ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

НОРВІР™

(NORVIR™)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: ритонавір; 10-гідрокси-2-метил-5-(1-метилетил)-1-[2-(1-метилетил)-4-тіазоліл]-3,6-діоксо-8,11-біс (феніл метил)-2,4,7,12-тетраазатридекан-13-оїловакислота, 5-тіазолілметиловий ефір, [5S-(5R*, 8R*, 10R*,11R*)];

основні фізико-хімічні властивості:прозорий розчин оранжевого кольору.

склад: 1 мл розчину містить 80 мгритона віру;

допоможні речовини: система розчинників етанолу, води, поліоксилу 35 рицинової олії та пропіленгліколь, безводна лимонна кислота для регулювання рН, сахарин натрій, м’ятна олія та кремовий ароматизатор карамелі, пігмент F D & C жовтий № 6 (Е 110).

Форма випуску. Розчин для перорального застосування.

Фармакотерапевтична група. Антивірусний засіб. Інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). АТС J05AE03

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Ритонавір – цепептидоміметичний інгібітор ВІЛ-1 та ВІЛ-2 аспартил протеаз для перорального застосування. Гальмування ВІЛ-протеази робить цей фермент нездатним до обробки попередника gag pol полі протеїну, що призводить до утворення морфологічно незрілих ВІЛ-часток, нездатних до ініціювання нових циклів інфекції. Ритонавірмає селективну спорідненість з ВІЛ-протеазою і низьку інгібітор ну активність проти людських аспартил-протеаз.

Противірусна активність invitro. Дані в системі in vitro показують, що ритонавір має активність проти всіх штамів ВІЛ, випробуваних в різних трансформованих та первинних клітинних лініях людини. Концентрація препарату, яка гальмує in vitro 50 % і 90 % реплікації вірусу, становить приблизно 0,02 мкмоль та 0,11 мкмоль відповідно. Аналогічну дію було виявлено як із AЗT-чутливими, так і з АЗТ-(азидотимідин) резистентними штамами ВІЛ. Дослідження, в яких вимірювалась пряма клітинна токсичністьритона віру в різних клітинних лініях, не виявили прямої клітинної токсичності при концентраціях до 25 мкмоль, з підсумковим терапевтичним індексом in vitroне менше 1000.

Резистентність. Ритонавір-резистентні ізоляти ВІЛ-1 були обрані in vitro. Резистентні ізоляти мали знижену чутливість до ритона віру, а аналіз генотипу показав, що ця резистентність обумовлена, в основному, специфічними амін окислотнимизамісниками у ВІЛ-1 протеазі в кодонах 84 (lle до Val), 82 (Val до Phe), 71(Ala до Val) та 46 (Met до lle). За змінами фенотипу та генотипу в ізолятах ВІЛвід обраних пацієнтів, яких лікували ритонавіром, проводилося спостереження вфазах І/ІІ випробувань. Серійні аналізи фенотипу та генотипу показали, що чутливість до ритона віру зменшувалась визначенo та поступовo. Початкові мутаціївідбувались в позиції 82 (Vаl до Ala/Phe), 54 (lle до Val), 71 (Ala до Val/Thr) та 36 (lle до Leu) з наступними комбінаціями мутацій в додаткових п’ятиспецифічних позиціях амін окислот. Ізольовані in vitro штами вірусу без змін вкодоні 82 не мали зниженої чутливості до ритона віру. Мутація 82, певно, була необхідною, але недостатньою для надання фенотипічної резистентності. Фенотипічна резистентність була визначена як зниження чутливості вірусу invitro в 5 і більше разів в порівнянні із базовою лінією. Клінічну значимість фенотипічних та генотипічних змін, пов’язаних із терапією ритонавіром, не було оцінено.

 

Перехресна резистентність. Можливість перехресної ВІЛ-резистентності серед інгібіторів протеаз не була повністюдослідженя. Тому невідомо, який вплив матиме терапія ритонавіром на активність інгібіторів протеаз, введених одночасно або пізніше. Серійні ізоляти ВІЛ, отримані від шести пацієнтів під час терапії ритонавіром, показали зниження чутливості до ритона віру in vitro, але не продемонстрували одночасного зниження чутливості до саквінавіру in vitro в порівнянні з відповідними вихідними ізолятами. Однак ізоляти від двох цих пацієнтів показали знижену чутливість доритона віру in vitro (в 8 разів). Ізоляти від 5 пацієнтів також були випробувані на перехресну чутливість до ампенавіру та нелфінавіру; ізоляти від двох пацієнтів мали зниження чутливості до нелфінавіру (в 12-14 разів), але не доампренавіру.

Перехресна чутливість міжритонавіром та інгібіторами зворотної транскриптази є мало вірогідною, оскільки ці ферменти мають різне призначення. Один ЗДВ-резистентний ВІЛ-ізолят, випробуваний in vitro, зберігав повну чутливість до ритона віру.

Фармакокінетика.

При фармакокінетичному дослідженні з разовою дозою у ВІЛ-позитивних чоловіків натщесерце були досягнуті високі концентрації препарату, які підтримувались кілька годин після перорального введення 100 мг, 200 мг, 400 мг, 600 мг, 800 мг або 1000 мг ритона віру. Площіпід кривими концентрація-час (AUC) становили від 3,92 до 123 мг/год/мл відповідно, а максимальна концентрація (С_макс) – від 0,416 до 12.7 мкг/мл. Фармакокінетика ритона віру була дозозалежною; повідомляють при над пропорційне підвищення AUC та С_макс при збільшенні дози. Час до створення максимальної концентрації (Т_макс) залишався постійним при збільшенні дози - приблизно три години. Середній нирковий кліренс становив менше 0,1 л/годі був відносно постійним в даному діапазоні доз. Парентеральної формиритона віру не існує, тому абсолютна біодоступність не була визначена.

Після разової дози 600 мг без голодування 100 мг (n = 57) в м’якій желатиновій капсулі та перорального розчину (n = 18) мали місце середні значення AUC 121,7 +/- 53,8 мкг год./мл та 129,0 +/- 39,3 мкг год./мл відповідно. У порівнянні із умовами при голодуванні, ступінь всмоктування ритона віру з м'яких желатинових капсул був на 12 % вищий, ніж при застосуванні із їжею. При застосуванні рідкого препарату в умовах голодування пікові концентрації ритона віру підвищувались на 28 % в порівнянні зумовами без голодування.

Фармакокінетика ритона віру при режимах кількаразових доз була досліджена у ВІЛ-позитивних дорослих добровольців без голодування. Після кількаразових доз накопичення ритона вірувідбувається дещо менше, ніж прогнозувалось на базі разової дози, завдяки часута дозозалежному збільшенні уявного кліренсу (Cl/F). Спостерігалось, що сумарні концентрації ритона віру з часом знижувались, можливо внаслідок індукції ферментів, однак, певно, стабілізувалися на кінець двох тижнів. При стаціонарному стані й дозі 600 мг/д спостерігались значення С_макс таС_заг 11,2 і 3,7 мкг/мл відповідно. Період напіврозпаду ритона вірустановив приблизно від трьох до п’яти годин. Уявний кліренс при стаціонарному стані пацієнтів, які одержували 600 мг/д, становив в середньому 8,8 +/- 3,2л/год.

Клінічно важливі розходження міжAUC та С_макс у чоловіків та жінок не спостерігались. Фармакодинамічні параметри ритона віру не були статистично вірогідно пов’язані змасою тіла або знежиреною масою тіла.

Уявний об’єм розподілу (VB/F) ритона вірустановить приблизно 0,41 +/- 0,25 л/кг після однієї дози 600 мг. Було відзначено, що зв’язування ритона віру з білками плазми людини становить приблизно 98 - 99 %. Ритонавір зв’язується як із людським альфа 1-кислим протеїном (AAG), так і з людським сироватковим альбуміном (HSA) із порівнюваною активністю. Загальне зв’язування з білками плазми є постійним в ділянці концентрацій від 1 до 100 мкг/мл.

Дослідження розподілу в тканинах з ¹⁴Сритонавіром у щурів показали, що печінка, надниркові залози, підшлункова залоза, нирки та щитовидна залоза містять найвищу концентрацію ритона віру. Співвідношення тканини/плазма, яке становило в лімфатичних вузлах щурів приблизно одиницю, наводить на думку, що ритонавір розподіляється в лімфатичні тканини. Проникнення ритона віру в головний мозок є мінімальним.

Було відзначено, що ритонавіршироко метаболізується системою печінкового цитохрому Р 450, переважно ізоферментом CYP3A і в меншому ступені – CYP2D6. Досліди на тваринах, а такожin vitro з мікро сомами печінки людини показали, що метаболізм ритона віру є переважно оксидативний. В людини були ідентифіковані 5 метаболітів ритона віру. Головним метаболітом є оксидативний метаболіт ізопропілтіазол (М-2), антивірусна активність якого подібна до активності вихідної лікарської речовини. Однак AUC метаболіту М-2 становила приблизно 3 % від AUC вихідної лікарської речовини.

Дослідження в людини з радіо активнопозначеним ритонавіром показали, що елімінація ритона віру відбувається переважно через гепатобіліарну систему; приблизно 86 % радіаційної мітки були знайдені в калі. В цих дослідженнях було встановлено, що елімінація нирками неє основним шляхом виведення ритона віру.

Фармакокінетичний профіль ритона віруу дітей до двох років не було встановлено. Оцінка фармакокінетики при стаціонарному стані проводилась у 37 ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком від 2 до 14 років, які отримували дози від 250 мг/м² двічі на день до 400мг/м² двічі на день. Незалежно від дози, уявний пероральний кліренсритона віру при стаціонарному стані відбувався у дітей приблизно в 1,5 разу швидше, ніж у дорослих. Концентрації ритона віру, отримані у дітей при дозах від 350 до 400 мг/м² двічі на день, були подібними до концентрацій, якіутворювались у дорослих при дозі 600 мг (приблизно 330 мг/м²) двічіна день.

Показання для застосування. Ритонавір показаний в комбінації з іншими антивірусними засобами для лікування пацієнтів з ВІЛ - інфекцією, коли така терапія виправдана на підставі клінічних та/або імунологічних ознак розвитку захворювання.

Спосіб застосування і дози. Розчинритона віру вводять перорально, бажано разом із їжею.

 

Дорослі

Рекомендована доза розчинуритона віру становить 600 мг (7,5 мл) двічі на день перорально.

Застосування режиму титрування дозиможе сприяти зниженню негативних ефектів із одночасним підтриманням належної дози ритона віру в плазмі. Початкова доза ритона віру має становити не менше 300мг двічі на день і збільшуватись по 100 мг двічі на день до 600 мг двічі надень протягом періоду не довше 14 днів. Пацієнти мають знати, що негативні ефекти, які часто спостерігаються, а саме легкі: шлунково-кишкові розлади та парестезії, можуть зменшитися при продовженні терапії.

Пацієнти-діти

Ритонавір слід застосовувати разомз іншими антивірусними препаратами. Рекомендована доза ритона віру становить 400мг/м² поверхні тіла двічі на день перорально і не повинна перевищувати 600 мг двічі на день. Початкова доза має становити не менше 250мг/м² і підвищуватись з інтервалами у 2 - 3 дні на 50 мг/м²двічі на день. Якщо пацієнти не переносять максимальну щоденну дозу через негативні ефекти, необхідно використовувати для терапії максимальну дозу, що переноситься, в комбінації із іншими антиретровірусними препаратами. У разі можливості, дозу слід вводити, користуючись каліброваним дозувальним шприцом.

Вказівки для дитячих доз
Площа поверх-ні тіла, м2	Доза двічі на день 250 мг/м2	Доза двічі на день 300 мг/м2	Доза двічі на день 350 мг/м2	Доза двічі на день 400 мг/м2
0,25	0,8 мл (62,5 мг)	0,9 мл (75 мг)	1,1 мл (87,5 мг)	1,25 мл (100 мг, 1 м’яка желатинова капсула)
0,50	1,6 мл (125 мг)	1,9 мл (150 мг)	2,2 мл (175 мг)	2,5 мл (200 мг, 2 м’які желатинові капсули)
1,00	3,1 мл (250 мг)	3,75 мл (300 мг)	4,4 мл (350 мг)	5 мл (400 мг, 4 м’які желатинові капсули)
1,25	3,9 мл (312,5 мг)	4,7 мл (375 мг)	5,5 мл (437,5 мг)	6,25 мл (500 мг, 5 м’яких желатинових капсул)
1,50	4,7 мл (375 мг)	5,6 мл (450 мг)	6,6 мл (525 мг)	7,5 мл (600 мг, 6 м’яких желатинових капсул)

Побічна дія. Найчастіше повідомлялося про такі виявлені негативні реакції у пацієнтів, які приймають ритонавір: крім астенії, це шлунково-кишкові та неврологічні розлади, в тому числі нудота, блювання, пронос, анорексія, біль в животі, спотворення смаку, навколоротова та периферична парестезія.

Протипоказання. Ритонавірпротипоказаний у пацієнтів з відомою надчутливістю до ритона віру або будь-якогоз його компонентів.

Досліди in vitro показали, щоритонавір є потужним інгібітором багатьох біотрансформацій, медіатором яких єцитохром Р 450. На підставі переважно огляду медичної літератури можна очікувати, що ритонавір призведе до значного підвищення концентрації в плазмі наступних препаратів: аміодарон, астемізол, беприди, цизаприд, дигідроерготамін, енкаїнід, ерготамін, флекаїнід, пімозид, пропафенон, хінідин та терфенадин. Цим препаратам, як відомо, властивий ризик аритмій, гематологічних відхилень, судорожних приступів та інших потенційно серйозних негативних ефектів. Крімтого, пост маркетингові повідомлення інформують про гостру токсичність типугрупи ергот, яка характеризується спазмом периферичних судин та ішемією кінцівок при спільному введенні ритона віру та ерготаміну або дигідроерготаміну. Ці препарати не повинні застосовуватися спільно із ритонавіром. Крім того, ритонавір здатний викликати значне підвищення високометаболізованих седативних та снодійних засобів: мідозаламу та тріазоламу Оскільки ці засоби мають потенціал вираженої седації та пригнічення дихання, їх не слід застосовувати разом з ритонавіром.

УВАГА!

Описані алергічні реакції, а саме: кропив’янка, м’які шкірні висипи, бронхоспазм та ангіоедема. Описані також рідкісні випадки анафілаксії та синдрому Стівенса - Джонсона.

У пацієнтів, які отримували тількиритонавір або ритонавір в комбінації з іншими противірусними препаратами, зустрічались підвищення печінкової трансамінази до рівня, що в п’ять разів перевищує верхню межу норми, клінічний гепатит та жовтяниця. Можливий підвищений ризик збільшення трансамінази у пацієнтів із гепатитом В або С ванамнезі. Тому слід бути обережними при застосуванні ритона віру пацієнтами з існуючими захворюваннями печінки, з відхиленням печінкових ферментів або гепатиту в анамнезі.

Мають місце пост маркетингові повідомлення про порушення функції печінки, в тому числі декілька смертельних випадків. Як правило, вони мали місце у пацієнтів, які одночасно приймали багато інших медикаментів, та/або із розвиненим СНІДом. Причинна залежність небула встановлена з певністю

Панкреатит спостерігався у пацієнтів, що отримували терапію ритонавіром, включаючи тих, в кого розвинуласьгіперглікемія. У деяких випадках спостерігалась смерть пацієнта. В пацієнтів із вираженою ВІЛ-хворобою можливий підвищений ризик збільшення три гліцеридів та панкреатиту.

Панкреатит слід брати до уваги за наявності характерних для нього клінічних симптомів (нудота, блювання, біль вживоті) або відхилення лабораторних показників (як підвищення концентрації в сироватці ліпази або амілази). Необхідно провести дослідження пацієнтів, в якихз’явились ці ознаки або симптоми, і якщо діагноз панкреатиту буде підтверджено, терапію ритонавіром слід припинити.

Описані поява цукрового діабету вперше, загострення існуючого цукрового діабету та гіперглікемія на протязіпост маркетингового огляду у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували терапію інгібіторами протеаз. В деяких пацієнтів для лікування цих явищ виникла потребав початку введення або в регулюванні дози інсуліну або пероральнихгіпоглікемічних засобів. В деяких випадках розвивався діабетичний кето ацидоз. У пацієнтів, які припинили терапію інгібіторами протеаз, гіперглікемія в окремих випадках залишилась. Оскільки про ці явища повідомлялося нерегулярно в ході клінічної практики, їх частоту неможливо оцінити, і причинна залежність між терапією інгібіторами протеаз і цими подіями не була встановлена.

Особливу обережність слід проявляти при призначенні сильденафілу пацієнтам, що отримують ритонавір. Можна очікувати, що спільне введення ритона віру та сильденафілу суттєво підвищить концентрацію сильденафілу (підвищення AUC в 11 разів) і може призвести до підвищення обумовлених сильденафілом негативних ефектів, включаючи гіпотонію, синкопе, зміни зору та тривалу ерекцію.

Пацієнти, які отримують ритонавір, не повинні вживати продукти, що містять звіробій (Hipericum perforatum), оскільки можна очікувати, що їх спільне введення призведе до зниження концентрації ритона віру в плазмі. Наслідком цього можуть стати втрата терапевтичної дії та розвиток резистентності.

Спільне використання ритона віру разом із лов астатином або симв астатином не рекомендується. Слід проявляти обережність, якщо інгібітори ВІЛ-протеази, втому числі ритонавір, використовуються разом з іншими інгібіторами HMG-CoAредуктази, які також метаболізуються на шляху CYP3A4 (наприклад, аторвастатинабо церивастатин).

Особливості застосування.

Інформація загального характеру

Ритонавір в основномуметаболізується та виводиться печінкою. Тому слід бути обережним при введенні цього препарату пацієнтам із порушеною функцією печінки (див. УВАГА).

Резистентність/перехресна резистентність

Потенціал перехресної ВІЛ -резистентності серед інгібіторів протеаз не був повністю досліджений. Тому невідомо, який вплив матиме терапія ритонавіром на активність інгібіторівпротеаз, введених одночасно або в подальшому (див. Фармакологічні властивості).

Лабораторні аналізи/дослідження

Ритонавір пов’язували зі змінами втри гліцеридах, холестерині, АСТ, АЛТ, креатинфосфокіназі та сечовій кислоті. Необхідно проводити відповідні лабораторні тести перед початком та зперіодичними інтервалами під час терапії ритонавіром або при появі клінічних симптомів під час такої терапії.

Гемофілія

Мають місце повідомлення про підвищену кровотечу, в тому числі спонтанні шкірні гематоми та гемартроз, ухворих на гемофілію типів А і В, яких лікували інгібіторами протеаз. Деяким пацієнтам давали також додатковий фактор VIII. Більш ніж у половині описаних випадків лікування інгібіторами протеаз було продовжене або відновлене. Причинний взаємозв’язок був постульований, хоча механізм дії не було встановлено.

Перерозподіл жиру

Перерозподіл/накопичення жиру тіла, в тому числі центральне ожиріння, збільшення кількості дорзоцерві кального жиру (загривок), периферичне спустошення, збільшення грудей та “кушингоподібнузовнішність” спостерігали у пацієнтів, які отримували інгібітори протеаз. Механізм та віддалені наслідки цих явищ на цей час невідомі. Причинний взаємозв’язок невстановлений.

Ліпідні порушення

Терапія ритонавіром ізольовано абов комбінації із саквінавіром призвела до значного підвищення концентрації загальних три гліцеридів та холестерину. Дослідження на три гліцериди та холестерин слід проводити до початку терапії ритонавіром та з періодичними інтервалами під час терапії. Лікування ліпідних порушень має проводитися згідноіз клінікою.

Канцерогенез та мутагенез

Ритонавір не виявив канцирогенноїта кластогенної дії в серії досліджень на тваринах та in vitro, включаючи дослідження зворотної мутації Еймса із використанням S. typhimurium та E.coli, дослідження лімфоми мишей, тест на мікроядра миші та хромосомні аберації в лімфоцитах людини. Крім того, дослідження канцерогенності у щурів та мишей показало, що ритонавір не є канцерогеном прямої дії при випробуваних дозах. Підвищення частоти гепатоцелюлярної аденоми зустрічалось у мишей самців, що отримували велику дозу - 200 мг/кг/день. Така пухлинна відповідь в печінці мишей, пов’язана із негено токсичними сполуками, вважається непоказовою для людської печінки.

Вагітність, плідність та репродукція

Ритонавір невпливав на фертильність щурів при пероральних дозах до 125 мг/кг/день для самців (середня експозиція в плазмі 61 мкг/год/мл) та 75 мг/кг/день для самиць (91мкг/год/мл). Вищі дози не використовувались через токсичність для печінки.

Пов’язані із ліками малформації не спостерігалисьпри введенні ритона віру ані в щурів, ані в кролів. Токсичний вплив на розвиток, який спостерігався в щурів (ранні резорбції, знижена вага тіла плоду та затримка осифікації й відхилення розвитку) мав місце при токсичній для матерів дозі у 75 мг/кг/день (середня плазматична експозиція 45 мкг/год/мл). Невелике підвищення частоти крипторхізму також було відзначене в щурів при дозі 35мг/кг/день (34 мкг/год/мл). Токсичність для розвитку в кролів (резорбції, малі розміри приплоду та зменшення маси плоду) мали місце при токсичній для матерів дозі у 110 мг/кг/день.

Однак адекватні та добре контрольовані досліди на вагітних жінках відсутні. Оскільки вивчення репродукції на тваринах не завжди дозволяє прогнозувати реакцію людини, цей препарат слід використовувати при вагітності лише в тому випадку, коли очікувані переваги значно перевищують потенційні ризики.

Матері, що годують молоком

Невідомо, чи цей препарат виводиться разом із молоком людини. Оскільки разом із молоком виводиться багато препаратів, а також, оскільки вплив ритона віру на розвиток немовляти невідомий, ритонавір слід використовувати у жінок, що годують груддю, лише в тих випадках, коли очікувані переваги значно перевищують потенційні ризики. Деякі експерти рекомендують, щоб ВІЛ-інфіковані жінки не годували своїх немовлят груддю, щоб запобігти передачі ВІЛ-інфекції.

Педіатрія

Безпечність тафармакокінетичний профіль ритона віру у дітей до 2 років не визначені. УВІЛ-інфікованих пацієнтів віком від 2 до 16 років профіль негативних ефектів під час клінічного випробування та пост маркетингового досвіду були подібні дотаких у дорослих пацієнтів. Оцінка антивірусної активності ритона віру у дітейпри клінічному випробуванні триває.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Впливи на ритонавір

Можна очікувати, що препарати, які підвищують активність CYP3A (наприклад, фенобарбітал, карбамазепін, дексаметазон, фенітоїн, рифампін та рифабутин) підвищуватимуть кліренсритона віру, що призведе до зниження його концентрації в плазмі.

Вживання тютюну пов’язане із 18 % зниженням AUC ритона віру.

Вплив на спільно застосовувані препарати

Ритонавір має високу спорідненість з рядом ізоформ цитохрому Р 450 (CYP) в наступному порядку: CYP3A4>CYP2D6> CYP2C9> CYP2C19>> CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1. Існують свідчення, що ритонавір може підвищувати активність глюкуронозилтрансфер ази; таким чином, втрата терапевтичного ефекту від безпосередньо глюкуронованихзасобів під час терапії ритонавіром може означати потребу в зміні доз цих засобів. Крім препаратів, наведених в розділі ПРОТИПОКАЗАННЯ, деякі препарати, що призначаються у звичайній практиці при спільному введенні разом ізритонавіром, можуть вступати у взаємодії. При спільному застосуванні цих препаратів разом із ритонавіром рекомендується здійснювати ретельне спостереження за терапевтичними та негативними ефектами. Може виникнути потребау зменшенні дози тих препаратів, які інтенсивно метаболізуються CYP3A.

Альпразолам. Спільне застосування альпразоламу разом із ритонавіром призводило до статистично суттєвого зменшення середніх значень С_макс (16 %), але не середніх значень AUC (12%). Аналогічно статистично вірогідний ефект спостерігався відносно кривої седативного ефекту, але не рівня седації. Легке психомоторне порушення було приховане ефектом навчання. Ці фармакокінетичні тафармакодинамічні результати є несумісними, якщо брати до уваги фармакологічну дію альпразоламу. Ці результати не були визнані клінічно важливими.

Кларитроміцин. Дослідження фармакокінетики показало, що спільне застосування ритона віру 200 мг кожні 8годин та кларитроміцину 500 мг кожні 12 годин призвело до виразного гальмування метаболізму кларитроміцину. С_макс кларитроміцину підвищилась на 31%, С_мін - на 182 % і AUC - на 77 % при спільному застосуванні разом ізритонавіром. Було помічене майже повне гальмування утворення 14-[R]-гідроксикларитроміцину. У зв’язку із широким терапевтичним вікном длякларитроміцину зменшення дози для пацієнтів із нормальною функцією нирок небуло визнане необхідним. Однак при наявності ураження нирок слід провести такізміни дози: для пацієнтів із кліренсом креатини ну від 30 до 60мл/хв; дозу кларитроміцину треба знизити на 50 %. При кліренсі креатини ну <30 мл/хв, дозу слід знизити на 75 %. При спільному застосуванні разом із ритонавіромдоза кларитроміцину не повинна перевищувати 1г/день.

Дезипрамін. Фармакокінетичнедослідження показало, що спільне введення ритона віру 500 мг кожні 12 годин таоднієї дози дезипраміну 100 мг привело до підвищення AUC дезипраміну в середньому на 145 %. При такій комбінації слід подумати про зниження дозидезипраміну.

Диданозин. Фармакокінетичнедослідження показало, що спільне застосування ритона віру 600 мг кожні 12 годинта диданозину (ddl ) 200 мг кожні 12 годин призвело до зменшення ddl С_макспри стаціонарному стані та AUC відповідно на 16 та 13 %. В той же час вплив на фармакокінетику ритона віру був невеликий або взагалі відсутній. Зміна дози ddlпід час супутньої терапії ритонавіром не є необхідною; однак дози цих препаратів треба вводити з інтервалом не менше 2,5 години, щоб запобігти несумісності препаратів.

Дисульфурам/метронідазол. Розчин та м’які желатинові капсули ритона віру містять етанол (43% та 12%, відповідно), тому спільне застосування ритона віру та дисульфураму або препаратів із реакціями, подібними до реакції дисульфураму (наприклад, метронідазолу), слід уникати.

Фузидинова кислота. При спільному застосуванні інгібіторів протеаз, в тому числі ритона віру із фузидиновою кислотою, можна очікувати підвищення концентрації в плазмі фузидинової кислоти, а такожінгібітора протеази.

Звіробій (Hypericumperforatum). Пацієнти, що отримують ритонавір, не повинні вживати одночасно продукти, які містять звіробій, оскільки при цьому можна очікувати зниження концентрації ритона віру в плазмі. Цей ефект може бути викликаний індукцієюCYP3A4 і може призвести до втрати терапевтичної дії та розвитку резистентності (див. УВАГА).

Індинавір. Ритонавір гальмує метаболізм індинавіру, опосередований CYP3A. У здорових осіб 300 - 400 мгритона віру двічі на день, введені спільно з 400 - 600 мг індинавіру, підвищували AUC індинавіру на 170 - 450 % у порівнянні із ізольованим застосуванням 400 - 600 мг індинавіру. При спільному застосуванні 400 мгритона віру та 400 мг індинавіру двічі на день разом із їжею спостерігалисьнезмінна AUC індинавіру, підвищення С_мін в 4 рази та зниження С_максна 50 - 60 % у порівнянні із застосуванням 800 мг індинавіру тричі на день натщесерце.

Кетоконазол. При спільному застосуванніритона віру (500 мг кожні 12 годин) та кетоконазолу (200 мг щодня) спостерігалося підвищення середньої AUC₂₄ кетоконазолу та С_максна 244 та 55 % відповідно. Середнє зменшення наполовину концентраціїкетоконазолу зростало з 2,7 до 13,2 г. Середні AUC₂₄ та С_максритона віру - на 18 та 10 % відповідно. Зміна дози ритона віру не є необхідною; однак дозами кетоконазолу 200 мг/день і вище слід користуватися при комбінації з ритонавіром із обережністю, і можна розглянути питання про зниження дозикетоконазолу.

Метадон. Можна очікувати, щоспільне застосування ритона віру та метадону знизить концентрації метадону. Можна розглянути питання про збільшення дози метадону.

Пероральні контрацептиви. Дослідження фармакодинамікипоказали, що спільне застосування ритона віру 500 мг кожні 12 годин та певної комбінації пероральних контрацептивів призвели до зниження середніх С_макста AUC етинілест радіолу на 32 та 40 % відповідно. Можна розглянути питання про підвищення доз пероральних контрацептивів, що містять етинілестрадіол, або проінші засоби контрацепції.

Рифабутин. Дослідження фармакодинамікипоказали, що спільне застосування ритона віру 500 мг кожні 12 годин тарифабутину призвело до підвищення AUC рифабутину та його активного метаболіту 25-О-деацетилрифабутину приблизно у 4 та 35 разів. Вірогідність цієї взаємодії було підтверджено в клінічних випробуваннях.

Рекомендується зниження дозирифабутину як мінімум на три чверті звичайної дози 300 мг/день (наприклад, до 150 мг через день або тричі на тиждень). Можлива необхідність в подальшому зменшенні дози.

Саквінавір: Дослідженняфармакодинаміки показали, що ритонавір сильно гальмує метаболізм саквінавіру, що призводить до значного підвищення концентрації саквінавіру в плазмі. Приблизно через чотири тижні спільного застосування саквінавіру в твердих желатинових капсулах (400 або 600 мг двічі на день) та ритона віру (400 або 600мг двічі на день) пацієнтам з ВІЛ-інфекцією значення AUC саквінавіру були приблизно в 17 разів більшими, ніж попередні значення AUC у пацієнтів, які одержували 600 мг саквінавіру тричі на день без ритона віру. Застосування для спільної терапії до 24 тижнів дози понад 400 мг двічі на день ритона віру або саквінавірусупроводжувалось зростанням негативних ефектів. Картини плазми, досягнуті зінвіразою (саквінавіру месилат в твердих желатинових капсулах) (400 мг двічі надень) та ритонавіром (400мг двічі на день), аналогічні таким при застосуванніФортовазу^ТМ (саквінавір в м’яких желатинових капсулах) (400 мг двічіна день) та ритона віру (400 мг двічі на день).

Силденафіл. Слід с особливою обережністю призначати силденафілу пацієнтам, які отримують ритонавір. Можна очікувати, що спільне введення ритона віру із сильденафілом суттєво збільшить концентрації сильденафілу (збільшення AUC в 11 разів) і може призвести до збільшення пов’язаних із сильденафілом негативних ефектів, в тому числі гіпотонії, синкопе, змін зору та тривалої ерекції.

Сульфаметазол/триметоприм. Дослідженняфармакодинаміки показали, що спільне застосування ритона віру 500 мг кожні 12годин та сульфаметазол/триметоприму призвело до 20 % зниження AUCсульфаметоксазолу та 20 % підвищення AUC триметоприму. Зміна дозисульфаметазол/триметоприму при спільній терапії з ритонавіром не є необхідною.

Теофілін. Дослідженняфармакодинаміки показали, що спільне застосування ритона віру 500 мг кожні 12годин та теофіліну призвело до 43 % зниження AUC теофіліну. Може бути потрібним збільшення дози теофіліну.

Варфарин. Може бути викликаний метаболізм антикоагулянтів, наслідком чого стане зменшення концентрацій варфарину.

Зидовудин. Дослідженняфармакодинаміки показали, що спільне застосування ритона віру 300 мг кожні 6годин та зидовудину (АЗТ) 200 мг кожні 8 годин призвело до зниження С_максі AUC зидовудину відповідно на 27 та 25 %. В той же час вплив на фармакокінетику ритона віру був незначним або відсутнім. Зміна дози АЗТ під час спільної терапії з ритонавіром не є потрібною.

Взаємодії препаратів

Описані серцевіта неврологічні ефекти при спільному застосуванні ритона віру разом іздіізопірамідом, мексилетином, нефазодоном або флуоксетином. Можливість взаємодії препаратів не можна виключити.

Передозування.

Існує обмежений досвід гострого передозування ритона віру в людини. Один пацієнт при клінічних дослідженнях двадні приймав 1500 мг/день і повідомив про парестезії, які припинились після зменшення дози. Описаний пост маркетинговий випадок ниркової недостатності зеозинофілією при передозуванні ритона віру.

Лікування при передозуванні.

Специфічного антидоту дляритона віру немає. Лікування при передозуванні ритона віру має складатися іззаходів загальної підтримки, включно із моніторингом суттєвих функцій та спостереженням за клінічним станом пацієнта. Пропонується, щоб при лікуванні передозування проводили також промивання шлунка та вводили активоване вугілля. Оскільки ритонавір активно метаболізується печінкою та інтенсивно зв‘язується збілками, діаліз навряд чи буде корисним для суттєвого виведення препарату.

Умови та термін зберігання.

Розчин ритона віру слід зберігати при кімнатній температурі від 20 до 25 ⁰С. Не заморожувати. Перед використанням добре струсити. Вжити до закінчення терміну придатності. Источник

Розчин ритона віру слід зберігати та розподіляти в оригінальній ємності. Уникати дії підвищеної температури та заморожування. Тримати пробку щільно закритою. В місці недосяжному для дітей.