ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ТЕЛЗІР™

(TELZIR™)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: fosamprenavir;(3S)-тетрагідрофуран-3-іл (1S,2R)-3-[[(4-аміно феніл) сульфаніл](ізобутил) аміно]-1-бензил-2-(фосфоноокси) пропілкарбаматмонокальций;

основні фізико-хімічні властивості: біла або майже біла суспензія з характерним запахом винограду;

склад: 1 мл розчину містить фосампренавіру 50 мг (у формі фосампренавірукальцію);

допоміжні речовини: гіпромелоза, сукралоза, пропіленгліколь, метилпарагідроксибензоат, пропіл парагідроксибензоат, полісорбат 80, кальцію хлориду дігідрат, коригент виноградний штучний, коригент м’ятний природний, вода очищена.

Форма випуску. Розчин для перорального застосування.

Фармакотерапевтична група. Противірусні препарати для системного застосування. Інгібітори протеаз. Код АТС JO5A Е 0Х.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Фосампренавір є про лікарською речовиною ампренавіру. Це моно кальцієва сіль ефіру фосфату ампренавіру, який гідролізу ється до неорганічного фосфату та активного метаболіту ампренавіру, як тільки він абсорбується через епітелій кишечнику. Ампренавір – це небілковий конкурентний інгібітор протеази ВІЛ. Він блокує здатність протеази вірусу приєднувати прекурсор полі протеїнів, необхідний для реплікації вірусу. Доведено, щофосампренавір має невелику антивірусну активність або не має її зовсім, або вінможе пригнічувати ферменти в умовах in vitro.

Ампренавір – це сильний і селективний інгібітор реплікації ВІЛ-1 іВІЛ-2 в умовах in vitro. В дослідженнях in vitro був показаний синергізмампренавіру у комбінації з аналогами нуклеозидів, у тому числі з диданозином, зидовудином, абакавіром і інгібітором протеаз, саквінавіром. У комбінації зіндинавіром, ританавіром і нелфінавіром препарат має адитивну дію.

При сумісному застосуванні фосампренавіру з ритонавіром (у дозахфосапренавір/ритонавір 700/100 мг двічі на добу або 1 400/200 мг 1 раз на добу) плоші під кривою “концентрація/час” (AUC) ампренавіру в плазмі збільшується приблизно у 2 рази та плазмова Сτss збільшується у 4-6 разів порівняно з величинами, отриманими при прийомі одного фосампренавіру (у дозі 1 400 мг 2рази на добу). Обидві комбінації фосампренавіру/ритона віру (у дозахфосапренавір/ритонавір 700/100 мг двічі на добу та 1 400/200 мг 1 раз на добу) підтримують концентрації ампренавіру у плазмі вище

середнього значення ІС₅₀ проти ВІЛ для великої кількості хворих, від вперше отримуючих лікування інгібіторами протеази (середня ІС₅₀зв’язування білком = 0,146 мкг/мл) до вже отримувавших лікування інгібіторамипротеази (середня ІС₅₀ зв’язування білком = 0,90 мкг/мл).

Фосампренавір не рекомендується як моно терапія через швидку появу резистентних вірусів.

Фармакокінетика.

Після перорального прийому фосампренавір швидко та майже повністюгідролізу ється до ампренавіру та неорганічного фосфату, після чого він потрапляє у системний кровообіг. Вважається, що перетворення фосампренавіру вампренавір головним чином відбувається в епітелії кишечнику.

Ритонавір гальмує метаболізм ампренавіру шляхом інгібіції CYP3A4, що приводить до збільшення концентрації ампренавіру у плазмі.

Абсорбція

Після багаторазового перорального прийому фосапренавіру у дозі 1 400 мг 2 рази на добу ампренавір швидко всмоктувався і сягав максимальної концентрації у плазмі при стаціонарному стані ампренавіру (Сmax) 4,82 мкг/мл. Така концентрація визначається приблизно через 1,3 години після прийому (Tmax).

Після прийому натще фосампренавіру у таблетках та у формі пероральної суспензії показники AUC були однаковими. Після прийому пероральної суспензії рівень Cmax був на 14% вищим, ніж при прийомі таблеток.

Абсолютна біодоступність фосампренавіру у людини не встановлена.

Прийом фосампренавіру у формі пероральної суспензії разом з дуже жирною їжею зменшує плазмовий AUC приблизно на 28% і Сmax приблизно на 46% при порівнянні цих показників при прийомі препарату натщесерце. Пероральна суспензія фосампренавіру повинна прийматись без їжі і на пустий шлунок.

Розподіл

Видимий об’єм розподілення ампренавіру після прийому фосапренавірустановить приблизно 430 літрів (6 л/кг для людини з масою тіла 70 кг), що припускає великий об’єм розподілення з вільним проникненням ампренавіру утканини із системного кровообігу.

Приблизно 90% ампренавіру зв’язується з білками плазми: альфа₁-кислимглікопротеїном і альбуміном, з більшим афінітетом до глікопротеїну.

Метаболізм

Після перорального прийому фосампренавір швидко та майже повністюгідролізу ється до ампренавіру та неорганічного фосфату, оскільки він всмоктується через епітелій кишечнику. Метаболізується головним чином упечінці, менше 1% препарату виділяється із сечею у незміненому вигляді. Головний шлях метаболізму здійснюється через фермент CYP3A4 системи цитохрому Р₄₅₀. Тому препарати-індуктори, інгібітори або субстрати CYP 3A4 у комбінації зампренавіром слід призначати з обережністю.

Виведення

Період напів виведення ампренавіру становить 7,7 години. Головний шлях елімінації ампренавіру через печінковий метаболізм із виведенням менше 1% препарату у незміненому вигляді із сечею. Метаболіти становлять приблизно 14% прийнятої дози ампренавіру у сечі і приблизно 75% - у фекаліях.

Діти

Фармакокінетика фосампренавіру у дітей не досліджувалась.

Хворі літнього віку

У хворих старше 65 років фармакокінетика фосампренавіру не вивчалась. При лікуванні хворих літнього віку слід брати до уваги потенційну можливість появи у них печінкової, ниркової, серцево-судинної недостатності, супутніх захворювань або прийому інших препаратів.

Ниркова недостатність

Спеціальних досліджень у хворих з нирковою недостатністю непроводилось. Менше 1% терапевтичної дози препарату виводиться у незміненому вигляді із сечею. Вплив ниркової недостатності на виведення ампренавіруповинний бути мінімальним, тому змінювати дозу фосампренавіру не треба.

Печінкова недостатність

Дані про застосування фосампренавіру для лікування пацієнтів з печінкою недостатністю обмежені. За даними фармакокінетичних досліджень на пацієнтах, неінфікованих ВІЛ, площа під кривою “концентрація/час” для ампренавіру (AUC∞) збільшується приблизно у 2,5 та 4,5 рази у пацієнтів з помірним і тяжким ступенем цирозу печінки відповідно порівняно з такою у здорових пацієнтів. Кліренс ампренавіру також суттєво зменшується у хворих на цироз порівняно зтаким у здорових пацієнтів.

Для хворим з печінковою недостатністю може знадобитися зміна дозування.

Показання для застосування.

Лікування ВІЛ-інфекції у дорослих (разом з низькими дозами ритона віру ускладі комбінованої терапії).

Спосіб застосування та дози.

Лікування повинен починати лікар, який має досвід лікуванняВІЛ-інфікованих хворих.

Препарат застосовується перорально, розчин слід приймати без їжі та напустий шлунок. Збовтувати перед застосуванням.

Препарат також випускається у формі таблеток.

Дорослі (18 років і старше)

Хворі, які отримують лікування вперше

Фосампренавір 1 400 мг 1 раз на день плюс ритонавір 200 мг 1 раз надень.

Фосампренавір 700 мг 2 рази на добу плюс ритонавір 100 мг 2 рази надобу.

Хворі, які вже лікувались інгібіторами протеаз

Фосампренавір 700 мг 2 рази на добу плюс ритонавір 100 мг 2 рази надобу.

Застосування фосампренавіру 1 раз на добу плюс ритонавір не рекомендується для лікування хворих, які вже лікувались інгібіторами протеаз.

Всі зазначені режими лікування повинні застосовуватись у комбінації зіншими антиретровірусними препаратами.

Не рекомендується застосовувати більші, ніж затверджені, дози комбінаціїфосампренавіру та ритона віру.

Діти (до 12 років) і підлітки (12 – 17 років)

Безпека і ефективність фосампренавіру у комбінації з ритонавіром для лікування цієї групи пацієнтів не встановлені.

Ниркова недостаність

Змінювати дозування немає потреби.

Печінкова недостатність

В організмі людини фосампренавір перетворюється на ампренавір. Головним шляхом виведення ампренавіру і ритона віру є печінковий метаболізм. Оскільки дані про застування комбінації фосампренавіру і ритона віру для лікування хворихз печінковою недостатністю є обмеженими, спеціальних рекомендацій щодо дозування зробити не можна. Отж, фосампренавір у комбінації з ритонавіром слідз обережністю застосовувати для лікування хворих з легким і помірним ступенем печінкової недостатності і не можна застосовувати для лікування хворих з тяжкою печінковою недостатністю.

Побічна дія

Найчастіше (більше, ніж у 5% пацієнтів) можливі побічні дії з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, діарея, біль у животі і блювання) і головний біль. Більшість побічних реакцій, асоційованих з лікуваннямфосампренавіром/ритонавіром, були легкої або помірної тяжкості, виникали рано ірідко обмежували лікування. Для багатьох з цих реакцій залишаєтьсянез’ясованим, чи дійсно вони спричинені застосуванням фосампренавіру або спричинені застосуванням супутніх препаратів для лікувіання ВІЛ, або є наслідком самої хвороби.

Найчастіші побічні дії не менше помірного ступеня тяжкості (2-гоступеня і вище), спричинені препаратом дослідження у двох великих клінічних дослідженнях, наведені нижче. Сумовані всі побічні дії, які виникали у неменше, ніж 2% пацієнтів.

Побічна дія згрупована за органами і системами організму і частотою виникнення. Частота визначена як часто (≥ 1% - <10%).

Нервова система: головний біль.

Травний тракт: діарея, нудота, блювання, біль у животі, метеоризм.

Метаболічні розлади та розлади травлення: гіпертри гліцеридемія.

Шкіра та підшкірні тканини: висип.

Загальні та розлади у місці введення: стомлюваність.

Еритематозні або макулопапульозні шкірні висипання з або без свербежу можуть виникати під час лікування. Звичайно такі висипання минають без лікування і не потребують припинення лікування фосампренавіром/ритонавіром.

Тяжкі або життєво небезпечні висипання, включаючи синдромСтівенса-Джонсона, траплялись рідко, у менше, ніж 1 % пацієнтів, включених до клінічних досліджень. У випадку появи тяжких висипань або якщо висип легкої або помірної інтенсивності супроводжується системними проявами чи симптомами з боку слизових оболонок, терапію фосампренавіром/ритонавіром треба припинити.

У деяких пацієнтів, які знаходились на комбінованому лікуванніантиретровірусними препаратами, що включають інгібітори протеаз, спостерігався перерозподіл жирових відкладень, включаючи зменшення периферичних підшкірних жирових відкладень, збільшення інтраабдомінальних відкладень, гіпертрофію молочних залоз і накопичення жиру у ретроцерві кальній ділянці. При комбінованих режимах лікування із застосуванням інгібіторів протеаз спостерігалися випадки метаболічних порушень, включаючи гіпертри гліцеридемію, гіперхолестеринемію, резистентність до інсуліну або гіперглікемію.

У хворих, які лікувались антиретровірусними інгібіторами протеаз, спостерігалися випадки захворювання на цукровий діабет, виникнення гіперглікемії або загострення існуючого діабету.

Повідомлялось про випадки збільшення креатинінфосфокінази, міалгії, міозиту і дуже рідко – рабдоміолізу у хворих, які лікувались інгібіторамипротеаз, але більш специфічними ці випадки були для комбінованої терапії знуклеозидними аналогами.

Є повідомлення про збільшення випадків спонтанних кровотеч у хворих на гемофілію, які лікувались антиретровірусними інгібіторами протеаз.

Загалом, клінічно значущими лабораторними порушеннями (3-го або 4-гоступеня), що потенційно можуть виникати при лікуванні фосампренавіром у комбінації з ритонавіром і про виникнення яких повідомлялось у 2% або більше пацієнтів, є збільшення рівня АЛТ, АСТ, сироваткової ліпази і три гліцеридів. Збільшення рівня загального холестеролу спостерігалось у менше ніж 2% пацієнтів.

Протипоказання.

Гіпер чутливість до фосампренавіру, ампренавіру або до будь-якого іншого компонента, що входить до складу препарату.

Тяжка печінкова недостатність.

Фосампренавір у комбінації з ритонавіром не можна застосовувати одночасно з препаратами з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами для цитохромуР₄₅₀ 3А 4 (CYP 3A4). Сумісне застосування цих препаратів може спричинити до конкурентної інгібіції метаболізму цих препаратів і створити потенційну можливість виникнення серйозних та життєво небезпечних побічних реакцій, таких як серцева аритмія (при застосуванні, наприклад, астемізолу, терфенадину, цисаприду, пімозиду), тривала седативна дія або пригнічення дихання (тіазолам, мідазолам), периферичний вазоспазм або ішемія (ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін, метилергоновін).

Ритонавір також гальмує CYP2D6 in vitro та in vivo, але меншою мірою, ніж CYP3A4. Фосампренавір у комбінації з ритонавіром не повинен призначатисьразом з препаратами, що великою мірою залежать від CYP2D6 метаболізму і дляяких збільшений рівень концентрації у плазмі асоціюється із серйозними та/або життєво небезпечними результатами. Ці препарати включають у себе флекаїнід іпропафенон (за інформацією про інші потенційні взаємодії ритона віру зверніться до інструкції для його медичного застосування).

Фосампренавір у комбінації з ритонавіром не можна застосовувати разом зрифампіцином у зв’язку з очікуваним значним зниженням концентрації ампренавіруу плазмі.

Передозування.

Антидот проти ампренавіру не відомий. Невідомо, чи може бути ампренавірвидалений із організму перитонеальним або гемодіалізом. У випадку передозування пацієнт повинен знаходитись під ретельним медичним наглядом для виявлення ознак токсичності та проведення стандартної підтримуючої терапії у разі необхідності.

Особливості застосування.

Пацієнти повинні бути попереджені, що фосампренавір у комбінації зритонавіром, як і будь-який інший антиретровірусний препарат, не виліковує ВІЛ, у них можуть розвинутись опортуністичні інфекції та інші ускладненняВІЛ-інфекції. Пацієнтам необхідно пояснити, що сучасна антиретровіруснатерапія, включаючи фосампренавір/ритонавір-комбінацію, не забезпечує попередження передачі ВІЛ іншим особам статевим шляхом або при контакті зкров’ю. Тому потрібно продовжувати застосування адекватних заходів безпеки.

Фосампренавір містить сульфанамідний компонент. Потенційна перехресна чутливість між сульфанамідами і фосампренавіром не відома. За даними базових клінічних досліджень, збільшення ризику появи висипу у хворих з алергією насульфанаміди, які отримували фосампренавір, порівняно із групою хворих, щолікувались фосампренавіром, але не мали алергії на сульфанаміди в анамнезі, небуло. Однак фосампренавір/ритонавір слід застосовувати з обережністю при лікуванні хворих з відомою алергією на сульфанаміди.

Безпека і ефективність фосампренавіру для лікування дітей та підлітків не встановлені.

Застосування фосампренавіру з ритонавіром у більших, ніж затверджені, дозах призводить до збільшення рівня трансаміназ у деяких хворих і не рекомендується для застосування.

Порушення функції печінки/нирок: існують обмежені дані з фармакокінетики та безпеки комбінації фосампренавіру/ритона віру для лікування пацієнтів із вираженою печінковою або нирковою недостатністю. Головним шляхом метаболізму та виведення ампренавіру і ритонавіфру є печінковий, томуфосампренавір/ритонавір слід з обережністю призначати хворим з легкою або помірною стадією печінкової недостатності і не повинен призначатись для лікування пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю. Хворі на гепатит В або Сабо із значним збільшенням рівня трансаміназ перед лікуванням мають збільшений ризик розвитку підвищення рівня трансаміназ. Необхідні лабораторні аналізи слід проводити як перед початком терапії, так і періодично під час проведення лікування.

Оскільки нирковий кліренс ампренавіру і ритона віру є дуже незначним, ухворих з нирковою недостатністю не очікується збільшення рівня концентрації препарату в плазмі. Ампренавір і ритонавір мають високий рівень зв’язування збілками крові, тому малоймовірно, що гемодіаліз або перитонеальний діаліз може ефективно видалити їх із організму.

Лікарські засоби – потенційна взаємодія.

Ампренавір і ритонавір є інгібіторами ферменту CYP3А 4 цитохрому Р₄₅₀. Отже, фосампренавір у комбінації з ритонавіром може збільшувати рівень у плазмі препаратів з вузьким терапевтичним індексом, які є субстратом для цитохромуCYP3A4, тому не рекомендується їх сумісне застосування. Існує ще ряд препаратів, які є індукторами, інгібіторами або субстратом CYP3A4, що можуть спричинювати до серйозних та/або життєво небезпечних лікарських взаємодій, томуз обережністю фосампренавір у комбінації з ритонавіром слід призначати разом зцими препаратами.

Не рекомендується сумісне застосування фосампренавіру і ритона віру згалофантрином, оскільки збільшується концентрація галофантрину, що потенційно збільшує ризик виникнення такого серйозного ефекту, як серцева аритмія.

Метаболізм інгібіторів гідрокси-3-метилглютарил-коензиму А (ГМГ-КоA)-редуктази лов астатину і симвастатину великою мірою залежить відCYP3A4, тому сумісне застосування фосампренавіру і ритона віру з лов астатиномабо симв астатином не рекомендується з огляду на збільшений ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміолоз. Також з обережністю фосампренавір і ритонавірпризначається разом аторвастином, який метаболізується CYP3A4. У цьому разіслід зменшувати дозу аторвастину. У ситуації, коли показано лікування інгібіторами ГМГ-КoA-редуктази, рекомендується застосовувати прав астатин абофлювастатин.

Сумісне застосування фосампренавіру з ритонавіром і флютиказономпропіонатом або іншими глюкокортикоїдами, що метаболізуються за допомогоюCYP3A4, не рекомендується, якщо тільки потенціальна користь від лікування небуде перевищувати ризик системного кортикостероїдного ефекту, включаючи синдромКушинга і пригнічення функції надниркових залоз (див. розділ “Взаємодія зіншими лікарськими засобами”).

Оскільки ампренавір і ритонавір є інгібіторами ізоферменту CYP3A4, щовеликою мірою бере участь у метаболізмі препарату, та у зв’зку із збільшеним рівнем бепридилу у плазмі, збільшується ризик розвитку життєво небезпечної аритмії. Тому фосампренавір з обережністю застосовується разом з бепридилом.

Серйозна та/або життєво небезпечна взаємодія може виникнути між ампренавіромі аміодароном, лідокаїном (системним), трициклічними антидепресантами, хінідином і варфарином. Рекомендується контроль концентрації (варфарин –міжнародне нормалізоване співвідношення) цих препаратів, оскільки це може мінімізувати ризик потенційних проблем з безпеки при сумісному застосуванні цих препаратів.

Сумісне застосування фосампренавіру з інгібіторами фосфодіестерази-5(ФДЕ-5) (наприклад із силденафілом) не рекомендується. Сумісне застосуванняфосампренавіру, ритона віру з інгібіторами ФДЕ-5 може значно підвищити концентрацію інгібіторів ФДЕ-5 і спричинити небажані побічні дії, включаючигіпотензію, непритомність, розлади зору і пріапізм.

Сумісне застосування ампренавіру з рифабутином збільшує на 200% концентрацію рифабутину у плазмі. Якщо застосовується одночасно ще і ритонавір, концентрація рифабуцину збільшується ще більше, тому зменшення дози рифабуцинуне менше, ніж на 75% рекомендується при його сумісному застосуванні ізфосампренавіром і ритонавіром. Пацієнти повинні бути на клінічному спостереженні.

Не рекомендується сумісне застосування комбінаціїфосампренавіру/ритона віру і препаратів, що містять Hypericum perforatumи (звіробій). Фармакокінетичне дослідження з індинавіром показало, що Hypericumperforatum (звіробій) може зменшувати концентрацію ампренавіру та/аборитона віру у разі сумісного застосування.

З огляду на потенційну можливість метаболічної взаємодії зампренавіром, можна припустити зміну ефективності гормональних контрацептиві впри їх сумісному застосуванні, але інформації для прогнозування природи такої взаємодії недостатньо. Тому рекомендується застосовувати альтернативний метод контрацепції жінкам дітородного віку.

Ампренавір і ритонавір зменшують концентрацію метадону у плазмі крові. Томупри сумісному застосуванні з фосампренавіром і ритонавіром слід спостерігати захворим для виявлення ознак опіатного абстинентного синдрому. Рекомендацій щодо корекції дози метадону у разі сумісного застосування з фосампренавіром насьогодні не існує.

Ритонавір, що є інгібітором CYP3A4, також гальмує CYP2D6 і є індукторомCYP1A2, CYP2С 9 і глюкуронілтрансфер ази. Фосампренавір у комбінації зритонавіром не повинен призначатись разом з препаратами, що великою мірою залежать від метаболізму CYP2D6 і відносно яких збільшений рівень концентрації у плазмі асоціюється із серйозними та/або життєво небезпечними результатами (флекаїнід і пропафенон).

Висип/шкірні реакції: більшість хворих з легким або помірним висипом можуть продовжувати лікування фосампренавіром. Відповідні антигістамінні засоби можуть зменшити свербіж і прискорити резолюцію висипу. Тяжкі або життєво небезпечні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, траплялисьрідко, у менш, ніж 1 % пацієнтів, включених до клінічних досліджень. У випадку появи тяжких висипань або якщо висип легкої або помірної інтенсивності супроводжується системними проявами або симптомами з боку слизових оболонок, терапію фосампренавіром треба припинити.

Хворі на гемофілію: існують повідомлення про збільшення випадків кровотеч, включаючи спонтанні шкірні гематоми та гемартрози у хворих на гемофілію А і В, які лікувались інгібіторами протеаз. Деякі хворі додатково отримували лікування фактором VIII. Більше, ніж у половини відмічених випадків лікування інгібіторами протеаз було продовжено або поновлено після припинення лікування. Припускається наявність причинного взаємозв’язку, хоча механізм діїйого не вивчений. Тому хворі на гемофілію повинні бути поінформовані про можливість посилення у них кровотеч.

Гіперглікемія: у хворих, які лікуються антиретровірусними препаратами, включаючи інгібітори протеаз, можливо виникнення цукрового діабету, гіперглікемії або загострення вже існуючого цукрового діабету. Деякі хворі для лікування цих ускладнень потребували призначення або коригування дози інсуліну або пероральних гіпоглікемічних препаратів. Є окремі повідомлення про виникнення діабетичного кето ацидозу. Причинний взаємозв’язок між застосуванням інгібіторів протеаз і виникненням цих ускладеннь не встановлений.

Перерозподіл жирових відкладень: комбінована антиретровірусна терапія, включаючи режими лікування із зістосуванням інгібіторів протеаз, асоціюється із перерозподілом/акумуляцією жирових відкладень в організмі деяких хворих. Причинний взаємозв’язок не встановлений.

Синдром імунного відновлення: у ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на а симптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити до тяжкого клінічного стану або загострення симптомів. Звичайно такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців лікуванняантиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, що спричиненімікобактеріми або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища повинні бути без затримки досліджені та розпочато їх лікування за необхідності.

Розчин Телзіру містить пропіл- і метилпарагідроксибензоат. Ці інгредієнти можуть спричинювати до алергічних реакцій, у деяких пацієнтів цяреакція може бути уповільненою.

Вагітність

Фосампренавір у період вагітності застосовується лише тоді, коли потенційна користь для матері від застосування препарату буде більшою за можливий ризик для плоду.

Лактація

Враховуючи можливість переносу ВІЛ з материнським молоком, годування груддю протипоказано.

Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами

Досліджень щодо вивчення впливу препарату на здатність керувати автомобілем і іншими механізмами не проводилось.

Взаємодія з лікарськими засобами.

При застосуванні комбінації фосампренавіру і ритона віру профіль метаболічної взаємодії ритона віру може бути домінуючим, оскільки ритонавір єбільш потужним інгібітором CYP3A4. Якщо починається лікування фосампренавіромразом з ритонавіром, слід звернутись до повної інструкції для медичного застосування ритона віру.

Ритонавір є сильним інгібітором цитохрому Р₄₅₀ його ферментуCYP3A. Ритонавір також інгібує CYP2D6 та індикує CYP3A, CYP1A2, CYP2C9 таглюкуронілтрансфер азу. Ампренавір є менш сильним інгібітором CYP3A4, ніжритонавір.

Були проведені спеціальні фармакокінетичні дослідження щодо вивчення взаємодії між комбінацією фосампренавір/ритонавір і іншими лікарськими засобами. Додатково були проведені широкі дослідження щодо вивчення взаємодії між ампренавіром, активним метаболітом фосампренавіру, і іншими лікарськими засобами. Оскільки фосампренавір швидко і інтенсивно перетворюється наампренавір в епітелії кишечнику та забезпечує порівняну з ампренавіромфармакокінетику при застосуванні разом з ритонавіром, результати досліджень, проведених з ампренавіром, можуть бути екстрапольовані на фосампренавір.

Взаємодія із залученням CYP3A4: застосування фосампренавіру у комбінації з ритонавіром може змінювати фармакокінетику інших лікарських засобів, які метаболізуються CYP3A4.

Взаємодія із залученням CYP2D6: ритонавір є інгібітором CYP2D6. Томуфосампренавір у комбінації з ритонавіром може збільшувати плазмову концентрацію препаратів, що метаболізуються за допомогою CYP2D6 (флекаїнід, пропафен).

Протипоказані асоціації: фосампренавір у комбінації з ритонавіром неможна застосовувати одночасно з лікарськими засобами з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами цитохрому P₄₅₀3A4 (CYP3A4). Сумісне застосування цих препаратів може спричинити до конкурентної інгібіції метаболізму цих препаратів та створити потенційну можливість виникнення серйозних та життєво небезпечних побічних реакцій, таких як серцева аритмія (при застосуванні, наприклад, астемізолу, терфенадину, цисаприду, пімозиду), тривала седативна діяабо пригнічення дихання (тіазолам, мідазолам), периферичний вазоспазм абоішемія (ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін, метилергоновін).

Ритонавір є інгібітором CYP2D6. Фосампренавір у комбінації зритонавіром не повинен призначатись разом з препаратами, що великою мірою залежать від метаболізму CYP2D6 і для яких збільшений рівень концентрації уплазмі асоціюється із серйозними та/або життєво небезпечними результатами. Ці препарати включають у себе флекаїнід і пропафенон.

Сумісне застосування фосампренавіру і ритона віру разом з рифампіциономможе значно збільшувати концентрацію ампренавіру у плазмі.

Антиретровірусні препарати

Ненуклеозидні інгібітори протеази

Ефавіренц: сумісне застосування ефавіренцу (600 мг 1 раз на добу) разоміз фосампренавіром і ритонавіром у режимі 1 раз на добу (фосампренавір 1 400 мг 1 раз на добу і ритонавір 200 мг 1 раз на добу) зменшує AUC ампренавіру вплазмі на 13% і Cmin на 36%. При збільшенні дози ритона віру до 300 мг 1 раз надобу концентрація ампренавіру у плазмі підтримується. При застосуванніефавіренцу (600 мг 1 раз на добу) разом з фосампренавіром і ритонавіром урежимі 2 рази на добу (фосампренавір 700 мг 2 рази на добу і ритонавір 100 мг 2рази на добу) концентрація ампренавіру у плазмі істотно не змінювалась.

Ніверапін: AUC і Cmin ампренавіру зменшуються на 11% і 19% відповідно,Cmax не змінюється при застосуванні фосампренавіру (700 мг 2 рази на добу) плюсритонавір (100 мг 2 рази на добу) сумісно з невірапіном (200 мг 2 рази надобу). AUC, Cmax і Cmin ніверапіну збільшуються на 14%, 13% і 22% відповідно. Тому при застосуванні ніверапіну у комбінації з фосампренавіром (700 мг 2 разина день) плюс ритонавір (100 мг 2 рази на добу) будь-яких змін дози не потрібно. Режим дозування фосампренавіру плюс ритона віру 1 раз на добу не вивчався.

Делавірдин: дозових рекомендацій щодо сумісного застосуванняфосампренавіру/ритона віру і делавірдину немає.

Нуклеозиди/нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази: немає необхідності коригувати дози при сумісному застосуванні фосампренавіру разом із зидовудином, диданозином, ставудином, ламівудином, абакові ром і тенофовіром.

Інгібітори протеази: дозових рекомендацій щодо сумісного застосуванняфосампренавіру у комбінації з ритонавіром разом іншими інгібіторами протеазинемає.

Лопінавір/ритонавір: Cmax, AUC і Cmin лопінавіру зменшувалися на 30%,37% і 52% відповідно при застосуванні комбінації лопінавіру/ритона віру (400мг/100 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів) разом з фосампренавіром/ритонавіром (700 мг/100 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів). Cmaх, AUC і Cmin ампренавірузменшуються на 58%, 63% і 65% відповідно.

Cmax, AUC і Cmin лопінавіру не змінювались (порівняно з тими величинами, що спостерігались при застосуванні лопінавіру/ритона віру 400 мг/100мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів) при застосуванні комбінаціїлопінавіру/ритона віру (533 мг/133 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів) разом зфосампренавіром (1 400 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів). Cmax, AUC і Cmin ампренавірузменшуються на 13%, 26% і 42% відповідно порівняно з величинами, щоспостерігались при застосуванні фосампренавіру/ритона віру 700/100 мг 2 рази надобу протягом 2 тижнів.

Відповідні дози комбінації стосовно безпеки та ефективності ще невстановлені.

Індинавір: пацієнти отримували лікування ампренавіром (750 або 800 мг 3рази на добу) разом з індинавіром (800 мг 3 рази на добу) протягом 2 тижнів.Cmax, AUC і Cmin ампренавіру збільшувався на 18%, 33% і 25% відповідно. Порівняно з історичними даними Cmax, AUC, і Cmin індинавіру зменшувалися на 22%, 38% і 27% відповідно.

Саквінавір: пацієнти отримували лікування ампренавіром (750 або 800 мг 3 рази на добу) разом з саквінавіром (800 мг 3 рази на добу) протягом 2 тижнів.Cmax, AUC і Cmin ампренавіру зменшувались на 37%, 32% і 14% відповідно. Порівняно з історичними даними Cmax, AUC, і Cmin саквінавіру збільшувались на 22%, зменшувались на 19% і на 48% відповідно.

Нелфінавір: пацієнти отримували лікування ампренавіром (750 або 800 мг 3рази на добу) разом з нелфінавіром (750 мг 3 рази на добу) протягом 2 тижнів.Cmax і Cmin ампренавіру зменшувались на 14% і збільшувались на 189% відповідно. Порівняно з історичними даними Cmax, AUC і Cmin нелфінавіру збільшувались на 12%, 15% і 14% відповідно.

Антибіотики/протигрибкові препарати

Кларитроміцин: ритонавір збільшує плазмову концентрацію кларитроміцину. При сумісному застосуванні з фосампренавіром і ритонавіром для лікування хворихз нирковою недостатністю слід зменшувати дозу кларитроміцину.

Еритроміцин: фармакокінетичних досліджень щодо вивчення сумісного застосування фосампренавіру і еритроміцину не проводилось, однак рівень обох препаратів у плазмі може збільшуватись при сумісному застосуванні.

Кетоконазол/ітраконазол: ампренавір і ритонавір збільшують концентраціюкетоконазолу у плазмі і, ймовірно, що збільшують концентрацію ітраконазолу. Високі дози кетоконазолу і ітраконазолу (більші за 200 мг на добу) не рекомендовані при сумісному застосуванні разом з фосампренавіром і ритонавіромбез оцінки співвідношення користь/ризик та ретельного контролю побічних дійкетоконазолу та ітраконазолу.

Рифампіцин: рифампіцин є сильним індуктором CYP3A4. Сумісне застосування з ампренавіром призводить до зменшення Cmax і AUC ампренавіру на 92% і 82% відповідно. Рифампіцин не можна застосовувати разом з комбінацієюфосампренавір/ритонавір.

Рифабутин: сумісне застосування ампренавіру з рифабутином призводить до 200% збільшення концентрації рифабутину у плазмі (AUC) і збільшуєрифабутинасоційовані побічні дії. При сумісному застосуванні з ритонавіромочікується ще більше збільшення концентрації рифабутину. При сумісному застосуванні фосампренавіру з ритонавіром дозу рифабутину слід зменшувати неменшу, ніж на 75%. Може виникнути необхідність у подальшому зменшенні дози.

Інші лікарські засоби

Антациди: AUC і Cmax ампренавіру зменшувались на 18% і 35% відповідно, тоді як Cmin збільшувалось на 14% при застосуванні разової дози 1 400 мгфосампренавіру разом з разовою 30 мл дозою антацидної суспензії (еквівалент 2,75г алюмінію гідрооксиду і 1,8 г магнію гідрооксиду). При сумісному застосуванні цих препаратів корекція дози не потрібна.

Антагоністи Н₂-рецепторів гістаміну: рівень ампренавіру у сироватці крові може бути зменшеним при сумісному застосуванні з антагоністамиН₂-рецепторів гістаміну (наприклад з ранітидином і циметидином). Сумісне застосування ранітидину (300 мг/дозу) з фосампренавіром (1 400 мг/дозу) зменшує концентрацію ампренавіру у плазмі на 30% і Cmax на 51%, тоді як Cminампренавіру не змінювалось. При сумісному застосуванні цих препаратів корекція доз не потрібна.

Інгібітори протонного насосу: сумісне застосування езомепразолу (20 мгх 4 рази на день) з фосампренавіром (1 200 мг х 2 рази на день) протягом 14днів не змінює AUC ампренавіру у плазмі, його максимальну та мінімальну концентрацію у плазмі, але збільшує AUC езомепразолу у плазмі на 55% та затримує час досягнення максимальної концентрації на 1 год, в той час як максимальна концентрація залишається не зміненою. Сумісне застосування езомепразолу (20 мг х 4 рази на день) з фосампренавіром (700 мг х 2 рази на день) у комбінації з ритонавіром (100 мг х 2 рази на день) протягом 14 днів не змінюєAUC ампренавіру у плазмі, його максимальну та мінімальну концентрацію у плазмі, не змінює AUC езомепразолу у плазмі і його максиамльну концентрацію, але затримує час досягнення максимальної концентрації на 1 год. При сумісному застосуванні цих препаратів корекція дози будь-якому з цих препаратів непотрібна.

Відносно деяких лікарських засобів, що можуть спричинювати до серйозних або життєво небезпечних побічних дій, таких як аміодарон, хінідин, лідокаїн (для системного застосування), трициклічні антидепресанти, фарфарин, слідмоні торувати їх концентрацію у плазмі крові. При застосуванні цих препаратівмоні торування концентрації їх у сироватці крові може зменшити потенційну небезпеку при їх спільному застосуванні з фосампренавіром.

Лікарські засоби, перелічені нижче, є прикладами препаратів, які є субстратами, інгібіторами або індукторами CYP3A4, що можуть взаємодіяти зфосампренавіром у комбінації з ритонавіром при їх сумісному застосуванні. Цей перелік не є вичерпним. Клінічна значущість цих потенційних взаємодій не відомаі не вивчалась. Тому хворі, які лікуються комбінацією фосампренавіру/ритона віруз цими препаратами, повинні знаходитись під наглядом для виявлення ознак токсичності, пов’язаних з цими препаратами.

Проти судомні препарати: сумісне застосування з проти судомнимипрепаратами, що є, як відомо, індукторами ферментів (фенітоїн, фенобарбітал ікарбамазепін), може спричиняти до зменшення концентрації ампренавіру у плазмі.

Бензодіазепіни: алпразолам, хлоразепат, мідазолам і триазолам – може збільшуватись концентрація їх у плазмі, що призведе до посилення їх дії.

Блокатори кальцієвих канальців: амлодипін, дилтіазем, фелодипін, ізрадипін, нікардипін, ніфедипін, нізолдипін і верапаміл - може збільшуватиськонцентрація їх у плазмі, що призведе до посилення їх дії і токсичності.

Дексаметазон: може індукувати CYP3A4 і зменшувати концентраціїампренавіру у плазмі.

Препарати для лікування еректильної дисфункції: базуючись на даних дляінших інгібіторів протеази, концентрації інгібіторів ФДЕ-5 (наприкладсилденафілу) в плазмі істотно збільшуються при сумісному застосуванні зфосампренавіром і ритонавіром і можуть призводити до збільшення ФДЕ-5інігібіторів асоційованих побічних дій. Сумісне застосування не рекомендується.

Флютиказон пропіонат (взаємодія з ритонавіром) за даними клінічногодосілдження, де ритонавір капсули 100 мг х 2 рази на день застосовувася разом з 200 мкг інтраназального флютиказону пропіонату (1 раз на день) протягом 7 дніву здорових добровольців, рівень флютиказону пропіонату у плазмі крові збільшувався суттєво, тоді як рівень кортизолу, що виробляється організмом, зменшувався приблизно на 86%. Більший системний ефект очікується, якщо застосовувати флютиказону пропіонату при інгаляційному застосуванні через рот.

Системний кортикостероїд ний ефект, включаючи синдром Кушинга і пригнічення функції надниркових залоз спостерігався у пацієнтів, які лікувалисьритонавіром і інгаляційним або інтраназальним флютиказоном пропіонатом. Така взаємодія очікується також при застосуванні інших кортикостероїдів, щометаболізуються за допомогою Р 450 3А (див. розділ “Особливості застосування”).

Тому сумісного застосування флютиказону пропіонату і ритона віру слід уникати, якщо тільки потенційна користь для пацієнта буде перевищувати ризик системних корикостероїдних побічних ефектів.

Галофантрин: при сумісному застосуванні з фосампренавіром і ритонавіромконцентрація галофантрину у плазмі може збільшуватись і призводити до збільшення галофантринасоційованих побічних дій, таких як аритмія. Сумісне застосування не рекомендується.

Інгібітори ГМГ-КоA-редуктази: інгібітори ГМГ-КоA-редуктази великою мірою залежать від метаболізму CYP3A4. Очікується, що значно збільшиться концентрація у плазмі для таких препаратів, як лов астатин і симвастатин, при їх сумісному застосуванні з фосампренавіром іритонавіром. Оскільки підвищені концентрації інгібіторів ГМГ-КоA-редуктази можуть спричиняти до міопатії, включаючи рабдоміоліз, сумісне їх застосування з фосампренавіром і ритонавіромне рекомендується. Cmax, AUC Cmin аторвастину збільшуються на 184% і 153% і 73% відповідно при сумісному застосуванні аторвастину (10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів) і фосампренавіру/ритона віру (700 мг/100 мг 2 рази на добу протягом 2тижнів). Cmax, AUC і Cmin ампренавіру не змінюються. При застосуванні разом зфосампренавіром і ритонавіром слід застосовувати аторвастин у дозах не більше 20 мг на добу і ретельно контролю вати стан хворого для виявлення ознак токсичності аторвастину. Метаболізм прав астатину і флувастатину не залежить відCYP3A4, і взаємодія з інгібіторами протеази не очікується. Якщо пацієнтам показано лікування інгібіторами ГМГ-КоA-редуктази, рекомендується застосуванняправ астатину і флувастатину.

Імуносупресанти: плазмові концентрації циклоспорину, рапаміцину ітакролімусу можуть збільшуватись при сумісному застосуванні з фосампренавіром іритонавіром. Тому до стаблізації рівнів необхідний моніторинг їх терапевтичних концентрацій.

Метадон: ампренавір і ритонавір зменшують концентрацію метадону. Отже, якщо метадон застосовується разом з фосампренавіром і ритонавіром, необхідно встановити ретельний моніторинг ознак опіатного абстинентного синдрому ухворого і одночасно контролю вати рівні метадону у плазмі.

Пароксетин: концентрація пароксетину у плазмі може суттєво зменшуватисьпри сумісному застосуванні з фосампренавіром і ритонавіром. Дозу пароксетинуслід коригувати відповідно до клінічного ефекту (переносимість і ефективність).

Стероїди: естрогени, прогестерони і деякі глюкокортикоїди можуть взаємодіяти з ампренавіром і ритонавіром, однак наявні дані недостатні для прогнозування природи такої взаємодії. Через можливу метаболічну взаємодію може змінюватись ефективність гормональних контрацептивів. Надійною альтернативою для жінок дітородного віку є бар’єрні засоби контрацепції.

Трава звіробою: рівні ампренавіру можуть зменшуватись при сумісному застосуванні з рослинними препаратами звіоробою (Hypericum perforatum).

Умови та термін зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30°С в місцях, недоступних для дітей. Не заморожувати. Після розкриття флакона застосувати протягом 28 днів. Источник

Термін придатності – 2 роки.