ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ВІАГРА®
(VIAGRA®)
Загальна характеристика
міжнародна назва: sildenafil;
основні фізико-хімичні властивості: блакитні, закругленої форми діаманту таблетки, вкриті оболонкою з відповідним маркуванням;
склад:1 таблетка містить силденафілу цитрату в дозах, що еквівалентні 25, 50 чи 100мг силденафілу;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідро фосфат (безводний), натрію кроскармелоза, магнію стеарат; Opadry® блакитний (OY-LS-20921), вода очищена, Opadry® прозорий (YS-2-19114-A).
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакологічна група. Інгібітор фосфодіестерази 5-готипу.
Фармакотерапевтична група. Препарати для лікування порушень ерекції.
Код АТС G04B E03.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Віагра(R) є пероральним препаратом, що застосовується для лікування порушень ерекції у чоловіків. Препарат являє собоюцитратну сіль сильденафілу, селективний інгібітор циклічноїгуанозинмоно фосфат (цГМФ) специфічної фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ 5).
Віагра(R) не має безпосереднього релаксуючого ефекту на ізольовані кавернозні тіла людини, але значно підвищує релаксуючий ефект закису азоту (NO) шляхом пригнічення ФДЕ 5, яка відповідальна за розщеплення цГМФ у кавернозних тілах. При активації метаболічного шляху NO/цГМФ, що відбувається при сексуальній стимуляції, пригнічення ФДЕ 5 сильденафілом приводить до підвищення концентрації цГМФ у кавернозних тілах. Отже, для того щоб Віагра(R)виявила свою позитивну фармакологічну дію, необхідно сексуальне збудження..
Дослідження in vitro продемонстрували, що сильденафіл є селективним відносно ФДЕ 5. Його вплив на ФДЕ 5 сильніший, ніж інших відомихфосфодіестераз (вдесятеро сильніший, ніж ФДЕ 6, у 80 разів – ніж ФДЕ 1, у 700разів – ніж ФДЕ 2, ФДЕ 3, ФДЕ 4, ФДЕ 7 – ФДЕ 11). Зокрема, сильденафіл має у 400разів кращу селективність відносно ФДЕ 5, ніж ФДЕ 3, цГМФспецифічної ізоформифосфодіестерази, яка бере участь у процесах регуляції серцевих скорочень.
У здорових добровольців при разовому прийомі сильденафілу 100 мг препарат не спричинював клінічно суттєвих змін ЕКГ. Вживання сильденафілу приводило до легкого або помірного зниження артеріального тиску, яке у більшості випадків не впливало на клінічний ефект. Середнє максимальне зниження систолічного кров’яного тиску у положенні на спині після прийому перорально 100 мг препарату становило 8,4 ммрт. ст. Відповідна зміна діастолічного кров’яного тиску у положенні на спині становила 5,5 мм рт. ст. Такі зниження кров’яного тиску пояснюються судинорозширювальним ефектом сильденафілу, який, можливо, зумовлюється підвищеними концентраціями цГМФ у гладких м’язах судин. Більше, ніж звичайно, артеріальний тиск знижувався у пацієнтів, які одночасно приймали нітрати.
Фармакокінетика. Всмоктування. Сильденафіл швидко всмоктується після вживання внутрішньо з абсолютною біодоступністю близько 40% (25% - 63%). Сильденафіл пригнічує ФДЕ 5 фермент in vitro до 50% при концентрації 3,5 nM. Середня концентрація в плазмі після вживання сильденафілу у дозі 100 мг єблизько 18 ng/mL або 38 nM. Максимальні концентрації, які спостерігались уплазмі, реєструвались через 30 - 120 хвилин (у середньому 60 хвилин) після перорального прийому натщесерце. У випадках, коли препарат приймають разом іздуже жирною їжею, швидкість всмоктування зменшується і затримка Тmax дорівнює в середньому 60 хвилин, а зменшення Сmax - в середньому 29%.
Розподіл. Середній об’єм розподілу сильденафілу урівноважному стані (Vss) дорівнює 105 л, що свідчить про його проникнення утканини. Як сильденафіл, так і його головний циркулюючий N-дисметиловийметаболіт, приблизно на 96% зв’язаний з білками плазми. Зв’язування з білкамине залежить від загальних концентрацій препарату.
У здорових добровольців, які отримували сильденафіл (один раз у дозі 100 мг), через 90 хвилин після прийому препарату в еякуляті було зареєстровано менше ніж 0,0002% речовини (у середньому 188 нг) від прийнятої дози.
Метаболізм. Сильденафіл метаболізується, головним чином, ізоферментами печінки, локалізованими в мікро сомах, CYP3А 4 (головний шлях) таCYP2С 9 (другорядний шлях). Головний циркулюючий метаболіт утворюється в результаті N-диметиляції сильденафілу. Цей метаболіт характеризується селективністю до ФДЕ 5, подібною до сильденафілу, але його активність відносноФДЕ 5 in vitro становить приблизно 50% від селективності вихідного препарату. Концентрації цього метаболіту в плазмі становлять приблизно 40% від відповідних концентрацій сильденафілу.N-дисметиловий метаболіт метаболізується і далі, його кінцевий час на півжиттядорівнює приблизно 4 години.
Виведення. Загальний кліренс сильденафілу становить 41 л/год, із кінцевим терміном на півжиття 3-5 годин. При пероральному застосуваннісильденафіл екскретується у вигляді метаболітів, головним чином з фекаліями (приблизно 80% прийнятої дози), і меншою мірою з сечею (приблизно 13% прийнятої дози).
Фармакокінетика у пацієнтів спеціальних груп.
Пацієнти похилого віку. Здорові добровольці похилого віку (65 років ібільше) мали знижені показники кліренсу сильденафілу, а концентраціїсильденафілу та його N-дисметилового метаболіту були приблизно на 40% більшими, ніж у здорових молодих добровольців (18 - 45 років). Аналіз великої кількості досліджень показав, що вік не має клінічно важливого значення для частоти побічних явищ.
Пацієнти з недостатністю функції нирок. У добровольців з легкою та помірною (кліренс креатині ну = 30 - 80 мл/хв) недостатністю функції нирок фармакокінетикасильденафілу не змінювалась після його прийому внутрішньо в разовій дозі 50 мг. У добровольців з тяжкою (кліренс креатині ну £ 30 мл/хв) недостатністю функції нирок кліренс сильденафілу знижувався, що призводило до збільшення AUC(100%) та Cmax (88%), у порівнянні з добровольцями, такими ж за віком, які немали порушень функції нирок.
Пацієнти з недостатністю функції печінки. У добровольців з легким та помірним цирозом печінки (Чайлд-Пьюдж А і В) кліренс сильденафілу зменшувався, що було причиною збільшення AUC (84%) та Cmax (47%), у порівнянні з такими ж добровольцями, однаковими за віком, у яких не діагностована печінкова недостатність. Фармакокінетика сильденафілу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки не вивчалась.
Дані до клінічних досліджень, що базувались на загальноприйнятих дослідженнях безпеки, токсичності доз, що повторюються, генотоксичності, канцерогенності та токсичного впливу на репродукцію, не показали особливого ризику для людини.
Показання для застосування.
Віагра(R) призначається для лікування порушень ерекції, що визначаються як нездатність досягти та підтримати ерекцію статевого члена, необхідну для успішного статевого акту.
Спосіб застосування та дози. Таблетки призначені для перорального прийому.
Застосування дорослими. Рекомендована доза дорослим (чоловікам старше 18років) становить 50 мг, дозу приймають за необхідності, приблизно за годину до сексуальних дій. Враховуючи ефективність і переносимість, дозу можна збільшити до 100 мг або зменшити до 25 мг. Максимальна рекомендована доза становить 100мг. Максимальна рекомендована частота використання - один раз на добу. Активність Віагри(R) може виявлятися через більший строк при прийоміз їжею, порівняно з прийомом натщесерце.
Застосування пацієнтами з порушеннями функції нирок. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкогота середнього ступеня тяжкості (кліренс креатині ну становить 30 - 80 мл/хв) режим дозування не змінюється. Оскільки у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну < 30 мл/хв) кліренс сильденафілу знижений, застосування препарату потрібно починати з дози 25 мг.
Застосування пацієнтами з порушеннями функції печінки. Оскільки у пацієнтів з печінковою недостатністю кліренс сильденафілу знижений, наприклад, при цирозі, застосування препарату потрібно починати з дози 25 мг.
Застосування дітьми. Віагра(R) не показана для використання особами, молодше 18 років.
Застосування пацієнтами похилого віку. Для пацієнтів похилого віку зміна дозування не потрібна.
Для того, щоб Віагра(R) почала діяти, необхідне сексуальне збудження.
Побічна дія.
Побічні явищабули транзиторними, легкими та помірними. Під час досліджень частота і тяжкістьзбільшувались при збільшенні дози. Найбільш частими побічними проявами булитакі:
нервова система - головний біль (10,8%), запаморочення (2,9%);
серцево-судинні - почервоніння шкіри (10,9%), відчуття серцебиття (1%);
шлунково-кишковий тракт - диспепсія (3%);
розлади зору - затуманення зору, підвищена чутливість до світла (2,5%), хроматопсія (1,1%);
респіраторні - риніт (закладеність носа) (2,1%).
У деяких пацієнтів через годину після прийому 100 мг препарату виявлено легке й тимчасове порушення кольорового зору (синій/зелений) за допомогою 100-кольорового тесту Farnsworth-Munsell, причому через 2 години після прийому препарату жодних змін не спостерігалось. Можливий механізм цих відмінностей у розпізнаванні кольорів зумовлений пригніченням ФДЕ 6, яка входить дофотоперетворюючого каскаду сітківки. Сильденафіл не впливав на гостроту та контрастність зору, електроретинограму, внутрішньо очний тиск і пупілометрію.
У після реєстраційний період спостерігалися нетипові абомало розповсюджені реакції на фоні прийому препарату:
імунна система - реакції гіпер чутливості (включаючи шкірні висипи);
серцево-судинні - тахікардія, гіпотензія, синкопи, носові кровотечі;
шлунково-кишкові - блювання;
розлади зору - біль в очах, почервоніння очей;
репродуктивна система - пролонгована ерекція та/або пріапізм.
Протипоказання. Використання сильденафілу протипоказано пацієнтам звідомою гіперчутливістю до будь-якого компонента таблетки. Оскільки сильденафілпосилював гіпотензивну дію нітратів, його спільне призначення з донорами оксиду азоту (такими як, амілнітрити) або нітратами у будь-якій формі протипоказано. Препарати для лікування порушень ерекції, включаючи сильденафіл, не повинні використовуватися пацієнтами, для яких сексуальна активність небажана (наприклад, пацієнти з тяжкими формами серцево-судинних захворювань, такими як нестабільна стенокардія або тяжка серцева недостатність).
Передозування.
У дослідженнях на здорових добровольцях при разовому прийомі препарату у дозах до 800 мг небажані ефекти були подібними до тих, які спостерігались прибільш низьких дозах Віагри(R), але частота їх виникнення та ступінь тяжкості збільшувались.
У випадках передозування треба за необхідності застосовувати симптоматичну терапію. Слід відмітити, що діаліз не може прискорити виведення препарату, тому що сильденафіл міцно зв’язаний з білками плазми і не виводиться із сечею.
Особливості застосування.
Для діагностики порушень ерекції, визначення можливих причин захворювання та призначення адекватного лікування необхідно ретельно вивчити історію хвороби пацієнта та провести ретельні медичні обстеження.
Із сексуальною активністю пов’язаний певний ступінь ризику у зв’язку з можливістю серцевого нападу. Отже, перш ніж почати курс будь-якого лікування порушень ерекції, лікар повинен перевірити стан серцево-судинної системи пацієнта. Віагра(R) має судинорозширювальний ефект, результатом якогоє незначне та тимчасове зниження кров’яного тиску. Завдяки цим властивостямВіагра(R) посилює гіпотензивну дію нітратів.
До пацієнтів з підвищеною чутливістю до вазодилятаторів належать хворіз лівошлуночковою обструкцією (стенозом аорти, обструктивною гіпертрофічною
кардіоміопатією) та з винятковим синдромом системної атрофії, яка виявляється ушкодженням автономного контролю артеріального тиску.
У плацебоконтрольованих дослідженнях пацієнтів з ранньою макулярноюдегенерацією (n = 9) сильденафіл (100 мг) добре переносився та не спричинював значних змін у проведених тестах на гостроту зору, розпізнавання кольорів таін.
Віагра(R) не впливала на серцевий викид і не зменшувала потік крові через стенозовані коронарні артерії, а зменшення систолічного тадіастолічного тиску крові відбувається в середньому в межах 6 – 9%. Прийом не зменшував тривалість виконання фізичних вправ у пацієнтів з еректильноюдисфункцією і стабільною стенокардією, з приводу чого вони регулярно приймалиантиангінальні препарати (окрім нітратів).
Препарати, призначені для лікування порушень ерекції, необхідно використовувати з обережністю пацієнтам з анатомічними деформаціями пеніса (такими як ангуляції, кавернозні фібрози або хвороба Пейроні), або пацієнтам, які мають захворювання, що можуть призвести до розвитку пріапізму (такі як серпоподібно-клітинна анемія, множинна мієлома або лейкемія).
Деякі пацієнти з не спадковою патологією пігментний ретиніт мають генетичне порушення фосфодиестерази сітківки. Достатній досвід застосуванняВіагри(R) такими пацієнтами відсутній, однак таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю.
Застосування препарату під час вагітності та лактації
Віагра(R) не призначена для застосування жінками.
Здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами. Оскільки під час клінічних досліджень сильденафілу спостерігалися запаморочення та порушення зору, пацієнти повинні знати свою реакцію на прийом Віагри(R), перш ніж керувати автомобілем або працювати з механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Застосування пацієнтами, які отримують інші ліки
За винятком ритона віру, одночасне призначення якого із сильденафілом не рекомендується, для хворих, що приймають супутнє лікування інгібіторами CYP3А 4, передбачається початкова доза сильденафілу 25 мг.
Вплив інших препаратів на сильденафіл. Дослідження in vitro: метаболізмсильденафілу опосередковується, головним чином, цитохромом Р 450 (CYP), а самейого ізоформами 3А 4 (основний шлях) та 2С 9 (другорядний шлях). Отже, інгібітори цих ізоферментів можуть зменшити виведення сильденафілу.
Дослідження in vivo: популяційний фармакокінетичний аналіз результатів клінічного дослідження продемонстрував зменшення кліренсусильденафілу при одночасному вживанні його з інгібіторами CYP 3А 4 (такими яккетоконазол, еритроміцин, циметидин). Циметидин (800 мг), неспецифічний інгібітор CYP, при супутньому прийомі у здорових добровольців спричинював збільшення концентрації сильденафілу в плазмі на 56%. Хоча частота небажаних явищ при одночасному прийомі з інгібіторами CYP 3А 4 у цих пацієнтів не збільшувалася, початкова доза сильденафілу повинна становити 25 мг.
Коли призначали разову дозу 100 мг Віагри(R) з еритроміцином, специфічним інгібітором CYP 3А 4 (500 мг двічі на добу 5 днів), системна доза сильденафілу (AUC) збільшувалася на 182%. Одночасний прийом інгібітору ВІЛ-протеази саквінавіру (1200 мг тричі на добу), який також є інгібітором CYP 3А 4, призводив до збільшення Сmax сильденафілу на 140%,
AUC - на 210%. Віагра(R) не впливала на фармакокінетикусаквінавіру. Сильні інгібітори CYP 3А 4, такі як кетоконазол та ітраконазол, можуть виявляти більш вираженні ефекти.
Одночасний прийом інгібітору ВІЛ-протеази ритона віру, який євисоко специфічним інгібітором Р 450, на стадії рівноважних концентрацій (500 мгдвічі на добу) з сильденафілом (100 мг одноразово) призводить до 300% збільшення (в 4 рази) максимальної концентрації Cmax сильденафілу і 1000% збільшенню (у 11 разів) AUC сильденафілу у плазмі крові. Через 24 години концентрації сильденафілу в плазмі були приблизно 200 нг/мл, у той час як при застосуванні сильденафілу окремо ці концентрації становили 5 нг/мл. Цепов’язано з ритонавірзумовленими ефектами на ізоферменти Р 450. Сильденафіл невпливає на фармакокінетику ритона віру. Базуючись на цих результатах, одночасне призначення сильденафілу та ритона віру не рекомендується, і ні в якому разідоза сильденафілу не повинна перевищувати 25 мг протягом 48 годин.
Грейпфрутовий сік, який є слабким інгібітором CYP 3A4, впливає наметаболізм у стінці кишечнику та може призвести до невеликого підвищення рівнясильденафілу в плазмі.
Разовий прийом антациду (гідроксид магнію/гідроксид алюмінію) невпливав на біодоступність сильденафілу.
Специфічні дослідження щодо вивчення взаємодії між усіма медичними препаратами не проводились. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, інгібітори CYP2С 9 (такі як тол бутамід, варфарин), інгібітори CYP2D6 (такі як селективні інгібітори зворотного захвату серотоніну, трициклічні антидепресанти), тіазид і споріднені діуретики, петльові та калійзберігаючідіуретики, інгібітори АПФ, блокатори кальцієвих каналів, антагоністи бета-адренорецепторів або стимулятори метаболізму CYP450 (такі як рифампіцин, барбітурати) не впливали на фармакокінетику сильденафілу.
У здорових добровольців не доказаний вплив азитроміцину (500 мг на добу протягом 3 днів) на AUC, Cmax, Tmax, швидкість виведення та період на півжиттясильденафілу або його основних метаболітів.
Безпека і ефективність комбінації сильденафілу з іншими засобами, що призначені для лікування порушень ерекції, не вивчались. Отже, призначення таких комбінацій не рекомендується.
Одночасне призначення сильденафілу та ритона віру не рекомендується.
Дослідження in vitro на тромбоцитах людини свідчать, щосильденафіл підсилює антиагрегантні властивості нітропрусиду натрію. Інформація відносно безпеки використання препарату Віагра(R) пацієнтами із захворюваннями, що супроводжуються кровотечею, або з активними виразками органів травлення, відсутня. У зв’язку з цим призначення сильденафілу таким хворим можливо лише після ретельної оцінки ризику та користі.
Вплив Віагри(R) на інші препарати. Дослідження in vitro: сильденафіл є слабким інгібітором ізоформ цитохрому Р 450, а саме 1А 2, 2С 9, 2С 19, 2D6, 2Е 1 та 3А 4(IC50 > 150 mM). При застосуванні його в рекомендованих дозах максимальна концентрація сильденафілу в плазмі досягає приблизно 1 mМ, отже малоймовірно, що Віагра(R) здатна змінити виведення субстратів цих ізоферментів.
Дослідження in vivo: ознак суттєвої взаємодії сильденафілу (50мг) з тол бутамідом (250 мг) або варфарином (40 мг), кожен з якихметаболізується CYP2С 9, не виявлено.
Сильденафіл (50 мг) не призводить до збільшення тривалості кровотечі, спричиненої ацетил саліциловою кислотою (150 мг).
Сильденафіл (50 мг) не підсилював гіпотензивного ефекту алкоголю уздорових добровольців, які мали максимальний рівень алкоголю в крові 0,08% (80мг/ дл).
Не помічено взаємодії сильденафілу (100 мг) та амлодипіну у хворих на гіпертензію. Середня додаткового зниження артеріального тиску була 8 mmHgсистолічного та 7 mmHg - діастолічного.
Сильденафіл (100 мг) не змінює рівноважну фармакокінетику інгібіторівВІЛ-протеаз , саквінару та ритона віру, які є інгібіторами CYP3A4.
Завдяки відомим ефектам на шляху обміну оксиду азоту/цГМФ сильденафілпідсилює гіпотензивний ефект нітратів. Отже, використання сильденафілу в поєднанні з нітратами або донорами оксиду азоту в будь-яких формах протипоказано.
Коли α-блокатор доксазозин (4 мг) і сильденафіл (25 мг) застосовувались одночасно хворим на доброякісну гіперплазію простати, простежувалося додаткове зменшення артеріального тиску на 7 mmHg систолічного та 7 mmHg - діастолічного. Протягом перших 4 годин після спільного прийому вищезазначених препаратів відмічалися нечасті випадки постуральної гіпотензії. Одночасний прийом Віагри(R) і α-блокаторів може спричинювати симптоматичну гіпотензію у деяких пацієнтів.
Аналіз безпеки показав відсутність різниці в профілі побічних реакцій у пацієнтів, які приймають сильденафіл окремо та з антигіпертензивнимипрепаратами.
Умови та термін зберігання.
Зберігати у сухому, захищеному від світла та недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 º С. Источник
Термін придатності – 5 років.