ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
Зовіракс™
(Zovirax™)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: ацикловір,2-Amino-9-(2-hydroxy-ethoxymethyl)-1,9-dihydro-purin-6-one;
основні фізико-хімічні властивості: білий або білуватого кольору ліофілізованийпорошок, при розчиненні утворюється прозорий безбарвний розчин з рН приблизно 11;
склад: 1 флакон містить ацикловіру 250 мг;
допоміжна речовина: натрію гідроксид.
Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину дляінфузій.
Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Код АТС J05B B01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Ацикловір є синтетичним аналогом пуринового нуклеозидуз високою активністю in vitro та in vivo проти вірусів герпесу, що включають вірус простого герпесу І та ІІ типів, вірус Varicella zoster, вірусЕпштейн-Барра та цитомегаловірус. В культурі клітин ацикловір має найбільшу активність відноcно вірусу простого герпесу І типу, далі, в міру зменшення активності, відносно вірусу простого герпесу ІІ типу, вірусу Varicella zoster, вірусу Епштейн-Барра та цитомегаловірусу.
Інгібітор на активність ацикловіру відносно вірусу простого герпесу І типу, вірусу простого герпесу ІІ типу, вірусу Varicellazoster та вірусу Епштейна-Барра високо селективна. Фермент тимідинкіназа в нормальній неінфікованій клітині не використовує ацикловір як субстрат, томувін має дуже низьку токсичність відносно клітин людини. Проте закодована у вищезазначених вірусах тимідинкіназа перетворює ацикловір на моно фосфатацикловіру, аналог нуклеозиду, що далі перетворюється на дифосфат, потім натри фосфат. Ацикловіру трифосфат взаємодіє з вірусною ДНК-полімеразою та затримує реплікацію вірусної ДНК.
При тривалих чи повторних курсах лікування тяжкохворих зі зниженим імунітетом можуть виникати випадки зменшеної чутливості окремих штамів вірусу, які можуть не відповідати на лікування ацикловіром. Більшість клінічних випадків нечутливості пов´ язані з дефіцитом вірусноїтимідинкінази, однак існують повідомлення про пошкодження тимідинкінази таДНК-полімер ази. In vitro взаємодія окремих вірусів простого герпесу зацикловіром може також призводити до формування менш чутливих штамів. Взаємозалежність між чутливістю окремих вірусів простого герпесу in vitro та клінічними результатами лікування ацикловіром до кінця не з’ясована.
Фармакокінетика.
У дорослих кінцевий період напів виведення при внутрішньо венному введенні ацикловіру становить приблизно 2,9 години. Більшість препарату виводиться у незмінному стані нирками. Нирковий кліренс ацикловіру істотно вищий за кліренс креатині ну, який вказує на те, що виведення препарат уздійснюється нирками шляхом гломерулярної фільтрації та тубулярної секреції.
9-карбоксиметоксиметилгуанін є єдиним важливим метаболітом ацикловіру і становить приблизно 10 - 15% кількості, що виводиться з сечею. Якщо ацикловір застосовується через годину після прийняття 1 грамапробеніциду, кінцевий період напів виведення та площа під кривою концентрація/час збільшуються на 18% та 40%, відповідно.
У дорослих середні рівні максимальної концентрації уплазмі при стаціонарному стані ацикловіру (Сssmax) після 1-годинноїінфузії 2,5 мг/кг, 5 мг/кг, 10 мг/кг та 15 мг/кг становлять 22,7 мкмоль (5,1мкг/мл), 43,6 мкмоль (9,8 мкг/мл), 92 мкмоль (20,7 мкг/мл) та 105 мкмоль (23,6мкг/мл) відповідно. Відповідні рівні мінімальної концентрації у плазмі при стаціонарному стані ацикловіру (Cssmin) через 7 годин були 2,2мкмоль (0,5 мкг/мл), 3,1 мкмоль (0,7 мкг/мл), 10,2 мкмоль (2,3 мкг/мл) та 8,8мкмоль (2,0 мкг/мл). У дітей віком від 1 року аналогічні рівні Сssmaxта Cssmin спостерігалися, коли доза 250 мг/м2 була замінена на 5 мг/кг, а доза 500 мг/м2 замінена на 10 мг/кг.
У новонароджених та дітей віком до 3 місяців, яких лікували внутрішньо венним введенням 10 мг/кг протягом 1 години з інтервалом 8годин, Сssmax була 61,2 мкмоль (13,8 мкг/мл) та Css minбула 10,1 мкмоль (2,3 мкг/мл). Кінцевий рівень напів виведення у цих хворих був 3,8 години. У людей похилого віку загальний кліренс знижувався відповідно віку, що є наслідком зменшення кліренса креатині ну, а також невеликих змін у кінцевому періоді напів виведення.
У хворих на хронічну ниркову недостатність середній кінцевий рівень напів виведення становить 19,5 години. Середній рівеньнапів виведення ацикловіру під час гемодіалізу становить 5,7 години. Рівеньацикловіру в плазмі під час діалізу знижується приблизно на 60%.
Концентрація препарату у цереброспінальній рідині становить приблизно 50% від відповідної концентрації в плазмі. Рівеньзв’язування з білками плазми відносно низький (9 - 33%) і не змінюється при взаємодії з іншими ліками.
Показання для застосування.
Лікування інфекцій, спричинених вірусом простогогерпесу.
Профілактика інфекцій, спричинених вірусом простогогерпесу у хворих зі зниженим імунітетом;
Лікування інфекцій, спричинених вірусом Varicellazoster;
Лікування інфекцій, спричинених вірусом простогогерпесу у новонароджених;
Профілактика цитомегаловірусної інфекції при трансплантації кісткового мозку.
Спосіб застосування та дози.
Дорослі
Пацієнтам хворим на ожиріння слід призначати дозу з розрахунку на ідеальну, а не на реальну масу тіла.
Для лікування інфекцій, спричинених вірусом простогогерпесу (за винятком герпетичного енцефаліту) або вірусом Varicella zoster, Зовіракс для внутрішньо венного введення повинен призначатися в дозі 5 мг/кгмаси тіла кожні 8 годин.
Для лікування інфекцій, спричинених вірусомVaricella zoster, у хворих зі зниженим імунітетом або хворих на герпетичнийенцефаліт Зовіракс для внутрішньо венного введення слід призначати в дозі 10мг/кг маси тіла кожні 8 годин за умови нормальної функції нирок.
Для профілактики цитомегаловірусної інфекції при трансплантації кісткового мозку Зовіракс призначають у дозі 500 мг/м2внутрішньо венно 3 рази на добу з приблизно 8-годинним інтервалом. Тривалість лікування у цьому випадку – від 5 днів до трансплантації до 30 днів після трансплантації.
Діти
Дози для дітей віком від 3 місяців до 12 років розраховуються на одиницю поверхні тіла.
Для лікування інфекцій, спричинених вірусом простогогерпесу (за винятком герпетичного енцефаліту) або вірусом Varicella zoster, Зовіраксдля внутрішньо венного введення слід призначати в дозі 250 мг/м2 поверхні тіла кожні 8 годин.
Для лікування інфекцій, спричинених вірусомVaricella zoster, у дітей зі зниженим імунітетом або дітей з герпетичнименцефалітом Зовіракс для внутрішньо венного введення призначають у дозі 500 мг/м2поверхні тіла кожні 8 годин за умови нормальної функції нирок.
Для дітей віком від 2 років, яким була проведена трансплантація кісткового мозку, можуть бути застосовані такі ж дози, як для дорослих.
Дітям з нирковою недостатністю призначають зменшену дозу відповідно до ступеня порушення функції нирок.
Новонароджені
Дозування Зовіраксу для внутрішньо венного введення підраховується на основі маси тіла дитини.
Новонародженим з інфекцією, спричиненою вірусом простого герпесу, Зовіракс внутрішньо венно призначають у дозі 10 мг/кг маситіла кожні 8 годин.
Хворі похилого віку
Слід мати на увазі можливість порушення функції нирок у хворих похилого віку і доза препарату повинна буди відповідно змінена. Слід підтримувати адекватний рівень гідратації організму.
Хворі на ниркову недостатність
Внутрішньо венно Зовіракс потрібно з обережністю застосовувати для лікування хворих на ниркову недостатність. Слід підтримувати адекватний рівень гідратації організму.
Нижчезазначені зміни в дозуванні необхідно зробити залежно від показників кліренса креатині ну:
Кліренс креатині ну Рекомендоване дозування
25 - 50 мл/хв 5 - 10 мг/кг маси тіла, або 500 мг/м2поверхні тіла
кожні 12 годин;
10 - 25 мл/хв 5 - 10 мг/кг маси тіла, або 500 мг/м2поверхні тіла
кожні 24 години;
0 (анурія) - 10 мл/хв у хворих, що перебувають на тривалому
амбулаторному перитонеальному діалізі,
рекомендована вище доза (5 - 10 мг/кг, або 500мг/м2 )
повинна бути зменшена у 2 рази і застосовуватись
кожні 24 години;
у хворих, що перебувають на гемодіалізі, рекомендована
вище доза (5 - 10 мг/кг маси тіла, або 500мг/м2
поверхні тіла) повинна бути зменшена у 2 разиі
застосовуватись кожні 24 години та післягемодіалізу.
Курс лікування Зовіраксом для внутрішньо венного введення звичайно триває 5 днів, але він може бути змінений залежно від стану пацієнта та відповідної реакції на терапію. Лікування герпетичного енцефаліту та інфекцій у новонароджених, спричинених вірусом простого герпесу, триває, звичайно, 10 днів.
Тривалість профілактичного застосування Зовіраксудля внутрішньо венного введення визначається тривалістю періоду ризику.
Спосіб введення
Необхідну дозу Зовіраксу вводять шляхом повільної внутрішньо венної інфузії протягом не менше 1 години, незалежно від дози, що вводиться.
Спочатку вміст флакона Зовіраксу длявнутрішньо венного введення потрібно розчинити у відповідному об’ємі води дляін’єкцій або в 0,9% розчині натрію хлориду для ін’єкцій для одержання розчину, у 1 мл якого буде міститись 25 мг ацикловіру: 250 мг препарату розчиняють у 10мл рідини.
Після додавання рідини слід злегка струснути флакон поки його вміст повністю не розчиниться.
Для отримання розчину для внутрішньо венного введення приготований як зазначено вище розчин далі розводять до одержання концентрації не більше ніж 5 мг/мл (0,5%): розчин, що утворився після розчинення 250 мгацикловіру у 10 мл води для ін’єкцій (або 0,9% розчині натрію хлориду), додається до обраного розчину для інфузій, як буде зазначено нижче.
У дітей та немовлят, де необхідно звести до мінімуму об’єм рідини, що вводиться, рекомендується, щоб 4 мл розведеного розчину (100мг ацикловіру) додавались до 20 мл рідини для інфузій.
У дорослих рекомендований об’єм рідини для інфузійповинен бути не менше 100 мл, навіть якщо концентрація ацикловіру буде нижчоюза 0,5%. Тому 100 мл рідини для інфузій необхідно використати для введенняЗовіраксу у дозах 250 мг та 500 мг (10 або 20 мл розведеного розчину). При необхідності застосування більших доз препарату (500 - 1000 мг ацикловіру) об’ємрідини для інфузій повинен бути збільшений до 200 мл.
Після розчинення, як рекомендовано вище, Зовіраксдля внутрішньо венного введення сумісний з нижчезазначеними рідинами для приготування ін фузійних розчинів та зберігає стабільність протягом 12 годин при кімнатній температурі (15°С-25°С):
0,45% або 0,9% розчин натрію хлориду;
0,18% розчин натрію хлориду та 4% розчин глюкози;
0,45% розчин натрію хлориду та 2,5% розчин глюкози;
розчин Гартмана.
При приготуванні розчинів для внутрішньо веннихінфузій, як зазначено вище, утворюється концентрація ацикловіру не більше ніж 0,5%.
У зв’язку з тим, що Зовіракс для внутрішньо венного введення не містить будь-яких антимікробних консервантів, розчинення та розведення препарату повинно проводитись в асептичних умовах безпосередньо перед застосуванням.
Якщо з’являється помутніння або кристалізація, такі розчини непридатні для використання.
Побічна дія.
Побічна дія, відомості про яку наведені нижче, класифікована за органами і системами та за частотою її виникнення. За частотою виникнення розділена на такі категорії: дуже часто ≥ 1 на 10, часто ≥1 на 100 та < 1 на 10, нечасто ≥ 1 на 1 000 та < 1 на 100, рідко ≥1 на 10 000 та < 1 на 1 000, дуже рідко < 1 на 10 000.
Кров і лімфатична система
Нечасто: зниження гематологічних показників (анемія, тромбоцит опенія, лейкопенія).
Імунна система
Дуже рідко: анафілаксія.
Психічні та розлади з боку нервової системи
Дуже рідко: головний біль, запаморочення, збудженість, сплутаність свідомості, тремор, атаксія, дизартрія, галюцинації, психотичні симптоми, конвульсії, сонливість, енцефалопатія, кома.
Вищенаведені неврологічні реакції є загалом оберненими і, звичайно, повідомляються при застосуванні для лікування хворих наниркову недостатність та інші фактори ризику.
Серцево-судинна система
Часто: флебіт.
Респіраторна система та органи грудної клітки
Дуже рідко: задишка.
Гастроентерологічна система
Часто: нудота, блювання.
Дуже рідко: діарея, біль у животі.
Гепатобіліарна система
Часто: оборотне підвищення рівня печінкових ферментів.
Дуже рідко: оборотне підвищення рівня білірубіну, жовтяниця, гепатит.
Шкіра та підшкірні тканини
Часто: свербіж, кропив’янка, висип (включаючи світлочутливість).
Дуже рідко: ангіо невротичний набряк.
Нирки та сечовидільна система
Часто: збільшення рівня сечовини та креатині ну вкрові.
Це може бути пов’язано з порушенням водно-електролітного обміну. Для того, щоб уникнути цього ефекту, препарат неповинен вводитись шляхом внутрішньо венного болюсу, а лише шляхом повільної інфузії більш ніж за годину.
Дуже рідко: порушення функції нирок, гостра ниркова недостатність.
Повинна підтримуватись адекватна гідратація циххворих. Ураження нирок, як правило, швидко ліквідується після ре гідратаційноїтерапії та/або зменшення дози або повної відміни препарату. Розвиток гострої ниркової недостатності, однак, може спостерігатись у виняткових випадках.
Загальні розлади
Дуже рідко: стомлюваність, гарячка, місцеві запальні реакції.
Тяжкі місцеві запальні реакції спостерігаються при внутрішньо венному введенні Зовіраксу, коли він через необачність потрапляє внавколо судинні тканини.
Протипоказання.
Зовіракс для внутрішньо венного введення протипоказаний хворим з гіперчутливістю до ацикловіру або валацикловіру ванамнезі.
Передозування.
При передозуванні ацикловіру шляхом внутрішньо венного введення підвищується рівень сироваткового креатині ну, азоту сечовини крові і, відповідно, з’являється ниркова недостатність. Неврологічними проявами передозування можуть бути сплутаність свідомості, галюцинації, збудження, судоми та кома.
Ацикловір дуже добре елімінується з крові за допомогою гемодіалізу, тому цей метод може успішно застосовуватися при лікуванні передозування препарату.
Особливості застосування.
Ацикловір виводиться з організму головним чином шляхом ниркового кліренса, тому хворим з нирковою недостатністю слід дозу зменшувати (див. “Дози та спосіб застосування”). У хворих похилого віку також велика ймовірність порушення функції нирок, тому для цієї групи пацієнтів такожслід зважати на можливість зменшення дози. Обидві ці групи (хворі з нирковою недостатністю та хворі похилого віку) є групами ризику з виникненням у них неврологічних побічних дій і тому повинні перебувати під пильним контролем длявиявлення цих побічних реакцій. За отриманими даними, такі реакції є загалом оберненими у разі припинення лікування препаратом.
У хворих, що отримують високі дози препарату внутрішньо венно, наприклад, для лікування герпетичного енцефаліту, слід братидо уваги показники функції нирок, особливо у випадках дегідратації або наявності ниркової недостатності.
Розведений Зовіракс для внутрішньо венних інфузій маєрН приблизно 11,0 і не повинен призначатися для перорального прийому.
Вагітність
За даними досліджень, проведених за міжнародними стандартами на кролях, щурах та мишах, системне застосування ацикловіру невиявило його ембріотоксичної чи тератогенної дії. У нестандартних тестах, проведених на щурах, спостерігались аномалії утробного плоду після введення підшкіру настільки високих доз, що це спричинило материнський токсикоз. Клінічне значення цих даних сумнівне.
За пост маркетинговими даними не виявлено збільшення кількості вроджених вад у дітей, матері яких застосовували Зовіракс порівняно із загальною популяцією; дефекти не мали унікального або специфічного характеру. Однак застосовувати Зовіракс для інфузій потрібно лише у випадках, коли потенційна користь від застосування препарату перевищує можливий ризик.
Лактація
При пероральному прийомі 200 мг ацикловіру 5 разівна день ацикловір проникає у грудне молоко в концентраціях від 0,6 до 4,1 від відповідного рівня ацикловіру в плазмі крові. Потенційно дитина, яку годують цим молоком, може засвоїти ацикловір у дозі до 0,3 мг/кг маси тіла на добу. Тому призначати ацикловір матерям, що годують груддю, треба з обережністю.
Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами
Зовіракс для внутрішньо венного введення головним чином застосовується для лікування хворих, що перебувають на стаціонарному лікуванні, тому, звичайно, інформація про вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами не завжди є необхідною. Досліджень з вивчення впливу Зовіраксу на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами непроводилось.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Клінічно важливої взаємодії ацикловіру з іншими медикаментами не було виявлено.
Ацикловір головним чином виділяється в незмінному стані нирками шляхом канальцевої секреції, тому будь-які ліки, що мають аналогічний механізм виділення, можуть збільшувати концентрацію ацикловіру вплазмі.
Пробеніцид та циметидин подовжують періоднапів виведення ацикловіру та площу під кривою концентрація/час, але внаслідок широкого терапевтичного індексу ацикловіру коригувати дозу не потрібно.
У пацієнтів, які одночасно лікуються Зовіраксом для внутрішньо венного введення та іншими препаратами, що мають аналогічний механізм виділення, можливе потенційне збільшення в плазмі концентрації одного або обох препараті вчи їх метаболітів. При одночасному застосуванні з імуносупресантами при лікуванні хворих після трансплантації органів також підвищується в плазмі рівень ацикловіру та неактивного метаболіту імуносупресивного препарату.
Обережність (з контролем функції нирок) потрібна також при призначенні Зовіраксу для внутрішньо венного введення з препаратами, що впливають на функцію нирок (наприклад, циклоспорин, такролімус).
Умови та термін зберігання.
Термін придатності – 5 років. Зберігати при температурі, що не перевищує 25°С. Розчинені або розведені розчини не можна заморожувати. Источник
Зберігати в захищеному від дітей місці.