ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
НЕОБЕН
(NEOBEN)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: vinorelbine; 3΄,4΄-дидегідро-4΄-дезокси-С΄-норвінкалейкобластин[R-(R*,R*)-2,3-дигідроксибутанедіоат (1:2) (сіль)];
основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин;
склад: 1 мл розчину містить: вінорельбіну тартрату, еквівалентноговінорельбіну – 10 мг;
допоміжні речовини: кислота винна, вода для ін’єкцій.
Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.
Фармакологічна група. Протипухлинні препарати. Алкалоїди барвінка та їханалоги. Код АТС L01С А 04.
Фармакологічні властивості. Вінорельбін відрізняється структурно відвінбластину та інших лікарських засобів цієї групи катарантинною частиною, якає місцем структурної модифікації вінорельбіну. Це надає вінорельбінувисоко специфічних анти мітотичних властивостей та посилює його ліпофільність. В основному, цитотоксичний ефект виявляється у взаємодії з апаратом мікро трубочокклітини, з яких складається веретено ділення, і призводить до зупинки клітинного циклу у метафазі. Існують принаймні два типи точок зв’язування зтубуліном. Зв’язування в точках з високою спорідненістю, їх менша кількість, призводить до переривання процесу синтеза мікро трубочок. Зв’язування в точках із низькою спорідненістю відбувається при високих концентраціях препарату і призводить до розщеплення мікро трубочок на спіральні профіламенти і повного їх руйнування. Дослідження доводять високу специфічність вінорельбіну до мікро трубочок клітин, які перебувають у фазі мітозу. Вінорельбін майже не виявляє активності (за винятком високих концентрацій) щодо апарату мікро трубочок аксонів та інших класів мікро трубочок, і з цим, можливо, пов’язана менша нейро токсичність ніжінших алкалоїдів барвінку.
Фармакокінетика. Вінорельбін застосовується внутрішньо венно. У межах застосування терапевтичних доз дозозалежна фармакокінетика не спостерігається. Після внутрішньо венного введення препарату у дозі 30 мг/м2 протягом 15-20хв пікова концентрація у плазмі становить 480-1230 нг/мл і поступово зменшується протягом 2 год. Відбувається значний розподіл препарату у периферичних тканинах. Вінорельбін легко проникає в тканини і має великий об’ємрозподілу (Vss=27-76 л/кг). Найвищі концентрації спостерігаються в печінці, селезінці, нирках, легенях, тимусі, серці та м’язах. Мінімальний розподіл ужирову тканину, кістковий мозок, тканини мозку. Спостерігається значнезв’язування вінорельбіну з тромбоцитами та лімфоцитами. У крові 78% концентрації препарату пов’язано з тромбоцитами. Має місце зв’язування і з альбуміном та α-1-ацид-глікопротеїном, таким чином, загальне зв’язуванняпрепарату в сироватці крові становить 69-91%. Метаболізм відбувається впечінці. Один з активних метаболітів, діацетил – вінорельбін, має подібну протипухлинну активність і токсичність. Вінорельбін виділяється нирками (16-21%) і з жовчю (34-58%). 2/3 ниркової елімінації спостерігається в перші 24год. Через повільне виведення вінорельбіну з периферичних тканин термінальний період напів виведення варіює від 27,7 до 43,6 год. 95% вінорельбіну, що виводиться з сечею, становить незмінений препарат.
Показання для застосування.
Не дрібноклітинний рак легенів
Необен показаний хворим для амбулаторного лікування не дрібноклітинного раку легенів, яким не планується хірургічне лікування та/або радіаційна терапія з можливістю виліковування або у разі поширення захворювання, як моно препарат або в комбінації з цисплатином.
Пацієнтам з не дрібноклітинним раком легенів IV стадії вінорельбінпоказаний як моно препарат або в комбінації з цисплатином.
Пацієнтам з не дрібноклітинним раком легенів III стадії вінорельбінпоказаний у комбінації з цисплатином.
Необен також застосовується у лікуванні раку молочної залози, лімфогранулематозу (хвороби Ходжкіна), раку яєчника, раку голови та шиї.
Спосіб застосування та дози.
Не дрібноклітинний рак легенів
як моно терапія неоперабельного не дрібноклітинного раку легенів IV стадії:
дорослі: 30 мг/м2 внутрішньо венно протягом 6-10 хв 1 раз натиж.
у комбінації з цисплатином для хіміотерапії неоперабельногоне дрібноклітинного раку легенів III стадії:
дорослі: 30 мг/м2 внутрішньо венно протягом 6-10 хв 1 раз на тиж. у комбінації з цисплатином внутрішньо венно в 1-й та 29-й день і потім кожні 6тиж.
Метастатичний рак молочної залози
30 мг/м2 внутрішньо венно протягом 6-10 хв 1 раз на тиж. якмоно терапія або в комбінації з іншими протипухлинними препаратами.
Рак яєчників або хвороба Ходжкіна
30 мг/м2 внутрішньо венно протягом 6-10 хв 1 раз на тиж.
Рак голови та шиї
20-25 мг/м2 внутрішньо венно протягом 6-10 хв 1 раз на тиж.
Варіанти дозування
Гематологічна токсичність
Кількість нейтрофілів повинна становити принаймні 0,5x109/лперед введенням вінорельбіну. Коригування дози має грунтуватися на даних вмістунейтрофілів, одержаних у день лікування.
Якщо вміст нейтрофілів ≥1,5x109/л: вводити 100% дози, тобто 30 мг/м2 .
Якщо вміст нейтрофілів 1,0-1,499x109/л: вводити 50% дози, тобто 15 мг/м2 .
Якщо вміст нейтрофілів <1,0x109/л: дозу не вводити й перевірити вміст нейтрофілів через тиждень. Якщо вміст нейтрофілів залишається<1,0x109/л протягом 3 тиж, необхідно припинити введеннявінорельбіну.
У пацієнтів із гарячкою та/або септичним станом на фоні нейтропенії.
Якщо вміст нейтрофілів ≥1,5x109/л: уводити 75%.
Якщо вміст нейтрофілів 1,0-1,499x109/л: уводити 37,5% .
Якщо вміст нейтрофілів <1,0x109/л: якщо терапіявінорельбіном не проводилася протягом понад 3 тиж через те, що вмістнейтрофілів залишався <1,0x109/л, терапію вінорельбіном необхідно припинити.
Недостатність функції печінки
У випадках, коли під час лікування вінорельбіном розвиваєтьсягіпербілірубінемія, доза вінорельбіну коригується відповідно до показника загального білірубіну.
Загальний білірубін ≤20 мг/л: уводити 100% дози, тобто 30 мг/м2.
Загальний білірубін 21-30 мг/л: уводити 50% дози, тобто 15 мг/м2 .
Загальний білірубін >30 мг/л: уводити 25% дози, тобто 7,5 мг/м2.
Недостатність функції нирок
Якщо загальний кліренс креатини ну (CrCl) понад 60 мл/хв, корекція дозине проводиться. Терапія вінорельбіном не рекомендується пацієнтам із порушенням функції нирок (CrCl≤60 мг/хв).
Нейро токсичність
У випадку розвитку симптомів нейроксичності рекомендується припинити введення вінорельбіну.
Запобіжні заходи під час роботи з препаратом Необен.
Під час роботи із зазначеним препаратом, як і при роботі з іншими протипухлинними препаратами, необхідно дотримуватися обережності. Персонал, що готує розчини, повинен бути навчений. Готувати розчини для інфузій треба у спеціально призначеному дляцього приміщенні з дотриманням асептичних умов.
Підготовка до внутрішньо венного введення.
Перед введенням Необен розводять у шприці або у флаконі (мішку) із розчином для внутрішньо венного введення.
У шприці: розраховану дозу вінорельбіну розводять до концентрації 1,5-3,0 мг/мл 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій або 5 % розчином глюкози для ін’єкцій.
У флаконі (мішку) із розчином для внутрішньо венного введення: розраховану дозу вінорельбіну розводять до концентрації 0,5- 2,0 мг/мл в 0,9 % розчині натрію хлориду для ін’єкцій, 5 % розчині глюкози для ін’єкцій, розчиніРінгера для ін’єкцій або розчині Рингера лактату для ін’єкцій.
Розведений у шприці розчин уводиться через систему для інфузії розчинів на протягом 6-10 хв. Після закінчення ін’єкції вінорельбіну рекомендується струйно ввести щонайменше 75-125 мл вище зазначеного розчину.
Приготовлені розчини стабільні протягом 24 год при зберіганні в умовах кімнатного освітлення при температурі від 5°С до 30°С в шприцах з поліпропілену або мішках з полівінілхлориду.
Побічна дія.
Гематологічна токсичність. Дозолімітуюча токсичність при застосуванні вінорельбіну складається з нейтропенії, анемії та тромбоцит опенії. Нейтропеніяспостерігається у 2/3 пацієнтів. Зниження рівня нейтрофілів спостерігається на 7 – 14-й день, нормалізація кількості нейтрофілів відбувається на 24-й день.
Незважаючи на досить велику частоту нейтропенії (9,1% циклів лікування), тільки 7% пацієнтів вимагають госпіталізації через нейтропенічну гарячку або документоване інфекційне ускладнення. Частота розвитку епізодів нейтропенії та лейкопенії зменшується в процесі проведення подальшого лікування вінорельбіном. Тяжке пригнічення кісткового мозку не є типовим. Анемія відмічається часто, але помірної вираженості. Такі тромботичні епізоди, як тромбоз легеневої артерії татромбоз глибоких вен відзначалися у пацієнтів, які одержували терапіювінорельбіном. Ці ускладнення виникали у тяжко хворих пацієнтів з існуючими факторами ризику розвитку тромбозу.
Шлунково-кишкова токсичність. Нудота помірної чи середньої тяжкості виникають у 34% пацієнтів. Через низьку частоту розвитку тяжких нудоти та блювання терапія антагоністами серотоніну зазвичай не потребується. Запори відмічаються в 29%, описані поодинокі випадки розвитку паралітичної непрохідності. Також відзначалися обструктивні явища в кишечнику, некроз та/або перфорація.
Нейро токсичність. Нейро токсичність спостерігається у 20% пацієнтів і характеризується помірними периферичними нейропатіями у вигляді парестезії, гіпостезії, м’язової слабкості та втрати глибоких сухожильних рефлексів (5%). Слабкість у нижніх кінцівках може спостерігатися після тривалого лікування. Нейро токсичність є оборотною після припинення терапії.
Легені. Кашель, задишка, бронхоспазм у поєднанні з інтерстиціальнимиінфільтратами частіше розвиваються в перші хвилини після ін’єкції або через декілька годин пізніше. Повідомлялося про випадки набряку легенів, гострої дихальної недостатності, гострого респіраторного дистрессиндрому дорослих.
Алопеція помірного характеру спостерігається у 35% хворих.
Реакції в місці внутрішньо венної ін’єкції у вигляді відчуття болю вмісці ін’єкції, венозного болю й тромбофлебіту виникали в 16% пацієнтів під час тривалої внутрішньо венної інфузії. Подібні симптоми спостерігалися у 5-10% підчас короткої інфузії (20 хв). Повідомлялося про розвиток больового синдрому вруках і ногах.
Міалгія, слабкість в м’язах, біль у щелепі відзначалися у 5 % пацієнтів. Ці симптоми пов’язують з нейро токсичними проявами препарату.
Екстравазація може призводити до появи відчуття болю, виразки шкіри танекрозу м’яких тканин у місці внутрішньо венної ін’єкції. Про розвиток хімічного флебіту впродовж вени проксимально від місця ін’єкції повідомлялося у 10% пацієнтів. Виразки на шкірі після екстравазації вінорельбіну можуть з’являтисяу віддаленому періоді. Для попередження розвитку виразки ефективні теплі компреси і гіалуронідаза. У разі екстравазації необхідно припинити інфузію і завершити введення через іншу вену, бажано на другій кінцівці. Про депігментацію шкіри вздовж вени повідомлялося у однієї третини пацієнтів.
Інші. Повідомлялося про електролітні порушення, включаючи гіпонатріємію з, або без синдрому недостатньої секреції антидіуретичного гормону. Про розвиток синдрому недостатньої секреції антидіуретичного гормону повідомлялося у серйозно хворих пацієнтів (<1%).
Геморагічний цистит, підйом показників аланін трансамінази (АЛТ) талужної фосфатази відмічалися дуже рідко. Також повідомлялося про алергічні реакції (<2%).
Протипоказання. Необен протипоказаний хворим із початковим вмістомнейтрофілів менше 1,0x109/л.
Через виражену подразнювальну дію протипоказане інтратекальне введеннявінорельбіну. Через ризик розвитку важкого некрозу шкіри та м’яких тканин протипоказане внутрішньом’язове та підшкірне введення вінорельбіну.
Необен протипоказаний хворим, у яких відзначалися реакціїгіпер чутливості на вінорельбін.
Вагітність і лактація. Дослідження на тваринах показали, що вінорельбінмає ембріотоксичну й фетотоксичну дії. Дані щодо безпечності застосування препарату Необен вагітними жінками не досліджувалися. При застосуванні препарату під час вагітності або при настанні вагітності необхідно попередити хвору щодо потенційного ризику для плода. Препарат протипоказаний при вагітності.
Жінкам дітородного віку необхідно рекомендувати уникати настання вагітності. Невідомо, чи виділяється препарат у грудне молоко. З метою запобігання шкідливого впливу на дитину під час лікування препаратом треба припинити годування груддю.
Передозування. Антидоти для застосування у разі передозування препарату Необен невідомі. Повідомлялося про випадки передозування в дозах, що в 10 разів перевищують рекомендовані (30 мг/м2). Основним ускладненням передозування є тяжка нейтропенія з ризиком розвитку інфекції, паралітичної непрохідності, стоматиту та езофагіту. Також повідомлялося про аплазію кісткового мозку, сепсис та парез. У випадку передозування показане проведення загальних підтримуючих заходів із застосуванням, у разі необхідності, переливання крові, факторів росту та антибіотиків.
Особливості застосування.
Запобіжні заходи під час роботи з препаратом.
Необен треба застосовувати під керівництвом лікаря, який має досвід використання протипухлинних хіміотерапевтичних препаратів.
При готуванні й уведенні розчинів препарату, як і при роботі з іншими протипухлинними засобами, необхідно дотримуватися обережності і користуватисярукавичками. У разі потрапляння розчину препарату на шкіру або слизові оболонки слід негайно ретельно змити розчин із шкіри водою з милом, а слизові промити водою.
Пригнічення функції кісткового мозку є токсичним ефектом, що обмежує дозу Необену. Під час лікування препаратом необхідно регулярно визначати вмістнейтрофілів перед початком терапії та перед кожним наступним курсом лікування вінорельбіном. Найнижчий рівень нейтрофілів спостерігається на 7-10-й деньпісля уведення препарату, а відновлення рівня відбувається у наступні 7-14днів. Терапію необхідно припинити у разі зниження кількості нейтрофілів до 1,0x109/л.
Через те, що вінорельбін проявляє свою токсичну дію щодо швидкозростаючих клітин, застосування сарграмостиму (ГМ-КСФ), філграстиму (Г-КСФ) протипоказане протягом 24 год після уведення вінорельбіну.
Необхідно ретельно стежити за появою ознак, нових симптомів нейропатіїта погіршення вихідного стану у пацієнтів з історією нейропатії незалежно відїї етіології.
Необхідно уникати вакцинації під час хіміотерапії та курсу променевої терапії.
Пацієнти з вітряною віспою та герпетичною інфекцією (herpes zoster,varicella-zoster) в анамнезі належать до групи ризику розвитку генералізованноїінфекції.
Стоматологічні процедури мають бути закінчені до початку терапії або відстрочені до часу відновлення нормальної картини крові.
Ризик кровотечі збільшується у пацієнтів, які одночасно приймають антикоагулянти, не стероїдні протизапальні засоби, інгібітори тромбоцитів, включаючи аспірин, стронцію-89 хлорид, та тромболітичні засоби.
Препарати, що взаємодіють з цитохромом Р-450, такі як макроліди, протигрибкові засоби азольної групи, інгібітори антиретровірусної протеази, ніфедипін, нефазодон, карбамазепін, фенобарбітал, рифампіцин та рифабутин, також можуть порушувати метаболізм вінорельбіну; але, клінічне значення встановлено не було.
Стежити за симптомами легеневої токсичності, особливо у пацієнтів із вихідним порушенням функції дихання.
Повідомлялося про випадки розвитку запорів, паралітичної непрохідності, обструктивних явищ у кишечнику, некроз та/або перфорацію.
Необхідно дотримуватися обережності при призначенні препарату пацієнтам із недостатністю функції печінки або нирок.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Повідомлялося про розвиток тяжких ускладнень з боку дихальних шляхів при застосуванні вінорельбіну в комбінації змітоміцином. Терапія ускладнень може вимагати застосування кисню, бронходилататорів, кортикостероїдів; особливо це стосується пацієнтів із вихідними порушеннями функції дихання.
Частота виникнення нейтропенії, вестибулярних ускладнень і ото токсичності значно підвищується при використанні вінорельбіну у комбінації з цисплатином порівняно із застосуванням вінорельбіну як моно терапії.
Одночасне застосування засобів, які пригнічують функцію кісткового мозку та імунної системи (інші протипухлинні та імуносупресивні препарати) може посилювати небажані побічні ефекти.
Необхідно приділяти увагу можливому розвитку симптомів нейропатії у пацієнтів, які одержують лікування вінорельбіном у комбінації з паклітакселом.
Застосування вінорельбіну у пацієнтів, які раніше одержували або одержують променеву терапію, може викликати зворотну променеву реакцію.
Необен, можливо, підвищує захват клітинами метотрексату у випадку, коли препарати застосовуються одночасно. Таким чином, для досягнення терапевтичного ефекту необхідна менша кількість метотрексату.
Необен збільшує кількість клітин, чутливих до блеоміцину через зупинку клітин у метафазі.
Одночасне застосування живих вірусних вакцин у пацієнтів із скомпрометованим імунним статусом супроводжувалося розвитком серйозних і фатальних інфекцій.
Умови та термін зберігання. ЗБЕРІГАТИ В НЕДОСТУПНОМУ ДЛЯ ДІТЕЙ МІСЦІ.
Препарат зберігати при температурі 2 - 8°С у захищеному від світла місці.
Не заморожувати. Источник
Термін придатності – 18 місяців.