ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ДЕТРУЗИТОЛ
(DETRUSITOL)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: tolterodine; (R)–N,N-діізопропіл-3-(2-гідрокси-5-метил феніл)-3-фенілпропан амін L-гідроген тартрат;
основні фізико-хімічні властивості: білі, круглі, двоопуклі, вкриті оболонкою таблетки; на таблетці 1 мг нанесені дуги над і під літерами “ТО”, а на таблетці 2 мг нанесені дуги над і під літерами “DT”;
склад: 1 таблетка містить 1 або 2 мг толтеродину L-тартрату, що еквівалентно 0,68 мг або 1,37 мг толтеродину;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідро фосфатдигідрат, натрію крохмальгліколят, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний; плівкова оболонка: вода очищена, гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, кислота стеаринова, титану діоксид.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Спазмолітики, що діють на сечовивідні шляхи. Код АТС G04B D07.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Толтеродин є конкурентним антагоністом холінергічних мускаринових рецепторів, які локалізуються у сечовому міхурі і слинних залозах. Пригнічення цих рецепторів веде до зниження скорочувальної функції сечового міхура і зменшення слиновиділення. У випробуваннях на тваринах була показана селективність толтеродину відносно рецепторів сечового міхура у порівнянні з такою відносно рецепторів слинних залоз.
Виражений вплив толтеродину на функцію сечового міхура був продемонстрований у здорових добровольців. Після прийому 6,4 мг препарату відмічалося неповне спорожнення сечового міхура, збільшення кількості залишкової сечі і зменшення тиску детрузору.
Після прийому внутрішньо толтеродин метаболізується у печінці і перетворюється в 5-гідроксиметильне похідне, що є основним фармакологічним активним метаболітом. Цей метаболіт має близькі до толтеродину фармакологічні властивості і в осіб з підвищеним обміном речовин істотно посилює дію препарату. Терапевтичний ефект толтеродину досягається через 4 тижні.
Як толтеродин, так і його 5-гідроксиметильне похідне високо специфічні відносно мускаринових рецепторів і не чинять істотного впливу на інші рецептори.
Фармакокінетика. Толтеродин швидко абсорбується. Його концентрація в сироватці досягає піка через 1 – 3 години після прийому. Значення пікової концентрації підвищується пропорційно дозі толтеродину в інтервалі від 1 до 4 мг.
Толтеродин в основному метаболізується поліморфним ферментом CYP2D6, що веде до утворення фармакологічно активного 5-гідроксиметильного метаболіту. Системний кліренс толтеродину в осіб з підвищеним метаболізмом становить приблизно 30 л/год, а кінцевий період на півжиття – від 2 до 3 годин. В осіб зі зниженим метаболізмом (недостатність CYP2D6) толтеродин зазнає дезалкілування ізоферментами CYP3А, внаслідок чого утворюється N-дезалкілований толтеродин. Цей метаболіт не має фармакологічної активності. Зниження кліренсу і подовження періоду на півжиття (близько 10 годин) вихідної сполуки в осіб зі зниженим метаболізмом веде до підвищення концентрації толтеродину (приблизно у 7 разів) на фоні концентрацій 5-гідроксиметильного метаболіту, що не піддається виявленню. Внаслідок цього експозиція (площа під кривою) незв’язаного толтеродину в осіб зі зниженим метаболізмом близька до суми експозицій незв’язаного толтеродину і 5-гідроксиметильного метаболіту у пацієнтів з активним CYP2D6 при однаковому дозуванні. Безпека, переносимість і клінічний ефект однакові, незалежно від фенотипу. Стаціонарні концентрації досягаються протягом 2 днів.
Абсолютна біодоступність толтеродину становить 65% в осіб зі зниженим метаболізмом (які залишилися без CYP2D6) і 17% – в осіб з підвищеним метаболізмом (більшість пацієнтів).
Їжа не впливає на експозицію незв’язаного толтеродину і активного 5-гідроксиметильного метаболіту в осіб з підвищеним метаболізмом, хоча рівень толтеродину підвищується, коли його приймають під час їди. Також не відмічається клінічно значущих змін і в осіб зі зниженим метаболізмом.
Толтеродин і 5-гідроксиметильний метаболіт зв’язуються переважно з орозомукоїдом. Незв’язані фракції становлять 3,7% і 36% відповідно. Об’єм розподілу толтеродину дорівнює 113 л. Після введення [14С]-толтеродину приблизно 77% радіо активності виводиться із сечею і 17% – з калом. Менше 1% дози виводиться у незміненому стані і близько 4% – у вигляді 5-гідроксиметильного метаболіту. Карбоксильований метаболіт і відповідний йому дезалкілований метаболіт становлять приблизно 51% і 29% від того, що виводиться із сечею.
Експозиція незв’язаного толтеродину і 5-гідроксиметильного метаболіту підвищується приблизно у 2 рази у хворих на цироз печінки.
Показання для застосування. Лікування гіперактивності (нестабільності) сечового міхура, що виявляється частими імперативними позивами до сечовипускання або нетриманням сечі.
Спосіб застосування та дози. Рекомендується доза по 2 мг 2 рази на добу, за винятком пацієнтів із порушенням функції печінки і нирок (швидкість клуб очкової фільтрації менше 30 мл/хв), для яких рекомендується доза по 1 мг 2 рази на добу. У випадку появи побічних проявів дозу також слід знижувати до 1 мг 2 рази на добу.
Прийом препарату не залежить від прийому їжі.
Через 6 місяців слід оцінити необхідність подальшого лікування.
Толтеродин не рекомендується призначати дітям (до 18 років), оскільки в них безпека і ефективність препарату ще не вивчена.
Побічна дія. Толтеродин може спричинювати анти-м-холінергічні ефекти легкої і середньої тяжкості, такі як сухість шкіри і слизових оболонок, диспепсія і зменшення сльозовиділення. Імунна система – алергічні реакції; психічні порушення – нервозність, порушення свідомості, галюцинації; центральна нервова система – парестезія, запаморочення, сонливість; зір – ксерофтальмія (сухість очей), порушення зору, у тому числі порушення акомодації; серцево-судинна система – тахікардія; травний тракт – диспепсія, запор, біль у животі, метеоризм, блювання; нирки і сечовидільна система – затримка сечі; загальні прояви – стомлюваність, головний біль, біль у грудях, периферичні набряки.
Серед інших побічних проявів дуже рідко зустрічалися анафілактичні реакції з ангіоневротичним набряком і серцева недостатність. Застосування інших препаратів цієї групи інколи супроводжується пальпітацією і аритмією.
Протипоказання. Затримка сечовипускання; закрито кутова глаукома, що не піддається лікуванню; міастенія gravis; гіпер чутливість до толтеродину або інших компонентів препарату; тяжкий виразковий коліт, токсичний мегаколон, вагітність, лактація, дитячий вік (до 18 років).
Передозування. Найбільша доза, яку отримували добровольці, становила 12,8 мг толтеродину L-тартрату одноразово. Найсильніші несприятливі реакції, відмічені в них, - порушення акомодації і болісні позиви до сечовипускання.
У разі передозування толтеродину слід промити шлунок і дати активоване вугілля. Окремі симптоми слід лікувати таким чином:
| Характер симптомів |
Заходи |
| Сильні центральні антихолінергічні ефекти (наприклад галюцинації, сильне збудження) |
Фізостигмін |
| Судоми або виражене збудження |
Бензодіазепіни |
| Порушення дихання |
Штучне дихання |
| Тахікардія |
Бета-блокатори |
| Затримка сечовипускання |
Катетеризація |
| Розширення зіниць |
Очні краплі з пілокарпіном і/або переведення пацієнта у темне приміщення |
Особливості застосування. Слід бути обережними при застосуванні толтеродину, якщо у пацієнта
значна обструкція шляхів відтоку сечі з ризиком затримки сечовипускання;
обструктивне ураження шлунково-кишкового тракту (стеноз пілоруса);
захворювання нирок;
захворювання печінки: доза не повинна перевищувати 1 мг 2 рази на день;
нейропатія;
невправима грижа;
ризик погіршання моторики травного тракту.
Слід бути обережним при застосуванні Детрузитолу для лікування хворих, які мають фактори ризику подовження інтервалу QT (гіпокаліємія, брадикардія, сумісне застосування препаратів, що подовжують інтервал QT) і захворювання серця, такі як ішемічна хвороба серця, аритмія, хронічна серцева недостатність.
Увага: перед початком лікування слід виключити органічні причини частих та імперативних потягів.
Вагітність і годування груддю. Дослідження результатів застосування препарату у вагітних жінок не проводилося. Отже, вагітним толтеродин призначати не слід.
Оскільки дані стосовно виділення толтеродину у грудне молоко у людини відсутні, слід уникати застосування толтеродину при годуванні груддю.
Вплив на здатність керувати автомобілем і механізмами. Оскільки препарат може спричинювати порушення акомодації і змінювати час реакції, він може негативно вплинути на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Супутнє лікування сильними інгібіторами CYP3А 4, такими як макролідні антибіотики (еритроміцин і кларитроміцин), протигрибковими азоловими засобами (кетоконазол, ітраконазол і міконазол), а також антипротеазними засобами не рекомендується, оскільки ці засоби можуть збільшувати концентрацію толтеродину в плазмі і ризик передозування.
Супутнє лікування іншими препаратами, що мають антихолінергічні властивості, може призводити до посилення терапевтичної дії і небажаних ефектів. Навпаки, при одночасному введенні агоністів мускаринових холінергічних рецепторів терапевтична дія толтеродину може зменшуватись.
Дія про кінетиків, подібних до метоклопраміду і цизаприду, може послаблюватися толтеродином.
Можливі фармакокінетичні взаємодії з іншими препаратами, які метаболізуються через цитохроми Р 450-2D6 (CYP2D6) або CYP3А 4. Однак супутнє лікування флуоксетином (сильний інгібітор CYP2D6, який метаболізується до норфлуоксетину, що є інгібітором CYP3А 4) призводить лише до незначного збільшення загальної експозиції незв’язаного толтеродину і еквівалентного йому за активністю 5-гідроксиметильного метаболіту. Це не призводить до клінічно помітної взаємодії.
Клінічні випробування показали відсутність взаємодії з варфарином і змішаними пероральними контрацептивами (етинілестрадіолом/левоноргестрелом).
Клінічне дослідження не виявило жодних даних про те, що толтеродин здатний інгібувати активність CYP2D6, 2С 19, 3А 4 або 1А 2.
Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей, сухому місці при кімнатній температурі 15–25°С.
Термін придатності – 3 роки.
Умови відпуску. За рецептом.
Упаковка. Таблетки по 1 мг і 2 мг № 56 упаковані в блістери, у картонній упаковці.
Виробник. «Фармація і Апджон С. п. А.», Італія. «Фармація Італія С. п. А.», Італія – компанія групи Пфайзер, США, Пфайзер Італія С. р. л., Італія.
Адреса. Via del Commercio, 25/27 Источник
63046 Marino del Tronto, Ascoli Piceno, Italia.