ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЗЕТАМАКС™
(ZETAMAX™)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: azithromycin;9-дезокси-9а-аза-9а-метил-9а-гомо еритроміцин А.
основні фізико-хімічні властивості: порошок (суміш гранул) білого або майже білого кольору;
склад:1 флакон містить гранули азитроміцину дигідрату еквівалентний 2 г азитроміцину основи;
допоміжні речовини: гліцерил бехенат, полоксамер, вода очищена, сахароза, натрію фосфаттриосновний безводний, магнію гідроксид, гідроксипропилцелюлоза, ксантановий клей, кремній діоксид колоїдний, титану діоксид, ароматизатор вишні (штучний), ароматизатор банану (штучний).
Форма випуску. Гранулиз модифікованим вивільненням для приготування суспензії.
Фармакотерапевтичнагрупа. Антибактеріальний препарат, макроліди. Код АТС J01F A10.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Азитроміцин є першим представником підкласу антибіотиків-макролідів, відомих під назвою азаліди, і за своєю хімічною структурою відрізняється від еритроміцину. Хімічно він утворюється в результаті введення атома азоту в лактонове кільце еритроміцину А.
Механізм дії азитроміцину полягає в інгібуванні синтезу бактеріального білка за рахунок зв’язування з 50 S-субодиницею рибосом і запобігання транс локації пептидів, при відсутності впливу на синтезполінуклеотидів.
У клінічних ізолятах Streptococcus pneumonia іStreptococcus pyogenes виявлені дві переважні детермінанти стійкості: mef іerm. Mef кодує вивідну помпу (насос), що обумовлює стійкість тільки до 14-ти і 15-тичленних макролідів. Mef був також виявлений у більшості інших видів. Генerm кодує метилтрансфер азу 23S-рРНК, що додає метильну групу до аденіну 2058 в 23S-рРНК (система зчитування рРНК E.coli). М етильований нуклеотид знаходиться вдомені V, і було виявлено, що він взаємодіє, крім макролідів, також ізлінкозамідами і стрептограміном В, що врешті-решт приводить до фенотипу, відомого як MLSB-резистентність. Erm (B) і erm (A) виявлені в клінічних ізолятах S. pneumoniae і S.pyogenes.
Насос (помпа) AсrAB-TolC у Haemophilus influenzaeвідповідає за спадкове підвищене значень мінімальних інгібуючих концентрацій (MIC) для макролідів.
На клінічних ізолятах, мутації в 23S-р РНК, особливо внуклеотидах 2057-2059 або 2611 в домені V, або мутації рибосомальних протеїнівL4 або L22 є поодинокими.
Рекомендовані контрольні показники для мінімальнихінгібуючих концентрацій (MIC) у мкг/мл для азитроміцину (рекомендаціїНаціонального комітету з клінічних і лабораторних стандартів (NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards - NCCLS, США) є такими:
Для видів Haemophilus: S < 4 без рекомендаційконтрольних показників резистентності*.
Streptococci, включаючи Streptococcus pneumonia іStreptococcus pyogenes: S < 0,5, R > 2.
* - Відсутність нині даних про стійкі штами передбачає визначення будь-якої категорії, що відрізняється від чутливої. Якщо штами даютьу результаті значення мінімальних інгібуючих концентрацій, що відрізняються від результатів чутливих штамів, вони повинні бути подані до еталонної лабораторії для подальшого тестування.
Нижче наведені дані чутливості видів бактерій доазитроміцину.
Поширеність набутої стійкості виділених видів може бути різною залежно від місцевості і часу, тому локальна інформація про резистентність необхідна особливо при лікуванні тяжких інфекцій.
Чутливі види
Аеробніграм позитивні бактерії. Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae,Streptococci (групи C, F, G ) і стрептококи групи Viridans.
Аеробніграм негативні бактерії. Bordetella pertussis, Haemophilus ducreyi, Haemophilusinfluenzae*$, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila,Moraxella catarrhalis* і Neіsseria gonorrhoeae.
Інші.Chlamidia pneumoniae*, Chlamidia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae* іUreaplasma urealyticum.
Види, які набувають резистентності в поодиноких випадках
Аеробніграм негативні бактерії. Streptococcus pneumonia* (рівень резистентності113%), Streptococcus pyogenes (рівень резистентності1 10-14%).
Примітка. азитроміцин виявляє перехресну резистентність з еритроміцин-резистентнимиграм позитивними штамами.
Вродженорезистентні мікро організми
Enterobacteriaceae,Pseudomonas
*-види, для яких ефективність препарату була встановлена у клінічних випробуваннях.
$- види з природною проміжною чутливістю.
1– рівні резистентності відображають нещодавно опубліковані значення виживання.
Фармакокінетика. Препарат азитроміцину Зетамакс™являє собою лікарську форму з модифікованим вивільненням, що забезпечує повний курс терапії в одноразовій пероральній дозі. Дані, отримані в поодиноких фармакокінетичнихдослідженнях на здорових дорослих суб’єктах, вказують на те, що максимальна концентрація в сироватці (Cmax) і найбільша системна експозиція (AUC) для азитроміцину досягаються в день дозування після введення одноразової дози препарату азитроміцину, гранули з модифікованим вивільненням, порівняно з дозуванням традиційних лікарських форм з негайним вивільненням препарату.
Абсорбція. Азитроміцин, гранули з модифікованим вивільненням, є лікарською форму для поступового вивільнення азитроміцину втонкому кишечнику.
Відносна біодоступність препарату в гранулах з модифікованим вивільненням становить 83% біодоступністі препарату, упакованого в саше. Максимальні концентрації в сироватці досягаються майже на 2,5 години пізніше.
Вплив одночасного прийому їжі. При введенні 2 г азитроміцину, гранули з пролонгованим вивільненням, здоровим суб’єктам після вживання висококалорійної їжі максимальна концентрація і системна експозиція збільшувалась, відповідно на 115і 23%. Після прийняття здоровими суб’єктами стандартної їжі максимальна концентрація збільшувалася на 119%, а системна експозиція не змінювалась.
Гранулиазитроміцину з модифікованим вивільненням краще переносяться при введенні натще.
Розподіл. Зв’язування азитроміцину з білками сироватки є концентраційно-залежним процесом, знижуючись від 51% при 0,02 мкг/мл до 7% при 2 мкг/мл. Після перорального прийому азитроміцин розподіляється у всіх тканинах організму, зуявним об’ємом розподілу в рівноважному стані 31,1 л/кг.
Концентраціїазитроміцину в тканинах вищі, ніж у плазмі і сироватці. Екстенсивний розподіл препарату в тканинах організму може зумовлювати його клінічну активність. Антимікробна активність азитроміцину залежить від рН і, ймовірно, зменшується при зниженні рН. Отже високі концентрації препарату в тканинах не слід інтерпретувати як кількісно зв’язані з клінічною ефективністю.
Метаболізм. Більша частина системно досяжного азитроміцину виділяється незміненою з жовчю. Дослідження метаболізму азитроміцину in vitro та in vivo не проводили.
Виділення. Сироваткова концентрація азитроміцину після введення одноразової дози 2 г вгранулах з модифікованим вивільненням зменшувалася за полі фазовою моделлю з остаточним періодом напів виведення 59 год. Подовжений період остаточногонапів виведення ймовірно зумовлений розширеним уявним об’ємом розподілу.
Біліарнаекскреція гранули азитроміцину, головним чином незміненому вигляді, є основним шляхом виведення. Після тижневого курсу застосування близько 6% введеної дозиз’являється в сечі в незміненому вигляді.
Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів
Ниркова недостатність. Фармакокінетика азитроміцину у суб’єктів з нирковою недостатністю легкого-помірного ступеня (швидкість клуб очкової фільтрації 10–80мл/хв) не змінювалася після введення одноразової дози 1 г азитроміцину знегайним вивільненням. Між групою з тяжкою нирковою недостатністю (швидкістьклуб очкової фільтрації < 10 мл/хв) і групою з нормальною функцією нирок була отримана статистично значима різниця показників площі під кривою співвідношення концентрація/час 0–120 (AUC) – 8,8 мг·год/мл проти 11,7 мг·год/мл, максимальної концентрації (Cmax) – 1,0 мг/мл проти 1,6 мг/мл і ниркового кліренсу (CLr) – 2,3 мл/хв/кг проти 0,2 мл/хв/кг відповідно.
Печінкова недостатність. У пацієнтів з легкою (клас А) – помірною (клас В) печінковою недостатністю не було доведено наявності суттєвих змін фармакокінетикиазитроміцину в сироватці порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. У таких пацієнтів можливе збільшення кліренсу азитроміцину в сечі, ймовірно, зметою компенсації зниженого печінкового кліренсу.
Люди похилого віку. Було показано, що після 5-денного курсу застосування у літніх добровольців (старше 65 років) значення AUC дещо вище, ніж у віковій групі до 40 років, однак ці дані не були статистично вірогідні, отже корекція дози препарату в цьому випадку не рекомендується.
До клінічні відомості з безпеки. У деяких тканинах (наприклад, ока, гангліїв дорзального корінця, печінки, жовчного міхура, селезінки і/або підшлункової залози) тварин, яким вводили багаторазові дозиазитроміцину, спостерігали фосфоліпідоз (накопичення внутрішньоклітинних фосфоліпідів). Фосфоліпідоз подібного ступеня спостерігали також у тканинах новонароджених щурів і собак. Була показана оборотність цього ефекту після припинення дії азитроміцину. Значення цих даних для тварин або людини невідоме.
Показання для застосування. Лікування інфекцій респіраторного тракту, помірного та середнього ступеня тяжкості, спричинених чутливими штамами бактерій:
загострення хронічного бактеріального бронхіту спричиненого Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Haemophilusparainfluenzae або Streptococcus pneumoniae.
гострий бактеріальний синусит спричинений Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalisабо Streptococcus pneumoniae.
не госпітальна пневмонія спричинена Clamydiapneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxellacatarrhalis, Mycoplasma pneumoniae або Streptococcus pneumoniae.
фарингіт/тонзиліт спричинені Streptococcus pyogenes.
Спосіб застосування та дози. Пацієнтам рекомендується приймати Зетамакс™, гранули з модифікованим вивільненням, натще (щонайменше за годину до або 2 годпісля прийому їжі).
Застосування для лікування дорослих і підлітків
Рекомендована доза Зетамаксу™ для дорослих і підлітків становить 2 г одноразово.
У випадку малоймовірного блювання протягом 5 хв. після прийому Зетамаксу™ слід прийняти повторну дозу.
Застосування для лікування хворих похилого віку
Для хворих похилого віку корекція дози Зетамаксу™не потрібна.
Застосування для лікування хворих з нирковою недостатністю
Для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого і помірного ступеня (швидкість клуб очкової фільтрації 10-80 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна. Слід виявляти обережність при застосуванні Зетамаксу™пацієнтами з тяжкою нирковою недостатністю (швидкість клуб очкової фільтрації< 10 мл/хв).
Застосування для лікування хворих з печінковою недостатністю
Фармакокінетика азитроміцину, гранули з модифікованим вивільненням, у пацієнтів з печінковою недостатністю не вивчали. На підставі досліджень фармакокінетики препарату у лікарських формах з негайним вивільненням у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого і помірного ступеня необхідність корекції дози препарату відсутня. Слід виявляти обережність при застосуванні Зетамаксу™пацієнтами з тяжкою печінковою недостатністю.
Побіч надія. У більшості випадків (69%) це були порушення функції травного тракту, такі як діарея/невтримне випорожнення, нудота, біль у животі або блювання. Більшість цих побічних ефектів були слабо-помірно вираженими і у 68% ці симптоми зникали протягом 2 днів.
Спричинені застосуванням препарату побічні реакції протягом третьої фази клінічних випробувань азитроміцину, гранул з модифікованим вивільненням, наведені далі згідно з стандартною класифікацією систем організму MedDRA. Побічні явища ранжировані згідно з наступною послідовністю: дуже часті (>1/10), часті (< 1/100, < 1/10), нечасті (> 1/1000, < 1/100) і поодинокі (1/100000, < 1/1000).
Інфекції та інвазії. Нечасті – вагініт і оральний кандидоз.
Порушення функції нервової системи. Часті – головний біль; нечасті – запаморочення, дисгевзія (порушення смаку).
Порушення функції слуху і рівноваги. Поодинокі – вертиго (запаморочення).
Порушення функції серця. Поодинокі – відчуття серцебиття.
Порушення функції травного тракту. Дуже часті – діарея; часті – нудота, біль у животі і блювання; нечасті – рідкі випорожнення, метеоризм, диспепсія, гастрит і запор.
Порушення з боку шкіри і підшкірної тканини. Нечасті –висипання і свербіж; поодинокі – кропив’янка.
Загальні порушення. Нечасті – астенія і біль у грудях.
У пацієнтів, які мали показники клінічних лабораторних аналізів в межах норми, під час клінічних випробувань препарату спостерігалися суттєві відхилення цих показників без причинно зумовленого зв’язку з досліджуваним препаратом.
Порушення з боку крові і лімфатичної системи. Нечасті –лейкопенія і нейтропенія.
Лабораторні дослідження. Часті – зниження кількості лімфоцитів, збільшення кількості еозинофілів і зниження кількості бікарбонатів крові. Нечасті – підвищення білірубіну крові, активностіаспартатамінотрансфер ази, аланін амінотрансфер ази, сечовини крові, креатині ну тазміни вмісту калію в крові.
При подальшому спостереженні було встановлено, що ці змінимали оборотний характер.
Протипоказання. Протипоказаннями є підвищена чутливість до азитроміцину, еритроміцину або до будь-яких інших макролідних або кетолідних антибіотиків, до інших компонентів препарату.
Передозування. Досвід клінічного застосування азитроміцину свідчить про те, що побічні прояви, якірозвиваються при прийомі підвищених доз препарату, подібні до таких, що спостерігаються при використанні рекомендованих доз. У разі передозування, за необхідності показані загальні симптоматичні і підтримуючі лікувальні заходи.
Особливості застосування. Як і у випадку еритроміцину та інших макролідів, при прийомі азитроміцину іноді виникали поодинокі алергічні реакції включаючиангіо невротичний набряк та анафілаксію (в поодиноких випадках з летальним наслідком). Деякі з цих реакцій у випадках з азитроміцином мали рецидивуючийперебіг і потребували більш тривалого періоду лікування і спостереження.
Через те, що печінка є основним шляхом виведенняазитроміцину, пацієнтам з тяжкою патологією печінки застосовувати препарат слідз обережністю.
У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (GRF < 10мл/хв) спостерігали 33% збільшення системної експозиції з азитроміцином.
У пацієнтів, які приймають похідні ріжків, внаслідок одночасного застосування деяких макролідних антибіотиків іноді виникали явища ерготизму. Дані про можливу лікарську взаємодію між ріжками та азитроміциномвідсутні. Проте, внаслідок теоретичної можливості виникнення ерготизму, не слід одночасно призначати похідні ріжків і азитроміцин.
Як і у випадку застосування інших антибіотиків, слідпам’ятати про можливий розвиток ознак суперінфекції нечутливими мікро організмами, включаючи грибки.
При застосуванні інших макролідів спостерігали подовження тривалості серцевої ре поляризації та інтервалу QT, що збільшувало ризик розвитку серцевої аритмії і тріпотіння-мерехтіння шлуночків. При застосуванніазитроміцину у хворих з підвищеним ризиком серцевої аритмії подібний ефект неможна повністю виключити.
Зетамакс™ містить 19,36 г цукрози. Цей препаратне можна призначати пацієнтам з нечастими спадковими синдромами ін толерантності до фруктози, глюкозо-галактозної мальабсорбції або недостатності цукрози–ізомальтази. Зетамакс™ містить 148 мг натрію.
Застосування для лікування дітей
Зетамакс™ не рекомендується призначати дітям до 12 років включно.
Вагітність і лактація. Дослідження впливу на репродуктивну функцію тварин були виконані при введенні дозових концентрацій, що відповідали токсичним дозам для материнського організму. У цих дослідженнях не було отримано доказів токсичного впливу азитроміцину на плід. Проте адекватних і добре контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводили. Оскільки дослідження репродуктивної функції у тваринах не завжди відповідають ефекту у людини, азитроміцин слід призначати у період вагітності лише у разі крайньої необхідності.
Дані про виділення препарату з материнським молоком відсутні. Азитроміцин можна приймати матерям, які годують груддю, лише у разі крайньої необхідності.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами таіншими механізмами. Докази про те, що азитроміцин може погіршувати здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами, відсутні.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Слід виявляти обережність при призначенні Зетамаксу™ пацієнтам, які приймають інші лікарські засоби, що можуть подовжувати інтервал QT (наприклад хінідин, циклофосфамід, кетоконазол, терфенадин, галоперидол, літій).
Антациди – одночасне застосування Зетамаксу™ з одноразовою дозою 20 мл ко-магалдроксу не впливає на швидкість та ступінь абсорбції азитроміцину.
Всі інші дослідження лікарської взаємодії препарату азитроміцин, гранули з модифікованим вивільненням, були виконані на лікарських формах з негайним вивільненням з співставимою загальною експозицією азитроміцину (дозовий режим вмежах від 500 до 1 200 мг).
Цетиризин – при одночасному застосуванні азитроміцину не виникали явища фармакокінетичної взаємодії в рівноважному стані чи суттєві зміни інтервалу QT.
Диданозин (дидезоксиінозин) – одночасне застосуванняазитроміцину ВІЛ-позитивними пацієнтами не впливало на фармакокінетику рівноважного стану диданозину у порівнянні з плацебо.
Дигоксин – у пацієнтів, які одночасно отримують азитроміцині дигоксин, слід враховувати можливість підвищення концентрацій дигоксину вплазмі.
Зидовудин – при застосуванні азитроміцину спостерігали незначний вплив на фармакокінетику або екскрецію з сечею зидовудину або йогоглюкуронідного метаболіту. Однак введення азитроміцину спричиняло збільшення концентрацій клінічно активного метаболіту фосфорильованого зидовудину вмононуклеарах крові. Клінічне значення цього факту неясне, але він може виявитися корисним для пацієнтів.
Азитроміцин не має суттєвої взаємодії з печінковою системою цитохрому Р450. Вважають, що препарат не має фармакокінетичної або лікарської взаємодії інших видів з еритроміцином та іншими макролідами. Азитроміцин не спричиняє індукцію чи інактивацію цитохрому Р450через цитохром-метаболіт ний комплекс.
Ріжки – з огляду на теоретичну можливість виникнення ерготизму, одночасне введення азитроміцину з похідними ріжка не рекомендується.
Були проведені фармакокінетичні дослідження одночасного застосування азитроміцину і наступних препаратів, метаболізм яких відбувається за участі цитохрому Р450.
Аторвастатин – одночасне застосування аторвастатину іазитроміцину не спричиняло зміни концентрацій аторвастатину в плазмі (на основі аналізу інгібування HMG CoA-редуктази).
Карбамазепін – вірогідний вплив на концентрації в плазмікарбамазепіну та його активного метаболіту у пацієнтів, що отримували одночасноазитроміцин, відсутній.
Циметидин – зміни фармакокінетики азитроміцину при застосуванні циметидину за 2 години до застосування азитроміцину були відсутні.
Пероральні антикоагулянти типу кумарину – азитроміцин незмінює антикоагулянт ний ефект варфарину, призначеного здоровим добровольцям. Були отримані повідомлення про потенціювання антикоагуляційного ефекту після одночасного застосування азитроміцину і пероральних антикоагулянтів типу кумарину. Хоча причинний зв’язок встановлений не був, слід враховувати необхідність проведення частого моніторингу протромбі нового часу при призначенні азитроміцину пацієнтами, які отримують оральні антикоагулянти типу кумарину.
Циклоспорин – одночасне застосування азитроміцину іциклоспорину спричиняло підвищення значень Cmax і AUC0-5для циклоспорину. Отже слід виявляти обережність при одночасному призначенні цих препаратів. Якщо таке одночасне застосування є необхідним, слід проводити моніторинг концентрацій циклоспорину і відповідну корекцію дози.
Ефавіренц – одночасне застосування азитроміцину іефавіренцу не спричиняло будь-якої суттєвої фармакокінетичної взаємодії.
Флуконазол – одночасне застосування азитроміцину не приводить до зміни фармакокінетики флуконазолу. Загальна експозиція і періоднапів виведення азитроміцину не змінювалися при одночасному застосуванніфлуконазолу, проте при цьому спостерігали достовірне зниження Cmах азитроміцину (на 18%), що не мало клінічного значення.
Індинавір – одночасне застосування азитроміцину не спричиняє статистично достовірного впливу на фармакокінетику індинавіру.
Метил преднізолон – азитроміцин суттєво не впливає на фармакокінетику метил преднізолону.
Мідазолам – при одночасному застосуванні азитроміцину небуло виявлено суттєвих клінічних змін фармакокінетики і фармакодинамікимідазоламу.
Нелфінавір – застосування нелфінавіру спричиняє збільшення рівноважних концентрацій азитроміцину в сироватці. Хоча корекція дозиазитроміцину при його одночасному введенні з нельфінавіром не рекомендується, є виправданим ретельний моніторинг відомих побічних ефектів азитроміцину.
Рифабутин – одночасне застосування азитроміцину ірифабутину не впливає на концентрацію кожного з препаратів у сироватці.
При одночасному застосуванні азитроміцину і рифабутинуіноді виникала нейтропенія. Хоча нейтропенія асоціювалася з застосуваннямрифабутину, причинно-наслідковий зв’язок між застосуванням комбінаціїазитроміцину і рифабутину і цим побічним явищем встановлена не була.
Силденафіл – не було отримано доказів впливу азитроміцинуна значення AUC і Cmax силденафілу або його основного циркулюючого метаболіту.
Терфенадин – доказів взаємодії між азитроміцином і терфенадиномне було отримано.
Теофілін – при одночасному застосуванні суттєвих доказів клінічної взаємодії між азитроміцином і теофіліном отримано не було.
Триазолам – не було отримано доказів суттєвого впливу нафармакокінетичні показники при одночасному застосованні азитроміцину ітриазоламу.
Триметоприм/сульфаметоксазол – одночасне застосування триметоприму/сульфаметоксазолу з азитроміцином не виявляло суттєвого впливу на максимальні концентрації, загальну експозицію або екскрецію з сечею триметопримуабо сульфаметоксазолу. Значення концентрацій азитроміцину в сироватці відповідали таким, які спостерігалися в інших дослідженнях.
Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі +150 …+25°С. Контейнер зберігати щільно упакованим. Источник
Термін придатності – 2 роки для сухих гранул; 12 годин – після ре суспендування.
Смотрите также: Цены на Зетамакс в аптеках