцину дітям не встановлені.

Особливі заходи безпеки.

Працювати з препаратом повинен лише підготовлений персонал.

Готувати розчини для інфузій слід в асептичних умовах у спеціально відведеному приміщенні.

Необхідно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами і шапочками або комбінезонами).

Слід вживати усі заходи для запобігання попаданню розчинів епірубіцину в очі. Якщо це все ж таки сталося, очі слід негайно промити великою кількістю води та/або 0,9 % розчину натрію хлориду і звернутися до лікаря-офтальмолога.

При попаданні розчинів епірубіцину на шкіру уражену ділянку промивають водою або розчином натрію бікарбонату з милом. Проте не слід терти шкіру щіткою, щоб не пошкодити її. Після зняття рукавичок завжди слід мити руки.

При розбризкуванні або розливанні розчину епірубіцину забруднене місце необхідно обробити (залити) розведеним розчином натрію гіпохлориду (з концентрацією активного хлору 1 %), бажано на довгий час (на ніч), а потім промити водою.

Вагітним медичним співробітницям не можна працювати з препаратом.

Епірубіцин не містить консервантів, тому невикористаний препарат необхідно негайно утилізувати.

Невикористані залишки препарату, а також усі інструменти та матеріали, що контактували з епірубіцином при приготуванні та введенні розчинів для інфузій і прибиранні, необхідно знищувати згідно із затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин.

Особливості застосування.

Лікування епірубіцином повинно проводитися під контролем кваліфікованого лікаря-онколога. Має бути наявним діагностичне устаткування та умови для лікування можливих ускладнень унаслідок мієлосупресії, особливо при високодозовій терапії.

Оскільки епірубіцин може чинити генотоксичну дію, чоловікам не рекомендується зачинати дітей у процесі лікування і протягом 6 місяців після закінчення терапії епірубіцином.

Зважаючи на можливість розвитку необоротного безпліддя унаслідок лікування епірубіцином, пацієнтам-чоловікам, які бажають стати батьками у майбутньому,  рекомендується вдатися до кріоконсервації сперми до початку терапії. Жінкам не можна вагітніти у період лікування епірубіцином. Пацієнтам (і жінкам, і чоловікам) репродуктивного віку необхідно користуватися ефективними контрацептивними засобами протягом лікування препаратом і протягом 6 місяців після закінчення терапії епірубіцином.

Екстравазація препарату може спричинити тяжке пошкодження тканин і некроз. Введення препарату в вени невеликого розміру або повторне введення в одну і ту ж саму вену може спричинити склероз вени.

Перед початком лікування епірубіцином необхідно провести ретельне обстеження пацієнта з визначенням головних гематологічних показників і функції серця.

Перед початком і в ході кожного курсу терапії необхідно визначати кількість еритроцитів, лейкоцитів, нейтрофілів і тромбоцитів. Лейкопенія і нейтропенія при лікуванні епірубіцином зазвичай транзиторні і більш виражені при лікуванні високими дозами. Мінімальна кількість лейкоцитів і нейтрофілів спостерігається через 10-14 днів після введення препарату. Показники зазвичай нормалізуються до 21-го дня. Тромбоцитопенія (< 100000/мм³) відзначається у невеликої кількості пацієнтів, навіть при високодозовій терапії.

Тяжкий стоматит або запалення слизових оболонок повинні бути проліковані до початку терапії епірубіцином.

При визначенні максимально допустимої кумулятивної дози епірубіцину необхідно брати до уваги супутню терапію іншими потенційно кардіотоксичними препаратами. Кумулятивну дозу понад 900-1000 мг/м² поверхні тіла слід призначати з великою обережністю (при лікуванні як звичайними, так і високими дозами), оскільки при перевищенні цього рівня різко зростає ризик розвитку необоротної застійної серцевої недостатності.

Перед початком і після закінчення кожного курсу терапії рекомендується проводити ЕКГ дослідження. Такі зміни ЕКГ, як сплощення або інверсія зубця Т, депресія сегмента ST або аритмії (зазвичай транзиторні та оборотні), не є підставою для припинення терапії препаратом. При кумулятивних дозах < 900 мг/м² поверхні тіла кардіотоксичні ефекти відзначаються рідко. Проте у процесі лікування епірубіцином слід ретельно контролювати функцію серця, аби мінімізувати ризик розвитку серцевої недостатності того типу, який відзначається при лікуванні іншими антрациклінами. У разі розвитку серцевої недостатності епірубіцин слід відмінити.

Кардіоміопатія, спричинена антрациклінами, асоціюється зі стійким зниженням амплітуди комплексу QRS, подовженням (з виходом за межі норми) систолічного інтервалу і зниженням ФВЛШ. Дуже важливо регулярно контролювати (бажано неінвазивними методами) функцію серця пацієнтів, які отримують епірубіцин. Зміни ЕКГ можуть бути показовими у разі кардіоміопатії, спричиненої антрациклінами, проте ЕКГ дослідження не є досить чутливим і специфічним для відстеження кардіотоксичних уражень, спричинених антрациклінами. Для зниження ризику розвитку серйозних кардіологічних порушень у процесі лікування рекомендується регулярно контролювати ФВЛШ і негайно відміняти епірубіцин при появі перших ознак порушення функції серця. Оптимальним способом контролю функції серця є періодичний вимір ФВЛШ за допомогою багатоканальної радіонуклідної ангіографії або ехокардіографії. Перше обстеження проводять до початку терапії епірубіцином, а потім регулярно - надалі, зокрема при наближенні до граничної кумулятивної дози антрациклінів. Особливо важливо ретельно контролювати функцію серця у пацієнтів із факторами ризику розвитку кардіотоксичності (зокрема у тих, які раніше отримували антрацикліни або антрацендіони). Слід застосовувати один і той самий метод визначення ФВЛШ упродовж усього періоду спостережень.

Антрацикліни, зокрема епірубіцин, можна призначати у комбінації з іншими кардіотоксичними препаратами лише за умови проведення частого контролю функції серця. Ризик розвитку кардіотоксичності вищий у пацієнтів, які отримують антрацикліни  після  припинення лікування  іншими  кардіотоксичними  препаратами, особливо з довгим періодом напіввиведення (зокрема, трастузумабом). Період напіввиведення трастузумабу становить приблизно 28,5 доби і він може циркулювати у крові до 24 тижнів. Тому, при можливості, слід уникати призначення антрациклінів протягом 24 тижнів після припинення лікування трастузумабом. Якщо антрацикліни призначають раніше цього терміну, необхідно дуже уважно контролювати функцію серця.

Серцева недостатність може розвинутися як у процесі лікування епірубіцином, так і через кілька тижнів після закінчення терапії. Серцева недостатність може бути резистентною до лікування. Ризик розвитку кардіотоксичних уражень вищий у пацієнтів, які отримували променеву терапію на ділянку середостіння або перикарда, а також лікувалися іншими потенційно кардіотоксичними препаратами.

До початку і в процесі терапії епірубіцином рекомендується проводити функціональні печінкові тести (визначати рівні АЛТ, АСТ, лужної фосфатази і білірубіну).

При лікуванні цитотоксичними препаратами, зокрема епірубіцином, може розвинутися гіперурикемія унаслідок швидкого лізису клітин пухлини. Тому необхідно регулярно контролювати рівень сечової кислоти у сироватці крові для своєчасного виявлення і лікування цього явища. Для запобігання розвитку гіперурикемії і мінімізації можливих ускладнень синдрому лізису пухлини рекомендується проведення гідратації, олужнення сечі і профілактичне застосування алопуринолу.

Описані випадки розвитку вторинного лейкозу (з передлейкозною фазою або без неї) у деяких пацієнтів, які отримували антрацикліни, зокрема епірубіцин. Вторинний лейкоз частіше розвивається при застосуванні цих препаратів у комбінації з іншими протипухлинними засобами, які спричиняють пошкодження ДНК, у пацієнтів, які раніше отримували інтенсивну цитотоксичну терапію або антрацикліни у високих дозах. Латентний період у таких випадках короткий (1-3 роки).

Введення живих або живих атенуйованих вакцин пацієнтам зі зниженим імунітетом унаслідок хіміотерапії, зокрема епірубіцином, може спричинити розвиток тяжких або летальних інфекцій. Слід уникати вакцинації пацієнтів, які отримують епірубіцин, живими вакцинами. Можуть бути призначені інактивовані вакцини, але відповідь на таку вакцинацію може бути слабка.

Внутрішньоміхурове введення епірубіцину може спричинити появу симптомів хімічного циститу (таких як дизурія, поліурія, ноктурія, утруднення сечовипускання, гематурія, дискомфорт у ділянці сечового міхура, некроз стінки сечового міхура), а також спазм сечового міхура. Особливу увагу слід звертати на проблеми катетеризації (наприклад, у разі обструкції уретри при масивних інтравезикальних пухлинах).

Епірубіцин може забарвлювати сечу в червоний колір протягом 1-2 днів після введення.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

При лікуванні епірубіцином не було відмічено специфічних побічних ефектів, що впливають на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Епірубіцин може спричиняти нудоту і блювання, унаслідок чого може тимчасово порушуватися здатність керувати автотранспортом та іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Епірубіцин можна застосовувати у комбінації з іншими протипухлинними засобами.

Було виявлено взаємодію епірубіцину з циметидином, дексверапамілом, дексразоксаном, доцетакселом, інтерфероном-α2b, паклітакселом і хініном.

Дексверапаміл може змінювати фармакокінетику епірубіцину, і, можливо, посилювати пригнічення функції кісткового мозку.

При інфузії епірубіцину після введення дексразоксану у високих дозах (900 мг/м² і 1200 мг/м² поверхні тіла) відзначається підвищення системного кліренсу епірубіцину і зниження площі під фармакокінетичною кривою (ПФК).

Спостерігається збільшення концентрації метаболітів епірубіцину в плазмі крові при введенні доцетакселу одразу ж після епірубіцину.

При комбінованому застосуванні з інтерфероном-α2b може зменшуватися період напіввиведення у термінальній фазі і загальний кліренс епірубіцину.

Паклітаксел може змінювати фармакокінетику епірубіцину і його метаболіту епірубіцинолу. При введенні паклітакселу перед епірубіцином гематологічна токсичність більш виражена, ніж при введенні паклітакселу після епірубіцину. Епірубіцин може знижувати кліренс паклітакселу.

Хінін може прискорювати початковий розподіл епірубіцину з крові у тканини, а також впливати на розподіл епірубіцину в еритроцитах.

При введенні епірубіцину в дозі 100 мг/м² поверхні тіла після терапії циметидином у дозі 400 мг 2 рази на добу було відзначено 50 % збільшення ПФК для епірубіцину і 41 % збільшення ПФК для епірубіцинолу. Оскільки не було виявлено змін ПФК для 7‑дезоксидоксорубіцинолу аглікону і зниження печінкового кровотоку, зазначене явище не пояснюється зниженням активності ферментів системи цитохрому P450.

При комбінованому застосуванні епірубіцину та інших цитотоксичних препаратів пригнічення функції кісткового мозку може посилюватися.

При призначенні епірубіцину необхідно врахувати можливість вираженого порушення кровотворення після попередньої терапії препаратами, які пригнічують функцію кісткового мозку (цитостатики, сульфонамід, хлорамфенікол, дифенілгідантоїн, похідні амідопірину, антиретровірусні засоби тощо).

Потенційний ризик розвитку кардіотоксичних уражень вищий у пацієнтів, які отримують супутню терапію кардіотоксичними препаратами (наприклад, 5-фторурацил, циклофосфамід, цисплатин, таксани) або променеву терапію (супутню чи в анамнезі) на ділянку середостіння.

При комбінованому застосуванні епірубіцину та інших препаратів, які можуть спричиняти серцеву недостатність (наприклад, блокаторів кальцієвих каналів), необхідно регулярно контролювати функцію серця.

Епірубіцин метаболізується переважно в печінці, тому супутня терапія препаратами, що впливають на функцію печінки, може змінювати метаболізм або фармакокінетику епірубіцину, отже, впливати на його ефективність і токсичність.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Епірубіцин є протипухлинним антибіотиком групи антрациклінів. Дія епірубіцину пояснюється зв'язуванням з ДНК. Епірубіцин швидко проникає у клітини, локалізується в ядрах та інгібує синтез нуклеїнових кислот і мітоз. Епірубіцин є активним щодо широкого спектра експериментальних пухлин, зокрема лейкозів L1210 і P388, сарком SA180 (солідної та асцитної форм), меланоми B16, карциноми молочної залози, карциноми легень Льюїс і карциноми товстої кишки 38. Доведена активність епірубіцину щодо пухлин людини, трансплантованих безтимусним голим мишам (меланоми, карцином молочної залози, легенів, передміхурової залози і яєчника).

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення препарату в дозах 60-150 мг/м² поверхні тіла процес зниження концентрації епірубіцину в плазмі крові пацієнтів з нормальною функцією печінки та нирок має трифазний експоненціальний характер. Перша фаза дуже коротка, а період напіввиведення у термінальній фазі становить близько 40 годин. Зазначені дози знаходяться у діапазоні фармакокінетичної лінійності як у плані показників плазмового кліренсу, так і метаболізму (верхня межа лінійної ділянки – доза 150 мг/м² поверхні тіла). Головними ідентифікованими метаболітами епірубіцину є епірубіцинол             (13-OH епірубіцин) і глюкуроніди епірубіцину та епірубіцинолу.

Після внутрішньоміхурового введення у пацієнтів з карциномою in situ сечового міхура рівень епірубіцину в плазмі крові зазвичай низький (< 10 нг/мл), тобто значної системної резорбції не відбувається. У пацієнтів з ушкодженнями слизової оболонки сечового міхура (наприклад, унаслідок розвитку пухлини, циститу або хірургічного втручання) ступінь резорбції епірубіцину вищий.

4'-О-глюкуронізація відрізняє епірубіцин від доксорубіцину і пояснює його швидше виведення та меншу токсичність. Концентрація головного метаболіту (епірубіцинолу) в плазмі крові нижча, ніж епірубіцину, і знижується приблизно пропорційно до концентрації вихідної сполуки.

Епірубіцин виводиться переважно печінкою. Високі показники плазмового кліренсу (0,9 л/хв) свідчать про те, що повільне виведення препарату пояснюється широким розподілом у тканинах. З жовчю за 72 години екскретується приблизно 40 % дози, це основний шлях виведення. Із сечею за 48 годин екскретується приблизно 9-10 % дози.

Епірубіцин не проникає через гематоенцефалічний бар'єр.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин червоного кольору.

Несумісність. Будь-який лужний розчин при тривалому контакті викликає гідроліз епірубіцину. Епірубіцин забороняється змішувати з гепарином через хімічну несумісність, внаслідок якої при певному співвідношенні препаратів у розчині може утворюватися осад. Епірубіцин та розчини для інфузій не слід змішувати з іншими лікарськими препаратами в одному шприці або інфузійному флаконі.

Термін придатності. 2 роки з дати виготовлення in bulk.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці, в холодильнику, при температурі від          2 °С до 8 °С.

Не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. 5 мл (10 мг) або 25 мл (50 мг) у флаконі, 1 флакон у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ВАТ «Київмедпрепарат» (пакування із in bulk фірми-виробника «Фрезеніус Кабі Онколоджи Лімітед», Індія). Источник

Місцезнаходження. Україна, 01032, м. Київ, вул. Саксаганського, 139.