ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЕНТАЛ
(ENTAL)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: capecitabine,5'-дезокси-5-фтор-N-[(пентилокси) карбоніл]цитидин;
основні фізико-хімічні властивості: оранжевого кольору, подовженої форми, двоопуклі, вкриті оболонкою таблетки, з насічкою з одного боку;
склад: 1 таблетка містить 150 мг або 500 мг капецитабіну;
допоміжні речовини: лактоза, целюлоза мікрокристалічна, повідон К-30, магнію стеарат, тальк очищений, натрію кармелоза, кремній колоїдний безводний, крохмаль кукурудзяний висушений, гідроксипропілм етилцелюлоза, титану діоксид, барвник червоний, барвник жовтий, полі етиленгліколь 6000.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Антиметаболіти. Код АТС L01В С 06.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Протипухлинний препарат. Активується у тканині пухлини: перетворюється під впливом тимідинфосфори лази на 5-фтор урацил, а потім- на 5-фтор-2-дезоксіуридин-5'-моно фосфат і 5-фторуридину трифосфат і порушує синтез ДНК і білка.
Фармакокінетика. Швидкой повністю всмоктується у ШКТ (прийом їжі зменшує швидкість абсорбції). Упечінці за участі карбоксиестерази піддається біо трансформації й утворює 5-дезокси-5-фторцитидин (5-ДФЦТ); останній дезамінуєтся цитидиндезаміназою (упечінці й пухлинних тканинах) і перетворюється у 5-дезоксифторуридин (5-ДФУР). У пухлині під дією тимідинфосфори лази відбувається подальша трансформація до активного цито токсичного метаболіту. У результаті вміст 5-ФУ і його активногофосфорильованого похідного в пухлині значно перевищує рівні в здорових тканинах, і забезпечується селективність цито токсичного ефекту. Капецитабін,5-ДФЦТ, 5-ДФУР й 5-фтор урацил (5-ФУ) зв'язуються з білками плазми на 54, 10, 62і 10% відповідно. Cmax капецитабіну реєструється через 1,5 год, 5-ДФЦТ й 5-ДФУР- через 2 год, їх період напів виведення (Т 1/2) - 0,7-1,14 год. Cmaxальфа-фтор-бета-аланіну, метаболіту 5-ФУ досягається через 3 год, його Т 1/2 -3-4 год. Виводиться переважно із сечею (84% дози), у т. ч. 57% - у вигляді альфа-фтор-бета-аланіну. У хворих з нирковою недостатністю при зниженні кліренскреатині ну на 50% концентрації альфа-фтор-бета-аланіну підвищуються на 45%.
Показання для застосування. Рак молочної залози (місцево поширений іметастазую чий), у разі неефективності паклітакселу та препаратівантрациклінового ряду чи за наявності протипоказань до хіміотерапіїантрациклінами; рак яєчників; коло ректальний рак.
Спосіб застосування та дози.
Стандартний режим дозування.
Внутрішньо, через 30 хв посля їди, запиваючи водою. Рекомендована доза- 2500 мг/м2 у два прийоми (вранці і ввечері) у вигляді тритижневих циклів: 2 тижні щоденно, потім 1 тиждень – перерва.
Дозу Енталу розраховують на площу поверхні тіла у такий спосіб:
| Добова доза 2500 мг/м2
| Кількість таблеток на кожний прийом (вранці і ввечері)
|
| Площа поверхні (м2)
| Сумарна добова доза (мг)*
| 150 мг
| 500 мг
|
| < 1.24
| 3000
| -
| 3
|
| 1.25-1.36
| 3300
| 1
| 3
|
| 1.37-1.51
| 3600
| 2
| 3
|
| 1.52-1.64
| 4000
| -
| 4
|
| 1.65-1.76
| 4300
| 1
| 4
|
| 1.77-1.91
| 4600
| 2
| 4
|
| 1.92-2.04
| 5000
| -
| 5
|
| 2.05-2.17
| 5300
| 1
| 5
|
| > 2.18
| 5600
| 2
| 5
|
* Сумарну добову дозу розділяють на 2 рівних прийоми – вранці іввечері.
Корекція дози в ході лікування.
Явища токсичності при лікуванні Енталом можна усунути проведенням симптоматичної терапії і/абозміною дози Енталу (припинивши лікування або зменшивши дозу препарату). При токсичності 1-го ступеня коректувати дозу не потрібно. При токсичності 2-го і 3-го ступеня застосування Енталу слід припинити. Після того як вираженістьнебажаних явищ зменшиться до 1-го ступеня, прийом Енталу можна відновити уповній дозі або з корекцією відповідно до нижченаведених рекомендацій. При розвитку ознак токсичності 4-го ступеня лікування слід припинити або тимчасово перервати до купірування або зменшення симптоматики до 1-го ступеня, після чого застосування препарату відновлюють у дозі, що становить 50% від колишньої. Якщочерез токсичні явища було пропущено кілька прийомів Енталу, то ці дози не доповнюють, а просто продовжують заплановані цикли терапії. Якщо дозу довелося знизити, збільшувати її згодом не можна. Нижче наводяться рекомендації щодозміни дози у випадку токсичних явищ (відповідно до критеріїв ознак токсичності, які часто зустрічаються, розроблених Національним онкологічним інститутомКанади).
Ступінь 1:
дозу не змінювати ні в даному, ні в наступних циклах терапії.
Ступінь 2:
з першою появою ознак токсичності припинити терапію доти, доки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0-1; відновити наступний курс лікування із 100% рекомендованої дози;
з другою появою ознак токсичності припинити терапію доти, доки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0-1; відновити наступний курс лікування із 75% рекомендованої дози;
з третьою появою ознак токсичності припинити терапію доти, доки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0-1; відновити наступний курс лікування з 50% рекомендованої дози;
з четвертою появою ознак токсичності відмінити препарат і не відновляти його застосування.
Ступінь 3:
з першою появою ознак токсичності припинити терапію доти, доки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0-1; відновити наступний курс лікування з 75% рекомендованої дози;
з другою появою ознак токсичності припинити терапію доти, доки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0-1; відновити наступний курс лікування з 50% рекомендованої дози;
з третьою появою ознак токсичності відмінити препарат і не відновляти його застосування.
Ступінь 4:
відмінити препарат і не відновляти його застосування. Якщо в інтересах хворого лікування необхідно продовжити, слід відмінити препарат доти, доки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0-1 і відновити наступний курс лікування з 50% рекомендованої дози.
Корекція дози в особливих випадках.
Хворим з легким і помірним порушенням функції печінки, спричиненим метастазами в печінку, змінювати початкову дозу не потрібно. Однак ці хворі потребують ретельного нагляду.
Для хворих з нирковою недостатністю даних щодо безпеки, необхідних для рекомендацій з корекції дози, мало.
Побічна дія. З боку органів ШКТ: сухість у роті, порушення смаку, стоматит, нудота, блювання, диспепсія, болі у животі, запор або діарея, метеоризм, кандидозпорожнини рота.
З боку шкірних покривів: сухість і тріщини шкіри, свербіж, осередкове лущення, дерматит, еритематозні висипання, гіперпігментація, долонно-підошовний синдром.
З боку нервової системи: стомлюваність, запаморочення, головний біль, безсоння або сонливість, парестезії, слабкість, астенія.
З боку обміну речовин: анорексія, зневоднення, зменшення маси тіла.
З боку опорно-рухового апарату: болі у кінцівках, попереку, міалгії.
З боку крові: лімфоцитопенія, нейтропенія, гранулоцит опенія, анемія, тромбоцит опенія, зниження рівня гемоглобіну, гіпербілірубінемія.
Інші: сльозотеча, задишка, кашель, набряки нижніх кінцівок.
Протипоказання. Гіпер чутливість (у т. ч. до фторпіримідину, фтор урацилу), вагітність, годування груддю.
Передозування. Симптоми: нудота, блювання, діарея, подразнення ШКТ, кровотеча, пригніченнягемопоезу.
Лікування: симптоматичне, гемодіаліз.
Особливості застосування. Під час лікування необхідний ретельний лікарський контроль з метою своєчасного виявлення ознак передозування (діарея, нудота, стоматит, долонно-підошовний синдром, гіпербілірубінемія).
Хворих, які приймають Ентал, необхідно ретельно наглядати на наявність ознак токсичності. Частота токсичних явищ з боку шлунково-кишкового тракту у пацієнтів 60-79 років була такою ж, як у загальній популяції хворих. У пацієнтів 80 років і старше оборотні шлунково-кишкові розлади 3-го і 4-гоступеня, такі як діарея, нудота і стоматит, розвивалися частіше. При виникненні симптомів токсикозу, залежно від їхньої вираженості, можливо проведення симптоматичної терапії, зниження дози, перерва у лікуванні або повна відміна препарату.
Якщо дозу довелося знизити, збільшувати її згодом не можна. На фоні ІХСпід час лікування необхідний ретельний нагляд, спрямований на виявлення ознаккардіотоксичності (виявляється змінами на ЕКГ, можливі інфаркт міокарда, стенокардія, аритмія, кардіогенний шок, раптова смерть). Пацієнтам з метастазами в печінку потрібен лабораторний контроль її функцій.
Слід мати на увазі, що з віком збільшується чутливість до токсичної дії 5-фтор урацилу. Іноді при лікуванні 5-фтор урацилом відмічаються зненацька тяжкі явища токсичності у вигляді стоматиту, діареї, нейтропенії і нейротоксичності, зумовлені недостатньою активністю дигідропіримідиндегідрогенази.
Лікування Енталом може спричинювати діарею, іноді тяжку. Медіана часудо появи перших ознак діареї 2-4-го ступеня становить 31 день. Хворих з тяжкою діареєю треба ретельно наглядати, проводячи їм заміщення рідини і електролітів у випадку дегідратації. Діарею 2-го ступеня визначають як збільшення кількості випорожнень до 4-6 разів на добу або випорожнення у нічний час, діарею 3-гоступеня - як збільшення кількості випорожнень до 7-9 разів на добу або нетримання калу і синдром малабсорбції, діарею 4-го ступеня - як збільшення кількості випорожнень до 10 і більше разів на добу, або поява у калімакродомішки крові, або необхідність парентеральної підтримуючої терапії. Зпоявою діареї 2, 3 і 4-го ступеня терапію Енталом слід припинити до зникнення діареї або зменшення її інтенсивності до ступеня 1. При діареї 3-го і 4-гоступеня лікування Енталом повинно відновлюватися зі зменшенням дози. Рекомендується призначати стандартні протидіарейні препарати (наприкладлоперамід).
Ентал може спричинити розвиток долонно-підошовного синдрому, що характеризується затерплістю, парестезіями, поколюванням, набряками, почервонінням, лущенням, утворенням пухирів і різким больовим синдромом. Долонно-підошовний синдром 2-го ступеня виявляється хворобливим почервонінням і набряками кистей і/або стоп, причому спричинений цими симптомами дискомфорт порушує повсякденну активність пацієнта. Долонно-підошовний синдром 3-го ступеня визначається як волога десквамація, виразка, утворення пухирів і різкі болі в кистях і/або стопах, а також сильний дискомфорт, що робить неможливим для пацієнта будь-які види повсякденної активності. При виникненні 2-го або 3-го ступеня долонно-підошовного синдрому застосування Енталу потрібно припинити до зникнення симптомів або їхнього зменшення до 1-го ступеня; при синдромі 3-го ступеня наступні дози Енталупотрібно зменшити.
При підвищенні рівня білірубіну в сироватці 2-4-го ступеня прийомЕнталу треба негайно припинити до зникнення гіпербілірубінемії або її зменшення до 1-го ступеня. Відповідно до критеріїв Національного онкологічного інститутуКанади, гіпербілірубінемія 2-го ступеня визначається як підвищення концентрації до рівня у 1,5 рази вище верхньої межі, 3-го ступеня - у 1,5-3 рази вище верхньої межі, 4-го ступеня - більше, ніж у 3 рази вище верхньої межі.
Хворих з легким і помірним порушенням функції печінки внаслідок метастазів потрібно ретельно наглядати. Досвіду застосування препарату при нирковій недостатності мало; при призначенні Енталу таким хворим слід дотримуватися обережності. У хворих, які приймають кумаринові антикоагулянти іЕнтал, необхідно регулярно контролю вати параметри звертання крові.
Жінки дітородного віку під час лікування повинні використовувати надійні методи контрацепції. Якщо вагітність настає під час терапії, необхідно попередити пацієнтку про можливу небезпеку для плоду. На час лікування виключається годування груддю.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Ентал має низький потенціалфармакокінетичних взаємодій, оскільки слабо зв'язується з білками сироватки, іні капецитабін, ні його метаболіти не пригнічують і не стимулюють активність ізоферментів CYP450 іn vіtro і іn vіvo у тварин.
Антикоагулянти кумаринового ряду: у хворих, які приймали Ентал одночасно зкумариновими антикоагулянтами типу варфарину і фенпрокумону, описано порушення показників згортання крові і кровотечі. Вони виникали в межах декількох днів -декількох місяців від початку терапії Енталом, а в одному випадку - через місяць після її завершення.
Антациди: вплив антацидів, що містять гідроксид алюмінію імагнію, полягав у невеликому підвищенні концентрацій Енталу й одного метаболіту (5'-ДФЦР) у плазмі; на три основних метаболіти (5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБА) вони не впливали.
Лейковорин не впливає на фармакокінетику Енталу і його метаболітів.
Паклітаксел: Ентал не впливає на фармакокінетикупаклітакселу. Паклітаксел не виявляє клінічно значущу дію на фармакокінетикуЕнталу.
Соривудин і аналоги: у літературі описана клінічно значуща взаємодія міжсоривудином і 5-ФУ, що виникає через пригнічення дигідропіримідиндегідрогеназисоривудином. Це призводить до посилення токсичності фторпіримідинів, потенційно фатального. Тому Ентал не слід призначати із соривудином або його хімічними аналогами, такими як бривудин.
Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі не вище 25°C, усухому, захищеному від світла, недоступному для дітей місці. Источник
Термін придатності – 3 роки.