ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
РЕБЕТОЛ®
REBETOL®
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: ribavirin;1-β-D-рибофуранозил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;
основні фізико-хімічні властивості: матові, білого кольору, тверді желатинові капсули, які містять порошок білого кольору. На корпусі блакитними чорнилами нанесено “200 mg” і блакитна смужка, на кришечці – літери “SP” і блакитна смужка;
склад: 1 капсула містить 200 мг рибавірину;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, магнію стеарат; склад оболонки капсули: титану діоксид, желатин; склад чорнил для нанесення написів накапсулу: шелак, етанол безводний, ізопропанол, n-бутанол, пропіленгліколь, амонію гідроксид, FD&C блакитний №2 алюмінієвий лак (Е 132).
Форма випуску. Капсули.
Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії; нуклеозиди інуклеотиди. Код АТС J05А B04.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Ребетол (рибавірин) є синтетичним аналогом нуклеозидів, активний in vitro відносно деяких РНК- іДНК-вірусів. Моно терапія рибавірином хронічного гепатиту С не приводить до елімінації вірусу (РНК-вірусу гепатиту С) або покращання гістологічної картини печінки після 6 – 12 місяців терапії та протягом 6 місяців періоду подальшого спостереження. Однак комбінація рибавірину з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b у клінічних випробуваннях привела до підвищення рівня відповіді на лікування порівняно з моно терапією пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. Механізм, завдяки якому рибавірин у комбінації зпегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b змінює ефект на вірус гепатиту С, не відомий.
Фармакокінетика. Рибавірин легко всмоктується після прийому внутрішньо разової дози (Тmax =1,5 год) і швидко розподіляється по організму. Фаза виведення із організму досить тривала. На півперіоди всмоктування, розподілу та виведення разової дози становлять 0,05,3,73 та 79 годин відповідно. Рибавірин всмоктується інтенсивно; лише близько 10% міченої дози виводиться з фекаліями. Однак абсолютна біодоступність становить приблизно 65%, що, мабуть, пов’язано з метаболізмом першого проходження. Існує лінійна залежність між дозою та показником біодоступності (AUCtf) при прийомі разових доз рибавірину в кількості від 200 мг до 1 200 мг. Об’єм розподілу становить приблизно 5 000 л. Ребетол не зв’язується збілками плазми.
Перенос рибавірину не плазмовим шляхом був досліджений особливо детально щодо еритроцитів; було показано, що в основному транспорт відбувається за участі зрівноважую чого нуклеозидного переносника типуеs. Цей вид переносника присутній практично у всіх типах клітин іможе бути фактором, який зумовлює великий об’єм розподілу рибавірину. Співвідношення концентрації рибавірину цільна кров/плазма – приблизно 60:1, надлишок рибавірину у цільній крові існує у вигляді нуклеотидів рибавірину, що ізольовані в еритроцитах.
Рибавірин метаболізується двома шляхами: 1) оборотнефосфорилювання та 2) розщеплюючі перетворення, куди входять дерибозилювання таамідний гідроліз з утворенням триазольного карбоксильного метаболіту. Самрибавірин та його метаболіти – триазолкарбоксамід і триазолкарбонова кислота –виводяться з організму із сечею. При багаторазовому введенні рибавіринекстенсивно акумулюється в плазмі; співвідношення показників біодоступності (AUC12h) при багаторазовому прийомі та одноразовому прийомі дорівнюєш ести. При пероральному прийомі (600 мг двічі на день) стаціонарна концентраціярибавірину в плазмі досягалася до кінця 4-го тижня; при цьому вона становила приблизно 2 200 нг/мл. Після припинення прийому період напів виведення Ребетолустановив приблизно 298 годин, що, мабуть, говорить про його повільне виведення із поза плазмових структур.
Біодоступність одноразової пероральної дозирибавірину підвищується при одночасному вживанні їжі з високим вмістом жирів (обидва показники AUCtf і Сmax збільшуються на 70%). Можливо, підвищення біодоступності у цьому дослідженні відбувалося за рахунок повільного транзиту або зміненій рН. Клінічна значущість результатів цього дослідження не відома. У головному клінічному дослідженні з ефективності для досягнення максимальної плазмової концентрації рибавірину пацієнтам було запропоновано приймати рибавірин разом із їжею.
Популяційний фармакокінетичний аналіз рибавірину був проведений на зразках сироватки крові, які були отримані на 12, 24 та 48-мутижні лікування комбінованою терапією (ПегІнтрон + Ребетол). Засновані нафармакокінетичному моделюванні, рекомендовані дози рибавірину 800/1000/1200мг/день відповідно до маси тіла < 65 / 65 – 85 / > 85 кг (у комбінації зпегінтерфероном альфа-2b (ПегІнтрон) 1,5 мкг/кг) виявили в цілому на 6,3 % покращання рівня стійкої відповіді порівняно із фіксованою дозою 800 мг/день. До того ж, покращання стійкого рівня відповіді було більш виражено (+ 7,4 %) у пацієнтів із HCV генотипом 1, ніж у пацієнтів із HCV генотипом не-1 (3,8 %).
У хворих з нирковою недостатністю фармакокінетикарибавірину при одноразовому прийомі змінюється (показники AUCtf і Сmaxзбільшуються) порівняно з контролем (кліренс креатині ну > 90 мл/хв). Цязміна передусім зумовлена зниженням дійсного кліренсу у таких хворих. Концентрації рибавірину не зазнають суттєвих змін при гемодіалізі.
Фармакокінетика рибавірину при введенні одноразової дози хворим з печінковою недостатністю незначного, помірного або значного ступеня тяжкості (типи А, В або С за класифікацією Чайлда-П’ю) аналогічна фармакокінетиці рибавірину у здорових осіб в групі контролю.
У хворих старше 65 років не відмічалося значної зміни фармакокінетики рибавірину у капсулах залежно від віку.
Фармакокінетика Ребетолу в капсулах у дітей 5 – 16років, хворих на хронічний гепатит С, подібна до такої у дорослих.
Показання для застосування. Лікування хронічного гепатиту С тільки вскладі комбінованої терапії з пегінтерфероном альфа-2b (дорослі від 18 років) або інтерфероном альфа-2b (дорослі, діти від 3 років, підлітки) за наявності компенсованого захворювання печінки.
Пацієнти, які раніше не отримували лікування альфа-інтерферонами.
Дорослі: в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b(ПегІнтрон) або з інтерфероном альфа-2b (Інтрон А, розчин для ін’єкцій) за наявності підвищених рівнів АЛТ і HCV-РНК в сироватці крові.
Діти від 3 років: у комбінації з інтерфероном альфа-2b за наявності HCV-РНК в сироватці крові.
Пацієнти з рецидивом після лікування альфа-інтерферонами.
Дорослі: в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, які отримували моно терапію альфа-інтерфероном з позитивним ефектом (з нормалізацією АЛТ в кінці лікування), але з подальшим рецидивом.
Спосіб застосування та дози. Терапію повинен проводити лікар, що маєдосвід лікування хворих на гепатит С.
Ребетол не повинен застосовуватися як єдиний терапевтичний засіб лікування, тому що рибавірин неефективний в якостімоно терапії гепатиту С.
Ребетол приймають внутрішньо, з їжею, щоденно, в два прийоми (вранці та ввечері).
Доза Ребетолу залежить від маси тіла пацієнта (табл.1 і 2).
Ребетол може бути застосований в комбінації як з пегінтерфероном альфа-2b, так і з інтерфероном альфа-2b. Вибір режиму комбінованої терапії проводиться індивідуально, з урахуванням очікуваної ефективності та безпеки обраної комбінації. При призначенні комбінованої терапії слід керуватися такожІнструкцією для медичного застосування ПегІнтрону (пегінтерферон альфа-2b) абоІнтрону-А, розчин для ін’єкцій (інтерферон альфа-2b).
Застосування Ребетолу в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b.
Таблиця 1
| Дози Ребетолу (в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b)
|
| Маса тіла пацієнта, кг
| Добова доза Ребетолу, мг
| Кількість капсул по 200 мг
|
| < 65
| 800
| 4 (2 вранці, 2 ввечері)
|
| 65 - 85
| 1 000
| 5 (2 вранці, 3 ввечері)
|
| 86 - 105
| 1 200
| 6 (3 вранці, 3 ввечері)
|
| > 105
| 1 400
| 7 (3 вранці, 4 ввечері)
|
Тривалість лікування.
Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді: у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С генотипу 1, які недосягли вірусологічної відповіді на 12-му тижні лікування, ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді дуже низька.
Генотип 1: пацієнтам, які продемонстрували вірусологічну відповідь на 12-му тижні лікування, терапію слід продовжувати наступні 9 місяців (у цілому 1 рік).
Генотип 2 чи 3: рекомендована тривалість лікування всіх пацієнтів становить 24 тижні.
Генотип 4: вважається, що пацієнти, інфіковані вірусом генотипу 4, важче піддаються лікуванню; проте обмежені клінічні дані (n=66) виявили схожість в лікуванні цих пацієнтів і пацієнтів з генотипом 1.
Застосування Ребетолу в комбінації з інтерфероном альфа-2b розчином для ін’єкцій.
Таблиця 2
| Дози Ребетолу (в комбінації з інтерфероном альфа-2b, розчином для ін’єкцій )
|
| Маса тіла пацієнта, кг
| Добова доза Ребетолу, мг
| Кількість капсул по 200 мг
|
| ≤ 75
| 1 000
| 5 (2 вранці, 3 ввечері)
|
| > 75
| 1 200
| 6 (3 вранці, 3 ввечері)
|
Тривалість лікування: на основі досвіду клінічних досліджень рекомендована тривалість лікування становить щонайменше 6 місяців. Підчас цих клінічних досліджень пацієнти лікувалися протягом року і у пацієнтів, які не досягли вірусологічної відповіді після 6 місяців терапії (HCV-РНК нижче рівня визначення), ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді (HCV-РНК нижче рівня визначення через 6 місяців після закінчення курсу терапії) була дуже низькою.
Генотип 1: лікування продовжують протягом наступних 6 місяців (у цілому 1 рік) у тих хворих, в яких в кінці перших 6 місяців лікування відбулася елімінація РНК вірусу гепатиту С із сироватки крові.
Генотипи не-1: рішення про продовження терапії до 1року у пацієнтів з негативним HCV-РНК після 6 місяців лікування повиннозасновуватись на інших прогностичних факторах (наприклад, вік пацієнта > 40років, чоловіча стать, наявність фіброзу).
Діти від 3 років і підлітки (пацієнтам, маса тіла яких менше 25 кг аботим, які не можуть ковтати капсули, призначають Ребетол у вигляді сиропу).
Доза Ребетолу також залежить від маси тіла пацієнта (табл. 3). Ребетол приймають внутрішньо, з їжею, щоденно, в два прийоми (вранціта ввечері). В цій віковій групі Ребетол застосовується в дозі 15 мг/кг/день у комбінації з інтерфероном альфа-2b (в дозі 3 млн МО/м2 тричі натиждень).
Таблиця 3
| Дози Ребетолу для дітей, розраховані залежно від маси тіла
|
| Маса тіла пацієнта, кг
| Добова доза Ребетолу, мг
| Кількість капсул по 200 мг
|
| 25 - 36
| 400
| 2 (1 вранці, 1 ввечері)
|
| 37 - 49
| 600
| 3 (1 вранці, 2 ввечері)
|
| 50 - 65
| 800
| 4 (2 вранці, 2 ввечері)
|
| > 65
| Відповідає дозуванню для дорослих
|
Тривалість лікування дітей та підлітків.
Генотип 1: рекомендована тривалість лікування становить 1 рік. Пацієнти, які не досягли вірусологічної відповіді* на 12-му тижні лікування, навряд чи будуть мати стійку вірусологічну відповідь (негативний прогностичний рівень 96 %). Хворим, які не досягли вірусологічної відповіді на 12-му тижні, лікування слід відмінити.
Генотип 2 чи 3: рекомендована тривалість лікування всіх пацієнтів становить 24 тижні.
* Вірусологічна відповідь визначається як відсутність HCV-РНК у крові на 12-му тижні лікування.
Модифікація дози для всіх пацієнтів (табл. 4).
При виникненні серйозних небажаних явищ або відхилень у лабораторних показниках під час терапії Ребетолом і пегінтерфероном альфа-2b чи інтерфероном альфа-2b, слід скоригувати дозу кожного препарату до зникнення небажаних явищ. Якщопереносимість препаратів не поліпшиться після корекції дози, застосування даних лікарських засобів може бути припинено. На досвіді клінічних досліджень була розроблена схема модифікації дозування для комбінованої терапії. Немає свідчень того, що перехід на інший альфа-інтерферон поліпшить переносимість терапії.
Таблиця 4
| Рекомендації щодо корекції дози
|
Лабораторні показники
| Зниження дози тільки Ребетолу для дорослих до 600 мг/добу*, для дітей – до 7,5 мг/кг,
якщо
| Зниження дози тільки пегінтерферону альфа-2b (для дорослих) або інтерферону альфа-2b (для дорослих і дітей) до половини терапевтичної дози,
якщо
| Припинення комбінованої терапії,
якщо
|
| Вміст гемоглобіну
| < 10 г/дл
| -
| < 8,5 г/дл
|
| Дорослі: вміст гемоглобіну у пацієнтів із захворюванням серця в анамнезі, при стабільному перебігу
Діти: не стосується (див. “Особливості застосування”)
| Вміст гемоглобіну знизився на => 2 г/дл протягом будь-яких 4 тижнів під час лікування
(постійне застосування зниженої дози)
| < 12 г/дл через 4 тижні після зниження дози
|
| Кількість лейкоцитів
| -
| < 1,5 х 109/л
| < 1,0 х 109/л
|
| Кількість нейтрофілів
| -
| < 0,75 х 109/л
| < 0,5 х 109/л
|
| Кількість тромбоцитів
| -
| < 50 х 109/л (дорослі)
< 80 х 109/л (діти)
| < 25 х 109/л (дорослі)
< 50 х 109/л (діти)
|
| Вміст прямого білірубіну
| -
| -
| 2,5 х ВМН**
|
| Вміст непрямого білірубіну
| > 5 мг/дл
| -
| > 4 мг/дл (дорослі)
> 5 мг/дл (діти)
(протягом > 4 тижнів)
|
| Вміст креатині ну
| -
| -
| > 2,0 мг/дл
|
| АЛТ/АСТ
| -
| -
| 2 х значення початкового рівня та
> 10 х ВМН**
|
| *Пацієнти, яким знизили дозу Ребетолу до 600 мг на добу, повинні приймати 1 капсулу 200 мг вранці та 2 капсули по 200 мг ввечері.
**ВМН - верхня межа норми.
|
Побічна дія. Дивись також інформацію про побічні ефекти пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b.
Безпека препарату в складі комбінованої терапії була досліджена на основі даних 3-х клінічних досліджень.
При лікуванні рекомендованими дозами Ребетолу тапегінтерферону альфа-2b з частотою 5 – 10 % сповіщалося про такі небажані явища: пітливість, біль у грудях, біль у правому верхньому квадранті живота, парестезія, гіпотиреоїдизм, запор, диспепсія, тахікардія, ажитація, нервозність, менорагія, менструальні порушення, непродуктивний кашель, риніт, порушення смаку, затуманення зору.
З частотою 2 – 5% сповіщалось про біль у місціін’єкції, гіперемію, гіпотензію, порушення сльозовиділення, еритему, нездужання, гіпертензію, сінкопе, сплутаність свідомості, гіперестезію, гіпестезію, гіпертонію, зниження лібідо, тремор, запаморочення, гіпертиреоїдизм, флатуленцію, кровоточивість ясен, глосит, пронос, стоматит, виразковий стоматит, порушення/втрату слуху, шум у вухах, відчуття серцебиття, спрагу, тромбоцит опенію, агресивну поведінку, сонливість, herpes simplex, грибкову інфекцію, аменорею, простатит, середній отит, бронхіт, закладеність носа, респіраторні порушення, ринорею, синусит, екзему, порушення структури волосся, реакції фото чутливості, еритематозний висип, макулопапульозний висип, мігрень, кон’юнктивіт і лімфаденопатію.
Зниження концентрації гемоглобіну до => 4 г/дл спостерігалось у 30% пацієнтів, які лікувалися Ребетолом і пегінтерфероном альфа-2b, та у 37% пацієнтів, які лікувалися Ребетолом та інтерфероном альфа-2b. Зниження вмісту гемоглобіну до рівня нижче 10 г/дл спостерігали у 14% дорослих пацієнтів та у 7% дітей, які отримували Ребетол під час клінічних випробувань у комбінації зпегінтерфероном альфа-2b (тільки дорослі) або з інтерфероном альфа-2b (доросліта діти).
Більшість випадків анемії, нейтропенії татромбоцит опенії були легкого ступеня тяжкості (1 – 2 ступінь за ВООЗ), декілька випадків більш тяжкої нейтропенії спостерігались у пацієнтів, які лікувалисяРебетолом і пегінтерфероном альфа-2b (3 ступінь – у 21 % та 4 ступінь за ВООЗ –у 7%).
Тяжкі порушення з боку ЦНС, особливо депресія, суїцид альні думки таспроби самогубства, спостерігались у деяких пацієнтів під час комбінованої терапії Ребетолом і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. Серед дітей та підлітків суїцид альні думки або спроби самогубства траплялися частіше, ніж серед дорослих (2,4% проти 1%) протягом лікування та 6 місяців періоду подальшого спостереження після лікування. Як і у дорослих, так і у дітей спостерігалися й інші побічні явища (наприклад депресія, емоційна лабільність, сонливість). Із застосуванням альфа-інтерферонів пов’язують виникнення й інших небажаних ефектів з боку ЦНС, включаючи агресивну поведінку, сплутаність свідомості та порушення ментального статусу.
З використанням Ребетолу та інтерферону альфа-2b рідкопов’язували виникнення панкреатиту, дуже рідко - а пластичної анемії.
Мультиформна еритема, синдром Стівенса–Джонсона і токсичний епідермальний некроліз можуть виникати при застосуванні комбінованої терапії з пегінтерфероном альфа-2b.
Підвищення рівня сечової кислоти та непрямого білірубіну, пов’язаних з гемолізом, спостерігалось у декількох пацієнтів підчас клінічних випробувань із застосуванням Ребетолу в комбінації зпегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, але повернення цих значеньдо початкового рівня відбулось за 4 тижні після закінчення терапії. Серед пацієнтів, у яких було виявлено підвищення рівня сечової кислоти, у дуже малої кількості пацієнтів розвинулась клініка подагри, яка не потребувала модифікації дози або припинення лікування.
Профіль побічних реакцій у дітей в основному схожийз профілем таких у дорослих, але деякі побічні реакції є специфічними для дитячого віку: затримка у збільшенні росту та маси тіла, частіше, ніж удорослих, виникали побічні ефекти з боку ЦНС, біль у місці ін’єкції, пропасниця, анорексія, нудота, емоційна лабільність. Дуже рідко у дітей спостерігалися астенія, підвищення апетиту, порушення поведінки та уваги, порушення сну, сомнамбулізм, біль у грудній клітці, неспецифічні новоутворення, набряки, нетримання сечі, енурез, порушення сечовипускання, бактеріальні інфекції, вірилізм, гастроентерит, гастроезофагальний рефлюкс, зубний біль, зубний абсцес, менструальні порушення, тестикулярний біль, акне, зміни нігтів, зміни шкіри (трофіки, забарвлення), порушення зору.
Модифікації дози вимагали 30% пацієнтів дитячого віку, в основному через розвиток анемії та нейтропенії.
Протипоказання. Дивіться також інформацію щодо протипоказань дляпегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b.
Гіпер чутливість до рибавірину або будь-якого компонента препарату;
тяжкі захворювання серця, включаючи нестабільні та неконтрольовані форми, які спостерігаються, як мінімум, протягом 6 місяців допочатку лікування;
вагітність; терапію не слід починати доти, доки небудуть отримані дані про негативний результат тесту на вагітність;
жінкам, які годують груддю;
гемоглобінопатії (наприклад таласемія, серповидно-клітинна анемія);
тяжкі, виснажливі захворювання, в тому числі у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю або з кліренсом креатині ну нижче 50 мл/хв;
тяжке порушення функції печінки або декомпенсований цироз печінки;
дітям та підліткам за наявності анамне стичних або клінічних даних про тяжкий психічний розлад, особливо депресію, суїцид альнідумки або спробу самогубства;
ауто імунний гепатит або інші ауто імунні захворювання в анамнезі (у зв’язку з комбінацією з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b).
Передозування. Відомий максимальний рівень передозування Ребетолупід час проведення клінічних випробовувань становив 10 г (50 капсул по 200 мг) і 39 млн МО інтерферону альфа-2b у вигляді розчину для ін’єкцій (13 підшкірних ін’єкцій по 3 млн МО). Ці кількості з метою самогубства прийняв пацієнт протягом дня. Пацієнт спостерігався 2 дні у відділенні невідкладної терапії; зацей час ніяких небажаних змін, пов’язаних з передозуванням, відмічено не було.
Особливості застосування. Дивіться також інформацію щодо особливостей застосування пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b.
Виходячи з даних клінічних досліджень, застосуваннярибавірину як моно терапії не є ефективним, тому Ребетол не повинензастосовуватись як єдиний терапевтичний засіб лікування гепатиту С. Ефективність та безпека застосування комбінованої терапії були встановлені тільки для Ребетолу в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b розчином для ін’єкцій. Відмінності в дозуванні, шляху введення та побічних ефектах існують для різних торгових марок інтерферонів. Тому тількипегінтерферон альфа-2b (ПегІнтрон) або інтерферон альфа-2b (Інтрон А, розчиндля ін’єкцій) слід застосовувати в комбінації з Ребетолом.
Немає досвіду застосування Ребетолу в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b серед пацієнтів, які мали рецидив після терапії Ребетолом та інтерфероном альфа-2b.
Слід керуватися діючими рекомендаціями щодолі кування при вирішенні питання про необхідность біопсії печінки перед початком терапії.
Гемоліз/анемія. Зниження рівня гемоглобіну < 10г/дл спостерігалось у 14 % пацієнтів, які лікувалися Ребетолом у комбінації зрозчином інтерферону альфа-2b під час клінічних випробувань. Хоча Ребетол немає безпосереднього впливу на серцево-судинну систему, анемія, пов’язана зприйомом Ребетолу, може спричинити прогресу вання серцевої недостатності та/або загострення симптомів коронарного захворювання. Тому терапія Ребетолом у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або розчином інтерферону альфа-2b повинна призначатися з обережністю пацієнтам із захворюваннями серця. Слід оцінюватистан серцево-судинної системи перед початком лікування та протягом терапії. Увипадку виявлення будь-яких ознак погіршення з боку серцево-судинної системитерапія повинна бути припинена.
Внаслідок гемолізу може підвищуватися рівень сечової кислоти в сироватці крові. Тому, враховуючи ризик розвитку подагри, необхідно ретельно спостерігати за схильними до цього захворювання пацієнтами.
Серцево-судинна система. Дорослі пацієнти, які маютьабо мали застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда та/або аритмію, повинні знаходитися під постійним наглядом лікаря. Пацієнтам із захворюваннями серця перед початком і під час лікування рекомендується проводити електрокардіографію. Аритмії (в основному над шлуночкові), як правило, піддаються звичайній терапії, але можуть вимагати припинення терапії. Немає даних щодо застосування комбінованої терапії у дітей та підлітків ізсерцево-судинним захворюванням в анамнезі.
Гіпер чутливість негайного типу. При розвитку гострої реакції гіпер чутливості (наприклад кропив’янки, ангіо невротичного набряку, бронхоспазму, анафілаксії) застосування Ребетолу в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b абоз розчином інтерферону альфа-2b слід негайно припинити та призначити відповідне лікування. Транзиторні висипання не є підставою для припинення лікування.
Застосування при порушенні функції печінки. Фармакокінетичного впливу рибавірину на функцію печінки не виявлено. Тому для пацієнтів з печінковою недостатністю модифікація дози Ребетолу в комбінації зпегінтерфероном альфа-2b або розчином інтерферону альфа-2b не потребується. Гепато токсичність, у тому числі фатальна, спостерігалася рідко при застосуванні інтерферону альфа-2b. Всі пацієнти, які протягом лікування виявили ознаки значного погіршення функції печінки, повинні знаходитися під ретельним наглядом. Терапію слід припинити у випадку прогресу вання ознак і симптомів порушення функції печінки. Ребетол у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b протипоказаний при тяжкій дисфункції печінки або придекомпенсованому захворюванні печінки.
Застосування при порушенні функції нирок. У зв’язкуз вираженим зниженням кліренса креатині ну у пацієнтів з нирковою дисфункцієюфармакокінетика рибавірину у таких пацієнтів порушується. Тому рекомендовано оцінювати функцію нирок у всіх пацієнтів до початку терапії Ребетолом. Пацієнтиз кліренсом креатині ну нижче 50 мл/хв не повинні лікуватися Ребетолом (див. також табл. 2).
Застосування для лікування хворих до 18 років. Ребетол може застосовуватися в комбінації з інтерфероном альфа-2b у дітей від 3років. Рішення про початок комбінованої терапії слід приймати в кожному окремому випадку, зважаючи на ознаки прогресу вання хвороби (активність запального процесу в печінці та фіброз), так і на прогностичні фактори розвитку вірусологічної відповіді, HCV-генотип і вірусне навантаження. При прогнозуванні очікуваної користі від лікування слід опиратися на дані щодо безпеки, отриманів клінічних дослідженнях за участі дітей. Безпека та ефективність застосуванняРебетолу в комбінації з пегильованим або іншими видами інтерферону (на прикладне альфа-2b) для цієї категорії хворих не оцінювалися.
Застосування для лікування хворих похилого віку (=> 65 років). Явної залежності фармакокінетики рибавірину від віку немає. Однак, як і у молодших пацієнтів, рекомендовано оцінювати функцію нирок допочатку терапії Ребетолом.
Психічні порушення і центральна нервова система (ЦНС). Якщо вирішено, що комбінована терапія Ребетолом і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b є необхідною для дорослих пацієнтів з клінічними або анамне стичними даними про тяжкий психічний розлад, її слід розпочинати тільки після проведення відповідної індивідуальної діагностики тана фоні терапевтичного ведення психічного стану. Застосування рибавірину для лікування дітей та підлітків з клінічними або анамне стичними даними про тяжкий психіатричний розлад протипоказано (див. розділ “Протипоказання”).
При розвитку тяжких нейропсихічних ефектів, особливо депресії, застосування Ребетолу у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b слід перервати.
При появі психічних порушень або змін з боку ЦНС, утому числі клініки депресії, за хворими рекомендується постійно наглядати протягом лікування та в період подальшого спостереження, враховуючи потенційну серйозність подібних небажаних явищ. При збереженні чи зростанні симптомів абопри виявленні суїцидальних думок чи агресивної поведінки, направленої на оточуючих, рекомендується припинити лікування та надати пацієнту відповідну психіатричну допомогу.
Застосування при ко-інфікуванні ВІЛ і вірусом гепатитуС. У пацієнтів, які отримують терапію ненуклеозидними інгібіторами зворотноїтранскриптази у комплексі з комбінацією рибавірину з пегінтерфероном альфа-2bабо інтерфероном альфа-2b, може зростати ризик виникнення мітохондріальноїтоксичності, лактоацидозу та печінкової недостатності. При призначенні такої терапії слід також керуватися Інструкцією для медичного застосування відповідних противірусних препаратів.
У ко-інфікованих хворих на цироз, які отримують високоактивнуантиретровірусну терапію (ВААРТ), може зростати ризик виникнення печінкової декомпенсації та смерті. Додаткове застосування альфа-інтерферонів окремо або в комбінації з рибавірином підвищує вищезазначений ризик у даної категорії хворих.
Лабораторні дослідження. Усім хворим до початку терапіїі під час лікування (на 2-му та 4-му тижні і далі за необхідністі) рекомендується проводити загальний аналіз крові (розгорнутий аналіз з визначенням лейкоцитарної формули) та біохімічний аналіз крові (електроліти, сироватковий креатинін, печінкові проби, сечова кислота), дослідження функції щитовидної залози. До початку комбінованої терапії прийнятними є такі вихідні значення показників крові:
гемоглобін дорослі: => 120 г/л у жінок і =>130 г/л – у чоловіків;
діти: => 110 г/л у дівчаток і => 120 г/л – у хлопчиків;
тромбоцити => 100 x109/л;
нейтрофіли => 1,5 x109/л;
ТТГ у межах норми.
Жінки дітородного віку. Жінки, які отримують лікування, та жінки – статеві партнерки чоловіків, які отримують лікування, повинні щомісячно, протягом усього періоду лікування та 6 місяців після завершення лікування виконувати тести на вагітність.
Додаткові спеціальні спостереження за дітьми та підлітками:
Зростання та розвиток. Було виявлено лінійну затримку росту та затримку у збільшенні маси тіла у деяких дітей, які отримували лікування протягом року. У зв’язку з цим рекомендується спостерігати за фізичним розвитком дітей під час терапії та протягом 6 місяців після завершення лікування. Катамне стичних даних про вплив на фізичний і статевий розвиток немає.
• Контроль функції щитовидної залози. Приблизно у 12% дітей, які отримували терапію Ребетолом та інтерфероном альфа-2b, спостерігалося підвищення рівня ТТГ, у 4% дітей виявлялося транзиторне зниженняТТГ. Перед початком терапії інтерфероном альфа-2b необхідно визначати рівеньТТГ. Будь-які відхилення тиреоїдної функції, які було виявлено в цей час, повинні бути скориговані традиційною терапією. Якщо вміст ТТГ вдається підтримувати медикаментозною терапією на нормальному рівні, лікування інтерфероном альфа-2b може бути розпочато. При появі симптомів порушення функції щитовидної залози на фоні лікування альфа-інтерфероном необхідно визначити тиреоїдний статус та провести відповідне лікування. У дітей та підлітків слід контролю вати функцію щитовидної залози кожні 3 місяці (наприклад, визначати рівень ТТГ).
Застосування для лікування пацієнтів з рідкими спадковими розладами. Кожна капсула Ребетолу містить 40 мг лактози. Не слід застосовувати Ребетол у пацієнтів, які страждають на непереносимість галактози, лактазну недостатність або глюкозо-галактоз ну мальабсорбцію.
Ембріотоксична і тератогенна дія. В дослідженнях на тваринах рибавірин виявив значну ембріотоксичну та/або тератогенну дію в дозах значно нижчих, ніж рекомендовані для клінічного застосування (1:10, 1:20). Були зареєстровані мальформація черепа, піднебіння, очей, щелепи, кінцівок, скелетата шлунково-кишкового тракту. Кількість випадків і тяжкість тератогенноговпливу підсилювалися при збільшенні дози препарату.
Рибавірин накопи чується внутрішньоклітинно та виводиться з організму дуже повільно. В дослідженнях на тваринах рибавірин призводив до змін у спермів дозах нижчих, ніж рекомендовані для клінічного застосування. Невідомо, чиможе рибавірин, який накопичився у спермі, виявити притаманну йому тератогеннуабо генотоксичну дію на людський ембріон/плід.
Вагітність. Ребетол не можна призначати вагітним. Терапію не слід починати доти, доки не будуть отримані дані про негативний результат тесту на вагітність.
Жінки дітородного віку та їх статеві партнери повинні користуватись ефективними контрацептивними засобами під час лікування та протягом 6 місяців (період, що дорівнює 15 періодам напів виведення Ребетолу) після лікування. Щомісячно, протягом усього цього часу жінки, які отримують лікування, повинні виконувати тести на вагітність. Якщо все ж таки вагітність настає в ході лікування або протягом 6-місячного періоду після лікування, пацієнтку слід проінформувати про значний ризик тератогенної дії Ребетолу наплід.
Чоловіки-пацієнти та їх статеві партнерки. Слід дотримуватися ефективних засобів контрацепції для попередження вагітності у партнерок чоловіків, які отримують Ребетол. Пацієнти чоловічої статі та їх партнерки дітородного віку повинні користуватись ефективними контрацептивними засобами, під час лікування та протягом 6-7 місяців після закінчення лікування. Щомісячно, протягом усього цього часу жінки – статеві партеркичоловіків-пацієнтів повинні виконувати тести на вагітність.
Чоловіки-пацієнти повинні використовувати презерватив для запобігання потраплянню сперми, якщо їх партнерка вагітна.
Лактація. Невідомо, чи виділяється який-небудькомпонент Ребетолу або пегінтерферону альфа-2b/інтерферону альфа-2b з молоком. Через можливість несприятливого впливу на дитину годування грудддю треба припинити до початку застосування терапії.
Здатність керувати автомобілем і складною технікою. Пацієнтам при появі стомлюваності, сонливості чи сплутаності свідомості на фоні терапії рекомендується уникати керування автомобілем або складною технікою.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. За результатами досліджень in vitro намікросомальних препаратах печінки людини та щура, ферменти цитохрому Р 450 неберуть участі в метаболічних перетвореннях рибавірину. Рибавірин не пригнічує ферменти цитохрому Р 450. Токсикологічні випробовування не дають підставивважати, що рибавірин стимулює ферментативну активність печінки. Тому існує мінімальна ймовірність для взаємодії з цитохромом Р 450.
Не проводилося дослідження взаємодії Ребетолу зіншими лікарськими засобами, крім пегінтерферону альфа-2b та інтерферону альфа-2b та антацидів.
Пегінтерферон альфа-2b та інтерферон альфа-2b. Заданими фармакокінетичного дослідження, при неодноразовому спільному застосуванні не було виявлено ознак взаємодії між Ребетолом і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b.
Антациди. Біодоступність рибавірину в дозі 600 мгзнижувалась при одночасному прийомі антацидного препарату, що містив сполуки магнію та алюмінію або симетикон; показник AUCtf зменшився на 14%. Можливо, зниження біодоступності в цьому дослідженні було спричинено затримкою транспортування Ребетолу або зміною рН. Вважається, що ця взаємодія не має клінічного значення.
Аналоги нуклеозидів. Рибавірин in vitro виявив здатність пригнічувати фосфорилювання зидовудину та ставудину. Клінічна значущість цих даних до кінця невідома. Однак вони дають підставу вважати, що конкурентне застосування Ребетолу із зидовудином або ставудином може призвести до підвищення концентрації ВІЛ у плазмі крові. Тому рекомендовано ретельнемоні торування рівнів концентрації РНК-ВІЛ у плазмі крові хворих, які отримують лікування Ребетолом у комбінації з одним із цих двох засобів. При підвищенні рівня концентрації РНК-ВІЛ у плазмі крові застосування Ребетолу в поєднанні з інгібіторами зворотної транскриптази слід переглянути.
Застосування нуклеозидних аналогів окремо або в комбінації з іншими нуклеозидами може призвести до розвитку лактат ацидозу. Рибавірин in vitro підвищує вміст фосфорильованих метаболітів пуриновихнуклеозидів. Цей ефект може потенціювати ризик виникнення лактат ацидозу, який спричинений пуриновими аналогами нуклеозидів (наприклад диданозином абоабакавіром).
У пацієнтів, які інфіковані ВІЛ та отримують ВААРТ, зростає ризик виникнення лактоацидозу. Тому слід обережно застосовувати комбіновану терапію на фоні ВААРТ.
Можливість взаємодії з Ребетолом зберігається протягом двох місяців (5 періодів напів виведення рибавірину) після припинення застосування внаслідок тривалого періоду напів виведення.
Свідчень про взаємодію Ребетолу з ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази або інгібіторами протеаз немає. Источник
Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі від 2оС до 30оС. Термін придатності – 2 роки.