ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЗОЛДРІЯ
(ZOLDRIA)
Склад:
діюча речовина: zoledronic acid;
1 флакон містить кислоти золедронової моногідрат, що еквівалентно 4 мг кислоти золедронової безводної;
допоміжні речовини: маніт (E 421), натрію цитрат.
Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати. Код АТС M05B A08.
Клінічні характеристики.
Показання.
– Ад’ювантна терапія гормонозалежного рецептор-позитивного раку молочної залози у жінок у передменопаузальному періоді разом із гормонотерапією, яка включає застосування агоністів гонадотропного рилізинг-гормону (GnRH).
– Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини (патологічні переломи, компресія хребетного стовбура, ускладнення після хірургічних втручань і променевої терапії або гіперкальціємія, обумовлена злоякісною пухлиною), у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях.
– Запобігання втраті маси кісткової тканини та переломам кісток у жінок з ранньою стадією
раку молочної залози у постменопаузальному періоді при лікуванні інгібіторами
ароматази (AIs).
– Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною.
Протипоказання.
Гіперчутливість до діючої речовини (золедронової кислоти), інших бісфосфонатів або будь-яких допоміжних речовин, що входять до складу лікарського засобу.
Спосіб застосування та дози.
Препарат призначений тільки для внутрішньовенного застосування дорослим в умовах спеціалізованого стаціонару. Препарат вводять тільки лікарі, які мають досвід внутрішньовенного введення бісфосфонатів.
Розчин слід готувати в асептичних умовах. Перед введенням вміст флакона розчинити (відновити) у 5 мл стерильної води для ін’єкції, а потім розвести у 100 мл 0,9 % розчину хлориду натрію або 5 % розчину глюкози. Перед введенням необхідний візуальний контроль приготовленого розчину на наявність механічних домішок і зміни кольору. Після асептичного розчинення і розведення готовий розчин бажано застосовувати негайно. У разі неможливості застосування препарату одразу після приготування його слід помістити у холодильник. При температурі 2-8 ºС розчин залишається стабільним протягом 24 годин. Перед введенням розчин з холодильника слід витримати в приміщенні до досягнення ним кімнатної температури. Готовий розчин Золдрії ввести у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії протягом щонайменше 15 хв.
Відновлений розчин препарату Золдрія не можна змішувати з розчинами для інфузій, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, такими як лактатний розчин Рінгера, і необхідно вводити у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії з використанням окремої інфузійної системи.
Ад’ювантна терапія гормонзалежного рецептор-позитивного раку молочної залози у жінок в передменопаузальному періоді разом із гормонотерапією
Рекомендована доза Золдрії становить 4 мг у вигляді інфузії кожні 6 місяців.
Пацієнтам також необхідне щоденне призначення препаратів кальцію перорально у дозі 500 мг і 400 МО вітаміну D на добу.
Профілактика симптомів, пов’язаних із кістковою тканиною, у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях з ураженням кісток
Дорослі і пацієнти літнього віку
Рекомендована доза Золдрії становить 4 мг у вигляді інфузії кожні 3-4 тижні.
Пацієнтам також необхідне щоденне призначення препаратів кальцію перорально у дозі 500 мг і 400 МО вітаміну D на добу.
Запобігання втраті маси кісткової тканини та переломам кісток у жінок із ранньою стадією раку молочної залози у постменопаузальному періоді при лікуванні інгібіторами ароматази (AIs).
Для дорослих та пацієнтів літнього віку рекомендована доза при даному показанні становить 4 мг золедронової кислоти 1 раз на 6 місяців.
Пацієнти також потребують щоденного призначення препаратів кальцію внутрішньо у дозі 500 мг та 400 МО вітаміну D на добу.
Лікування гіперкальціємії, зумовленої злоякісною пухлиною
Дорослі і пацієнти літнього віку
Рекомендована доза Золдрії становить 4 мг у вигляді одноразової інфузії. Перед введенням і під час введення препарату слід забезпечити достатню гідратацію пацієнта.
Порушення функції нирок
Гіперкальціємія, зумовлена злоякісною пухлиною
Лікування гіперкальціємії, зумовленої злоякісною пухлиною, у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок, можливе після ретельної оцінки ризику застосування препарату і очікуваної користі. Клінічний досвід застосування золедронової кислоти у пацієнтів із рівнем креатиніну в сироватці крові > 400 мкмоль/л або > 4,5 мг/дл відсутній. Пацієнтам з гіперкальціємією, обумовленою злоякісною пухлиною з рівнем креатиніну в сироватці крові < 400 мкмоль/л або < 4,5 мг/дл, корекція дози не потрібна.
Ад’ювантна терапія гормонозалежного рецептор-позитивного раку молочної залози у жінок у передменопаузальному періоді разом з гормонотерапією і профілактика симптомів, пов’язаних з кістковою тканиною, у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях з ураженням кісток та запобігання втраті маси кісткової тканини та переломів кісток у жінок з ранньою стадією раку молочної залози у постменопаузальному періоді при лікуванні інгібіторами ароматази (AIs).
На початку лікування препаратом у жінок на ранній стадії раку молочної залози у період передменопаузи і в пацієнтів з множинною мієломою або метастатичним ураженням кісток внаслідок солідної пухлини слід визначити рівень креатиніну в сироватці крові і кліренс креатиніну. Кліренс креатиніну розраховується за формулою Кокрофта-Голта рівня креатиніну в сироватці крові. Золдрія не рекомендується пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок до початку терапії (кліренс креатиніну < 30 мл/хв). Клінічні дослідження щодо застосування золедронової кислоти пацієнтам з рівнем креатиніну в сироватці крові ≥ 265 мкмоль/л або ≥ 3,0 мг/дл не проводилися.
Пацієнтам на ранній стадії раку молочної залози у періоді передменопаузи або пацієнтам з метастатичним ураженням кісток при порушенні функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості до початку терапії, що визначалося для даної категорії (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв), рекомендуються наступні дози препарату:
| Початковий рівень кліренсу креатиніну, мл/хв |
Рекомендована доза золедронової кислоти, мг |
Рекомендований об’єм відновленого розчину, мл |
| > 60 |
4 |
|
| 50-60 |
3,5*
|
4,4 |
| 40-49 |
3,3*
|
4,1 |
| 30-39 |
3*
|
3,8 |
*Дози розраховані з допущенням заданої AUC=0,66 мг×год/л (кліренс креатиніну 75 мл/хв). Для пацієнтів з порушенням функції нирок передбачається зменшення дози до такого рівня, при якому досягається така AUC, як і в пацієнтів із кліренсом креатиніну 75 мл/хв.
Взяту кількість відновленого розчину слід розвести у 100 мл стерильного 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % глюкози. Дозу слід вводити у вигляді разової в/в інфузії протягом не менше 15 хв.
Після початку терапії рівень креатиніну в сироватці крові слід вимірювати перед введенням кожної дози Золдрії, у разі порушення функції нирок лікування слід відмінити. Повідомлялося, що у клінічних дослідженнях порушення функції нирок було визначене таким чином:
− для пацієнтів з нормальним початковим рівнем креатиніну в сироватці крові (< 1,4 мг/дл або < 124 мкмоль/л) підвищення на 0,5 мг/дл або 44 мкмоль/л;
− для пацієнтів зі зміненим початковим рівнем креатиніну в сироватці крові (> 1,4 мг/дл або > 124 мкмоль/л), підвищення на 1 мг/дл або 88 мкмоль/л.
Також повідомлялося, що у клінічних дослідженнях терапію золедроновою кислотою відновлювали після повернення рівня креатиніну до початкового рівня у межах 10 % початкової величини. Терапію Золдрією слід відновлювати в тій же дозі, що і до переривання лікування.
Побічні реакції.
Протягом трьох днів після застосування золедронової кислоти зазвичай спостерігаються гострофазні реакції, симптоми яких включають біль у кістках, гарячку, слабкість, артралгії, міалгії і озноб, ці симптоми зазвичай зникають протягом декількох днів.
Нижче наведено важливі виявлені побічні реакції золедронової кислоти при затверджених показаннях: порушення ниркової функції, некроз щелепи, гострофазні реакції, гіпокальціємія, очні побічні ефекти, фібриляція передсердь, анафілаксії.
Небажані реакції, пов’язані із застосуванням золедронової кислоти, подібні до тих, про які повідомлялося при застосуванні інших бісфосфонатів, і можуть розвиватися приблизно в однієї третини пацієнтів.
З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, панцитопенія.
З боку нервової системи: головний біль, парестезії, запаморочення, смакові розлади, гіпостезія, гіперстезія, тремор, сонливість.
З боку психіки: розлади сну, занепокоєність, сплутаність свідомості.
Порушення функції зору: кон’юнктивіти, помутніння зору, склерит та запалення очниці, увеїт, епісклерит.
З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, анорексія, запор, діарея, абдомінальний біль, диспепсія, стоматити, сухість у роті.
З боку дихальної системи: диспное, кашель, бронхоконстрикція.
З боку шкіри та підшкірних тканин: гіпергідроз, свербіж, висипання (включаючи еритематозні та макулярні висипання), підвищена пітливість.
З боку скелетно-м’язової системи, сполучної тканини: біль у кістках, міалгія, артралгія, генералізований біль, скутість суглобів, м’язові судоми, остеонекроз щелепи.
З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, фібриляція передсердь, гіпотензія, що викликає синкопе та циркуляторний колапс, брадикардія.
З боку нирок та сечостатевої системи: ниркові порушення, гостра ниркова недостатність, гематурія, протеїнурія.
З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, ангіоневротичний набряк.
Загальні порушення і реакції у місці застосування препарату: пропасниця, грипоподібний стан (включаючи стомленість, озноб, нездужання і припливи), реакції у місці ін’єкції (включаючи біль, подразнення, припухлість, затвердіння), астенія, периферичний набряк біль у грудях, збільшення маси тіла, анафілактичні реакції/шок, кропив’янка.
Відхилення лабораторних показників: гіпофосфатемія, підвищення рівня креатиніну і сечовини в крові, гіпокальціємія, гіпомагніємія, гіпокаліємія, гіперкаліємія, гіпернатріємія.
Постмаркетингові спостереження золедронової кислоти.
Порушення функції нирок
Застосування золедронової кислоти було пов’язано з повідомленнями про погіршення функції нирок. Небажані явища порушень функції нирок, які передбачалися пов’язаними з золедроновою кислотою, спостерігалися у пацієнтів з поширеними злоякісними захворюваннями, що вражають кістки: множинна мієлома, рак простати, рак молочної залози, рак легень та інші солідні пухлини. Фактори, що можуть підвищувати можливість порушення функції нирок, включають дегідратацію, попереднє порушення функції нирок, багаторазові курси лікування золедроновою кислотою або іншими бісфосфонатами, а також одночасне застосування інших нефротоксичних засобів або скорочення рекомендованого часу інфузії. Повідомлялося про випадки погіршення функції нирок, прогресування ниркової недостатності і виникнення необхідності проведення гемодіалізу при першому або одноразовому застосуванні золедронової кислоти у дозі 4 мг.
Остеонекроз щелепи
Про випадки остеонекрозу (в основному щелепи) переважно повідомляється у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримували золедронову кислоту. Багато хто з цих пацієнтів мав ознаки місцевої інфекції, включаючи остеомієліт. Більшість зафіксованих випадків були пов’язані зі стоматологічними процедурами, такими як видалення зуба та іншими у пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Остеонекроз щелепи має багато встановлених факторів ризику, зокрема діагностований рак, супутня терапія (наприклад хіміотерапія, променева терапія, кортикостероїди) та супутні захворювання (наприклад анемія, коагулопатії, інфекції, наявні захворювання ротової порожнини).
Хоча причинно-наслідковий зв’язок не був встановлений, цим пацієнтам рекомендовано уникати інвазивних стоматологічних процедур.
Фібриляція передсердь
Повідомлялося, що у пацієнток з постменопаузальним остеопорозом, які застосовували золедронову кислоту, спостерігається незначне підвищення частоти розвитку фібриляції передсердь. Причина виникнення підвищеної частоти розвитку фібриляції передсердь невідома.
Гострофазні реакції
Ці небажані реакції представлені симптомокомплексом, що включає гарячку, міалгію, головний біль, біль у кінцівках, нудоту, блювання, діарею та артралгію. Ці небажані реакції можуть починатися менш ніж через 3 дні після інфузії золедронової кислоти, також щодо цієї реакції застосовують терміни «грипопоподібні» та «післядозові» симптоми.
Атипові переломи стегнової кістки
У пацієнтів, що застосовують золедронову кислоту, можуть спостерігатися гострі підвертлюгові та діафізальні переломи стегнової кістки (небажана реакція класу бісфосфонатів).
Передозування.
Клінічний досвід терапії гострого передозування золедронової кислоти обмежений. Пацієнтам, яким застосували дозу препарату, що перевищує рекомендовану, слід знаходитися під постійним медичним наглядом, оскільки може виникнути порушення функції нирок (у т.ч. ниркова недостатність), зміна електролітного складу сироватки (у т.ч. концентрацій кальцію, фосфатів і магнію). При виникненні гіпокальціємії показано проведення інфузії кальцію глюконату за клінічними показниками.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Препарат протипоказаний у період вагітності та годування груддю.
Діти.
Безпека та ефективність застосування золедронової кислоти дітям не встановлені, тому препарат не слід застосовувати у педіатричній практиці.
Особливості застосування.
Загальні
Перед введенням Золдрії слід переконатися у достатній гідратації пацієнтів, включаючи пацієнтів з легким і помірним порушенням функції нирок.
Слід уникати гіпергідратації у пацієнтів із ризиком розвитку серцевої недостатності.
Стандартні метаболічні параметри, пов’язані з гіперкальціємією, такі як рівні кальцію, фосфатів і магнію, необхідно ретельно перевірити після початку терапії Золдрією. Якщо виникає гіпокальціємія, гіпофосфатемія або гіпомагніємія, може виникнути необхідність у короткочасній додатковій терапії.
Неліковані пацієнти із гіперкальціємією зазвичай мають деякі порушення функції нирок, тому необхідний ретельний моніторинг показників функції нирок.
Пацієнтам, які одержують терапію Золдрією, не слід одночасно лікуватися золедроновою кислотою.
Пацієнтам, які одержують терапію Золдрією, також не слід застосовувати будь-які інші бісфосфонати одночасно.
Безпека та ефективність застосування Золдрії у педіатричній практиці дотепер не встановлені.
Порушення функції нирок
При вирішенні питання про застосування Золдрії хворим з гіперкальціємією, зумовленою злоякісною пухлиною, на тлі порушення функції нирок, слід дослідити стан хворого і зробити висновок про те, чи переважає потенційна користь від лікування над можливим ризиком.
При прийнятті рішення про лікування пацієнтів з метастазами у кістки, з метою запобігання симптомам, пов’язаним з хребтом, слід враховувати, що початок ефекту настає через 2-3 місяці.
Були повідомлення щодо ниркових дисфункцій, пов’язаних із застосуванням бісфосфонатів. Фактори, які збільшують можливість порушення ниркової функції, включають дегідратацію, порушення функції нирок в анамнезі, багаторазові цикли золедронової кислоти або інших бісфосфонатів, а також застосування нефротоксичних засобів або проведення інфузії в коротший термін, ніж було рекомендовано дотепер. Хоча при введенні золедронової кислоти у дозі 4 мг протягом не менше 15 хв ризик зменшується, погіршення функції нирок можливе.
Повідомлялося, що підвищення рівня креатиніну в сироватці крові спостерігається також у деяких пацієнтів, які постійно приймають препарат у рекомендованих дозах для запобігання виникнення симптомів, пов’язаних з хребтом, хоча це відбувається досить рідко.
Перед прийомом кожної дози Золдрії у пацієнтів необхідно оцінювати рівні креатиніну в сироватці крові. Після початку лікування пацієнтам із метастазами в кістки та жінкам із ранньою стадією раку молочної залози у постменопаузальному періоді під час лікування інгібіторами ароматази (AIs) при запобіганні втраті маси кісткової тканини та переломам кісток при незначних або помірних порушеннях функції нирок рекомендуються нижчі дози золедронової кислоти (див. таблицю у розділі «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів, у яких спостерігаються ознаки погіршення ниркової функції під час лікування, прийом препарату можна відновлювати лише тоді, коли рівень креатиніну повернеться до початкового значення ув межах 10 % від початкової величини.
Через можливий вплив бісфосфонатів, у тому числі Золдрії, на функцію нирок, відсутність розгорнутих даних з клінічної безпеки у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (у клінічних випробуваннях визначається як креатинін сироватки > 400 мкмоль/л або > 4,5 мг/дл для пацієнтів з гіперкальціємією, що індукована пухлиною, та креатинін сироватки > 265 мкмоль/л або > 3 мг/дл для пацієнтів з метастазами в кістки та у жінок з ранньою стадією раку молочної залози у постменопаузальному періоді під час лікування інгібіторами ароматази (AIs) при запобіганні втраті маси кісткової тканини та переломам кісток відповідно) на початку і лише обмеженими фармакокінетичними даними у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю на початку (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), застосування Золдрії пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю не рекомендується.
Порушення функції печінки
Відсутні певні рекомендації для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю, оскільки доступні лише обмежені клінічні дані.
Остеонекроз щелепи
Про остеонекроз щелепи переважно повідомлялося в онкологічних пацієнтів, які одержують схеми лікування, включаючи бісфосфонати, у тому числі й золедронову кислоту. Багато з цих пацієнтів отримували також хіміотерапію і кортикостероїди. Більшість зафіксованих випадків були пов’язані зі стоматологічними процедурами, такими як видалення зуба. Багато хто мав ознаки місцевої інфекції, включаючи остеомієліт.
Пацієнтам із супутніми факторами ризику (наприклад рак, хіміотерапія, терапія кортикостероїдами, недостатня гігієна порожнини рота) до початку лікування бісфосфонатами необхідно проводити огляд порожнини рота з відповідною стоматологічною профілактикою.
Під час терапії цим пацієнтам по можливості слід уникати інвазивних стоматологічних процедур. Пацієнтів, у яких під час терапії бісфосфонатами розвинувся остеонекроз щелепи, стоматологічна операція може погіршити стан. Відсутні данні відносно пацієнтів, які потребують стоматологічних процедур, щоби припустити, знижує ризик розвитку остеонекрозу щелепи припинення лікування бісфосфонатами чи ні. Лікар, даючи клінічну оцінку, має керуватися планом ведення кожного пацієнта, заснованим на індивідуальній оцінці користі/ризику.
Кістково-м’язовий біль
Повідомлялося про сильний, іноді інвалідизуючий біль у кістках, суглобах та/або м’язах у пацієнтів, які застосовують бісфосфонати. Проте такі повідомлення були поодинокими. Ця категорія препаратів включає і золедронову кислоту. Час до початку появи симптомів варіював від одного дня до кількох місяців від початку лікування. У більшості пацієнтів після припинення лікування відбувалося зменшення вираженості симптомів. У даної категорії пацієнтів відзначали рецидив симптомів, якщо лікування відновлювали тим же лікарським засобом або іншим бісфосфонатом.
Атиповий перелом стегнової кістки
Атипові підвертлюгові і діафізарні переломи стегнової кістки були зареєстровані під час терапії бісфосфонатами, у першу чергу у пацієнтів, які отримують тривале лікування остеопорозу. Ці поперечні або короткі косі переломи можуть відбутися у будь-якому місці вздовж стегна від трохи нижче малого вертлюга до трохи вище надмищелків. Ці переломи виникають після мінімальної травми чи без неї, і деякі пацієнти відчувають біль у стегні або паху, що часто асоціюється із рентгенологічними ознаками стрес-перелому, за кілька тижнів або місяців до виникнення повного перелому стегна. Переломи часто двосторонні, тому другу стегнову кістку необхідно обстежити у пацієнтів на бісфосфонатній терапії, які перенесли перелом стегнової кістки. Також повідомляли про тривале загоєння таких переломів. На підставі індивідуальної оцінки ризику і користі до обстеження пацієнта слід поміркувати про припинення бісфосфонатної терапії у пацієнтів з підозрою на атипові переломи стегна.
Під час лікування пацієнтів бісфосфонатами необхідно рекомендувати повідомляти про будь-який біль у тазу, стегні або паху, а будь-якого пацієнта з такими симптомами слід обстежити на наявність неповного перелому стегнової кістки.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Дослідження щодо впливу препарату на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами не проводилися. Але враховуючи побічні реакції препарату, не рекомендується під час застосування препарату керувати автотранспортом або працювати зі складними механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Не повідомлялося про будь-які клінічно значущі взаємодії з іншими лікарськими засобами, що широко застосовуються, – протипухлинними препаратами, антибіотиками та анальгетиками.
За даними, отриманими у дослідженнях in vitro, золедронова кислота не має істотного зв’язування з білками плазми крові і не інгібує ферменти системи цитохрому Р450. Проте спеціальні клінічні дослідження щодо вивчення лікарської взаємодії не проводилися.
Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні бісфосфонатів і аміноглікозидів, оскільки вони можуть спричиняти аддитивний вплив, унаслідок чого рівень кальцію в сироватці крові може залишатися зниженим довше, ніж потрібно. Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні бісфосфонатів і петльових діуретинів, оскільки вони можуть спричинити адитивний вплив, внаслідок чого може виникнути гіпокальціємія. Слід бути обережними при призначенні Золдрії та інших потенційно нефротоксичних препаратів. Слід також мати на увазі можливість розвитку гіпомагніємії протягом лікування.
У пацієнтів із множинною мієломою при в/в введенні бісфосфонатів у комбінації з талідомідом клінічно значущих взаємодій не відмічено.
Про остеонекроз щелепи повідомлялося у пацієнтів, які отримують одночасне лікування золедроновою кислотою та антиангіогенними лікарськими засобами.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Золедронова кислота належить до нового класу бісфосфонатів, що специфічним чином діють на кісткову тканину. Вона є одним із найпотужніших серед відомих на сьогодні інгібіторів остеокластичної кісткової резорбції.
Селективна дія бісфосфонатів на кістки базується на їхній високій спорідненості з мінералізованою кістковою тканиною, однак молекулярний механізм, що призводить до інгібування остеокластичної активності, на сьогодні не з’ясований. У дослідженнях на тваринах було встановлено, що золедронова кислота інгібує кісткову резорбцію без негативного впливу на формування, мінералізацію та механічні властивості кісток.
Крім інгібіції остеокластичної кісткової резорбції, золедронова кислота чинить пряму протипухлинну дію на культивовані клітини мієломи та раку молочної залози людини завдяки інгібіції проліферації клітин та індукції апоптозу. Це вказує на те, що золедронова кислота може мати антиметастатичні властивості.
In vivo – інгібіція остеобластної кісткової резорбції, яка діє на структуру мікрокристалічного матриксу кістки, що зменшує пухлинний ріст, антиангіогенну дію, протибольову дію.
In vitro – інгібіція остеобластної проліферації, цитостатична дія, проапоптостатична дія на пухлинні клітини, синергічний цитостатичний ефект з іншими протипухлинними ліками, антиадгезивна та антиінвазивна дія.
Фармакокінетика.
Дані по фармакокінетиці при метастазах у кістці отримані після одноразової і повторних 5- і 15-хвилинних інфузій 2, 4, 8 і 16 мг золедронової кислоти 64 пацієнтам. Фармакокінетичні параметри не залежать від дози препарату.
Після початку інфузії золедронової кислоти плазмові концентрації препарату швидко збільшуються, досягаючи піку наприкінці інфузії, далі слідує швидке зменшення концентрації на 10 % від пікового значення після 4 годин і < 1 % від пікового значення – після 24 годин з послідовно пролонгованим періодом низьких концентрацій, що не перевищують 0,1 % від піку до другої інфузії на 28-й день. Золедронова кислота, введена внутрішньовенно, виводиться нирками в 3 етапи: швидке двофазне виведення препарату із системної циркуляції з періодом напівжиття t½α = 0,24 години і t½β = 1,87 години і тривала фаза з кінцевим періодом напіввиведення t½γ = 146 годин. Не відзначено кумуляції препарату у плазмі крові при повторних введеннях кожні 28 днів. Золедронова кислота не піддається метаболізму і виводиться нирками у незміненому вигляді. Протягом перших 24 годин у сечі виявляється 39±16 % введеної дози. Решта кількості препарату в основному зв'язується з кістковою тканиною. Потім поволі відбувається зворотне вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини у системний кровотік і її виведення нирками. Загальний кліренс препарату в організмі становить 5,04±2,5 л/год і не залежить від дози препарату, статі, віку, расової приналежності і маси тіла пацієнта. Збільшення часу інфузії з 5 до 15 хв призводить до зменшення концентрації золедронової кислоти на 30 % наприкінці інфузії, але не впливає на криву залежності концентрації від часу у плазмі (AUC).
Варіабельність фармакокінетичних параметрів золедронової кислоти у різних пацієнтів була високою, як і в інших бісфосфонатів.
Дані по фармакокінетиці золедронової кислоти у пацієнтів з гіперкальціємією і печінковою недостатністю відсутні. За даними, отриманими in vitro, золедронова кислота не інгібує фермент Р450 людини і не піддається біотрансформації; за даними експериментальних досліджень, проведених на тваринах, з калом виводиться менше 3 % введеної дози, що дозволяє припускати, що стан функції печінки не впливає на фармакокінетику золедронової кислоти.
Нирковий кліренс золедронової кислоти корелює із кліренсом креатиніну, нирковий кліренс становить 5±33 % кліренсу креатиніну, що досягав у середньому 84±29 мл/хв (діапазон 22-143 мл/хв) у 64 онкологічних пацієнтів, включених у дослідження. Аналіз групи пацієнтів показав, що у пацієнтів із кліренсом креатиніну 20 мл/хв (гостра ниркова недостатність) або 50 мл/хв (середня ниркова недостатність) відносний кліренс золедронової кислоти – 37 % або 72 % відповідно. Однак дані з фармакокінетики у хворих із гострою нирковою недостатністю (< 30 мл/хв) обмежені.
Показана низька спорідненість золедронової кислоти з клітинними компонентами крові. Зв’язування з білками плазми крові низьке (близько 56 %) і не залежить від концентрації золедронової кислоти.
Особливі популяції.
Діти
Обмежені фармакокінетичні дані у дітей з тяжкою формою недосконалого остеогенезу дозволяють припустити, що фармакокінетика золедронової кислоти у дітей віком від 3 до 17 років, аналогічна до дії, яка є у дорослих при застосуванні у еквівалентних мг/кг дозах.
Вік, маса, стать і кліренс креатиніну, як виявилося, не впливають на системну експозицію золедронової кислоти.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: порошок або маса білого або майже білого кольору.
Несумісність.
З метою запобігання несумісності відновлений розчин препарату Золдрія підлягає розведенню у стерильному 0,9 % розчині натрію хлориду або 5 % розчині глюкози. Препарат не можна змішувати з розчинами для інфузій, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, такими як лактатний розчин Рінгера, і необхідно вводити у вигляді одноразової інфузії з використанням окремої системи для інфузій.
У дослідженнях зі скляними флаконами, а також кількома типами інфузійних пакетів та інфузійних систем, виготовлених із полівінілхлориду, поліетилену та поліпропілену (попередньо заповнених 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози), показано відсутність несумісності з вищезазначеними пакувальними матеріалами.
Термін придатності.
3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.
Після розчинення (відновлення) у 5 мл води для ін’єкцій розчин придатний для подальшого розведення у стерильному фізіологічному розчині чи 5 % розчині глюкози протягом 24 годин при зберіганні при температурі 2-8 ºС.
Після розведення у стерильному фізіологічному розчині чи 5 % розчині глюкози приготовлений розчин придатний для застосування 24 години при зберіганні при температурі 2-8 ºС.
Упаковка.
Ліофілізат у флаконі з безбарвного скла з гумовою пробкою, обтиснутою алюмінієвим ковпачком з кольоровим поліпропіленовим диском. По 1 флакону, вміщеному у пластиковий лоток, у пачці з картону.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Ципла Лтд.
Місцезнаходження.
Центральний офіс: Мумбаі Централ, Мумбаі – 400 008, Індія. Источник
Виробництво: Дільниці №№ М-61, М-62, М-63, Верна Індастріал Естейт, Верна, Салцетте, Гоа – 403 722, Індія/Plot No. М-61, М-62, М-63, Verna Industrial Estate, Verna, Salcette, Goa – 403 722, India.