ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЦИМЕВЕН
(CYMEVENE)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: ganciclovir; (9-(1,3-дигідрокси-2-пропоксиметил) гуанін);
основні фізико-хімічні властивості: тверді непрозорі желатинові капсули № 1, які складаються з двох частин, зеленого кольору, з вмістом білого чи майже білого порошку, на ковпачку капсули надруковано «CY250» та дві сині лінії, які частково оточують корпус капсули;
склад: 1 капсула містить 250 мг ганцикловіру;
допоміжні речовини: полівідон (К-90), натрію кроскармелоза, магніюстеарат, желатин, титану діоксид, заліза оксид жовтий, індиго кармин.
Форма випуску. Капсули тверді.
Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Код АТС J05AB06.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Ганцикловір – синтетичний нуклеозидний аналог гуаніну, що пригнічує реплікацію вірусів герпесу як in vitro, так і in vivo. Доганцикловіру чутливі такі віруси людини, як цитомегаловірус (ЦМВ), віруси простого герпесу типів 1 і 2 (HSV-1 і HSV-2), вірус Епштейна-Бар і вірусVaricella zoster. Клінічні дослідження обмежувалися оцінкою ефективності препарату у хворих на ЦМВ-інфекцію.
У клітині ганцикловір фосфорилюється клітинною дезоксигуанозинкіназоюдо ганцикловіру моно фосфату. Наступне фосфорилювання здійснюється за допомогою декількох клітинних кіназ з утворенням ганцикловіру три фосфату. У клітинах, інфікованих ЦМВ, концентрації клітинних кіназ і ганцикловіру три фосфатупідвищені приблизно у 10 разів. Таким чином, в уражених вірусом клітинах відбувається посилене фосфорилювання ганцикловіру. У цих клітинах ганцикловіртрифосфат повільно метаболізується, причому 50 - 70% його залишається через 18 год. після елімінації ганцикловіру з позаклітинної рідини. Противірусна активність ганцикловіру пояснюється пригніченням синтезу ДНКвірусу за допомогою конкурентного гальмування вбудовування дезоксигуанозинутри фосфату в ДНК-полімер азу. Це означає, що включення ганцикловіру три фосфату вДНК вірусу спричиняє припинення синтезу або дуже обмежене подовження ДНКвірусу.
Фармакокінетика.
Всмоктування.
Після перорального прийому капсул Цимевену натще абсолютнабіодоступність становить майже 5%, а після прийому під час їди - у середньому,6 - 9%. При пероральному прийомі препарату з їжею в дозі 3 г на добу (по 500 мгкожні 3 години, тобто 6 разів на добу, або по 1000 мг 3 рази на добу) всмоктування в рівноважному стані було однаковим для обох режимів дозування, при цьому площа під кривою “концентрація-
час" (AUC) за 24 години дорівнювали, відповідно, 15,9 ± 4,2(середнє ± SD) і 15,4 ± 4,3 мкг х година/мл, а максимальні концентрації у сироватці (Сmax) 1,02 ± 0,24 і 1,18 ± 0,36 мкг/мл.
Вплив прийому їжі.
Коли капсули Цимевену в дозі 1000 мг через кожні 8 годин призначали 20ВІЧ-інфікованим хворим під час їди, що містила 602 ккал (46,5% - за рахунок жиру), то площа під кривою " концентрація-час" у рівноважному стані збільшувалася на 20% (діапазон від 6% до 68%). Крім того, значно (від 1,8 ± 0,8до 3 ± 0,6 годин) збільшувався час досягнення максимальної концентрації у сироватці, яка також зростала (від 0,85 ± 0,25 до 0,96 ± 0,27 мкг/мл).
Розподіл.
Після прийому капсул Цимевену не спостерігалося ніякої кореляції міжплощею під кривою " концентрація-час" і величиною, зворотною масі тіла (у діапазоні від 55 до 128 кг), тому підбирати дозу залежно від маси тіла непотрібно. Зв'язування з білками плазми при концентраціях ганцикловіру від 0,5до 51 мкг/мл становило 1 - 2%.
Метаболізм.
Після разового перорального прийому 1000 мг 14С-міченогоганцикловіру приблизно 86 ± 3% прийнятої дози виявлялося в калі і майже 5 ± 1%- у сечі. Ні в сечі, ні в калі не було метаболітів, на частку яких припадало бпонад 1 - 2% радіо активності.
Виведення.
Після внутрішнього застосування в дозах до 4 г на добу кінетика виведення ганцикловіру має лінійний характер. Нирками екскретується незмінений препарат шляхом клуб очкової фільтрації й активної канальцевої секреції. Після перорального прийому ганцикловіру рівноважна концентрація досягається в межах 24 годин, а нирковий кліренс становить 3,1 ± 1,2 мл/хв/кг. Періоднапів виведення дорівнює 4,8 ± 0,9 години.
Фармакокінетика в особливих випадках.
Порушення функції нирок: фармакокінетику ганцикловіру після внутрішнього застосування в капсулах вивчали у 8 хворих, які перенесли пересадку солідних органів; дозу коригували залежно від кліренсу креатині ну.
При гемодіалізі концентрації ганцикловіру в плазмі зменшуються приблизно на 50% як після внутрішньо венного, так і після перорального призначення.
Досліджень на хворих віком понад 65 років не проводилося.
Показання для застосування. Підтримуюча терапія ЦМВ-ретиніту у хворих з ослабленим імунітетом, у тому числі у хворих на СНІД, за умовою стабільного перебігу ретиніту під дією індукційної терапії.
Профілактика маніфестної ЦМВ-інфекції у ВІЛ-позитивних осіб групи ризику по маніфест ній ЦМВ-інфекції й у хворих, які перенесли пересадку солідних органів.
Спосіб застосування та дози.
Стандартне дозування.
Для хворих із ЦМВ-ретинітом, що стабілізувався на фоні індукційної терапії, рекомендована підтримуюча пероральна доза Цимевену дорівнює 1000 мгтри рази на добу під час їди. Доза, що рекомендується, для профілактикиманіфестної ЦМВ-інфекції, становить 1000 мг 3 рази на добу під час їди.
Дозування в особливих випадках.
а). Хворим з нирковою недостатністю необхідно зменшити дозуЦимевену в капсулах відповідно до нижче вказаних рекомендацій:
Кліренс креатині ну (мл/хв) Доза
³ 70 1000 мг три рази на добу або
500 мг шість разів на добу
50 - 69 1500 мг на добу або 500 мг три рази на добу
25 - 49 1000 мг на добу або 500 мг два рази на добу
10 - 24 500 мг на добу
< 10 500 мг три рази на тиждень, після гемодіалізу
Для розрахунку кліренсу креатині ну:
(140 - вік [років]) х маса тіла [кг]
для чоловіків: =-----------------------------------------------------------------------
72 х 0,011 х креатинін сироватки [мкмоль/л]
для жінок = 0.85 х показник для чоловіків
Оскільки хворим на ниркову недостатність потрібна корекція дози, необхідно регулярно визначати креатинін сироватки або кліренс креатині ну.
б). Хворі на лейкопенію, тяжку нейтропенію, анемію і тромбоцит опенію. У хворих, які одержують Цимевен, спостерігалися випадкигранулоцит опенії (нейтропенії), анемії і тромбоцит опенії. Явища клінічної токсичності Цимевену можуть включати і лейкопенію.
У хворих з лейкопенією, тяжкою нейтропенією, анемією та/аботромбоцит опенією дози Цимевену варто зменшувати.
Рекомендується регулярно визначати розгорнуту формулу крові, включаючи кількість тромбоцитів.
в). Хворі похилого віку: оскільки у осіб похилого віку функція нирок нерідко знижена, Цимевен варто призначати їм суворо з урахуванням стану нирок (див. вище).
г). Діти: ефективність і безпечність застосування Цимевену удітей, у тому числі при вродженій і неонатальній ЦМВ інфекції, не встановлені. При призначенні капсул Цимевену дітям потрібна велика обережність, тому що препарат може мати віддалений канцерогенний ефект і має токсичну дію на репродуктивну систему. Переваги лікування повинні превалювати над можливим ризиком.
Побічна дія. При лікуванні Цимевеном можуть з'являтися небажані явища, частина з яких може бути пов'язана із самим захворюванням.
Кров і лімфатична система: анемія (у тому числі гіпохромна), лейкопенія, панцитопенія, спленомегалія, тромбоцит опенія.
Травний тракт: афтозний стоматит, біль в животі, діарея, запори, диспепсія, дисфагія, відрижка, езофагіт, нетримання калу, метеоризм, гастрит, кровотечі, зміна функціональних печінкових проб, нудота, блювання, панкреатит.
Організм загалом: збільшення об’єму живота, анорексія, астенія, целюліт, біль у грудній клітці, озноб, головний біль, інфекційні процеси, нездужання, зменшення маси тіла.
Печінка: гепатит, жовтяниця.
Серцево-судинна система: тромбофлебіт глибоких вен, мігрень, вазодилатація, артеріальна гіпертензія.
Органи дихання: задишка, посилення кашлю.
Центральна і периферична нервові системи: розлад сну і мислення, занепокоєння, амнезія, тривога, порушення ходи, атаксія, сплутаність свідомості, запаморочення, сухість у роті, емоційна лабільність, ейфорія, гіперстезія, гіперкінезія, м'язовий гіпертонус, безсоння, зниження лібідо, маніакальні реакції, міоклонус, нейропатія, судоми, сонливість, тремор.
Шкіра та її придатки: алопеція, пітливість, акне, макулопапульознівисипання, сухість шкіри, свербіж.
Органи чуттів: порушення зору, зміни в склоподібному тілі, біль вочах і вухах, амбліопія, сліпота, кон’юнктивіт, відшарування сітківки, ретиніт, глухота, зміна смакових відчуттів, вестибулярне запаморочення.
Порушення обміну речовин і харчування: підвищення в плазмі рівня креатині ну, лужної фосфатази, аспартатамінотрансфер ази, аланін амінотрансфер ази, креатинфосфокінази, лактатдегідрогенази, гіпокаліємія, гіперглікемія.
Сечостатева система: зниження кліренсу креатині ну, порушення функції нирок, болю в молочних залозах, почастішання сечовипускання, інфекції сечовидільних шляхів, імпотенція.
Кістково-м'язова система: міастенія, міалгії, артралгії, біль у кістках, судоми в литкових м'язах, біль в попереку.
Протипоказання. Цимевен протипоказаний жінкам під час вагітності тау період лактації, хворим із підозрюваною або відомою підвищеною чутливістю доганцикловіру або ацикловіру.
Передозування. Повідомлень про передозування пероральної формиЦимевену немає.
У хворих, які одержали надлишкову дозу Цимевену, рівень препарату вплазмі може бути зниженний шляхом діалізу і гідратації.
Особливості застосування.
Запобіжні заходи.
У до клінічних дослідженнях була виявлена мутагенна, тератогенна і канцерогенна дія препарату. Отже, його варто вважати потенційно тератогенним і канцерогенним для людини.
У хворих, які приймали ганцикловір, спостерігалися випадки нейтропенії, анемії і тромбоцит опенії. Не слід починати лікування Цимевеном, якщо абсолютна кількість нейтрофілів менше 500 клітин у 1 мкл або кількість тромбоцитів менше 25000 клітин у 1 мкл.
При порушенні функції нирок рекомендується змінювати дозування препарату залежно від кліренсу креатині ну (див. “Спосіб застосування і дози”).
Вагітність і лактація
Безпечність даного препарату при вагітності у людини не встановлена. Експерименти на тваринах свідчать про наявність репродуктивної токсичності препарату, що виражається в порушенні розвитку ембріона або плода, перебігу вагітності, пери- і постнатального розвитку.
У дослідженнях на тваринах виявлена тератогенність препарату. Вважається ймовірним, що Цимевен спричиняє тимчасове або постійне пригнічення сперматогенезу. Дані, одержані на тваринах, свідчать про можливе порушення репродуктивної функції у самок.
При вагітності Цимевен можна використовувати тільки в тому випадку, якщо потенційний позитивний ефект виправдовує можливий ризик для плода.
Під час лікування Цимевеном варто рекомендувати жінкам дітородного віку використовувати надійні методи контрацепції. Чоловікам рекомендується використовувати бар'єрний метод контрацепції під час лікування і не менше 90днів після його закінчення.
Невідомо, чи потрапляє Цимевен у жіноче молоко. Препарат не слід призначати матерям, які годують. Мінімальний час по закінченню лікування, після якого можна починати годування груддю, невідомий.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами і роботи з машинами і механізмами
У хворих, які приймають Цимевен, можуть виникнути судомні напади, сонливість, запаморочення, атаксія та/або сплутаність свідомості. Подібні симптоми можуть вплинути на виконання видів діяльності, що вимагають підвищеної уваги, в тому числі здатність до керування транспортними засобами і роботи змашинами і механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Зв'язування Цимевену з білками плазми становить лише 1 - 2%, тому реакцій, пов'язаних із заміщенням білковогозв'язування, очікувати не слід.
Пробенецид: пробенецид може зменшувати приблизно на 22% нирковий кліренс Цимевену і приблизно на 50% збільшувати його площу під кривою" концентрація-час" (АUC).
Зидовудин: при призначенні одночасно з Цимевеном АUC зидовудину може зростати приблизно на 19%, а AUC Цимевену може зменшуватися приблизно на 17%. Якзидовудин, так і Цимевен можуть спричиняти гранулоцит опенію (нейтропенію) таанемію, тому необхідно проводити контроль для виявлення цих побічних реакцій.
Диданозин: оскільки Цимевен може збільшувати AUC диданозину (приблизно на 100%), варто ретельно спостерігати хворих на предмет виникнення симптомів токсичної дії диданозину.
При призначенні Цимевену за 2 години до диданозину відзначається зменшення AUC Цимевену приблизно на 20%, однак якщо обидва препарати приймаються одночасно, фармакокінетика препарату не змінюється.
Іміпенем-циластатин: у хворих, які одержували одночасно Цимевен таіміпенем/циластатин, відзначалися генералізовані судоми. Одночасного призначення цих препаратів варто уникати.
Токсичність препарату може підвищуватися при сумісному призначенні зліками, які мають мієлосупресивну дію або порушують функцію нирок. Источник
Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці, при температурі не вище 30°С. Термін зберігання – 4 роки.