ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ІЗОПТИН® (ISOPTIN®)
Склад:
діюча речовина: 1 таблетка містить верапамілу гідро хлориду 40 мг або 80 мг;
допоміжні речовини: кальцію гідро фосфат дигідрат, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, гіпромелоза, натрію лаурилсульфат, макрогол 6000, тальк, титану діоксид (Е 171).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Селективний антагоніст кальцію з переважною дією на серце, похідне фенілалкіламіну. Код АТС С 08D A01.
Клінічні характеристики.
Показання.
Ішемічна хвороба серця, включаючи: стабільну стенокардію напруження; нестабільну стенокардію (прогресуюча стенокардія, стенокардія спокою), вазоспастичну стенокардію (варіантна стенокардія, стенокардія Принц метала), постінфарктну стенокардію у пацієнтів без серцевої недостатності, якщо не показані b-адреноблокатори.
Аритмії: пароксизмальна надшлуночкова тахікардія; тріпотіння/мерехтіння передсердь з швидким атріо-вентрикулярним проведенням (за винятком синдрому Вольфа – Паркінсона - Уайта (WPW).
Артеріальна гіпертензія.
Протипоказання.
Кардіогенний шок.
Гострий інфаркт міокарда з ускладненнями.
Атріо-вентрикулярна блокада II і III ступенів (крім пацієнтів, яким імплантований штучний водій ритму).
Синдром слабкості синусового вузла (крім пацієнтів, яким імплантований штучний водій ритму).
Відома гіпер чутливість до верапамілу або до будь-якого іншого компонента препарату.
Застійна серцева недостатність.
Мерехтіння/тріпотіння передсердь за наявності додаткових провідних шляхів (WPW-синдром та LGL - синдром).
Спосіб застосування та дози.
Дози підбираються індивідуально для кожного пацієнта. Препарат слід приймати не розсмоктуючи та не розжовуючи з достатньою кількістю рідини (наприклад, 1 склянка води, в жодному випадку не грейпфрутовий сік), краще за все під час або відразу після їжі.
Дорослі та підлітки з масою тіла більше 50 кг:
Ішемічна хвороба серця, пароксизмальна надшлуночкова тахікардія, тріпотіння/мерехтіння передсердь
Рекомендована добова доза становить 120 – 480 мг, розподілених на 3 – 4 прийоми. Максимальна добова доза - 480 мг.
Артеріальна гіпертензія
Рекомендована добова доза становить 120 – 360 мг, розподілених на 3 прийоми.
Діти старшого дошкільного віку до 6-ти років, тільки при порушеннях серцевого ритму:
рекомендоване дозування в межах 80 – 120 мг на добу, розподілених на 2 – 3 разові дози.
Діти 6–14 років, тільки при порушеннях серцевого ритму: рекомендоване дозування в межах 80 – 360 мг на добу розділених на 2 – 4 разові дози.
Порушення функції печінки
У хворих з обмеженою функцією печінки в залежності від ступеню тяжкості дія верапамілу гідро хлориду посилюється та подовжується через уповільнення розпаду лікарського засобу. Тому в таких випадках дозування слід встановлювати з особливою обережністю та починати з малих доз (наприклад для хворих з обмеженою функцією печінки спочатку 2-3 рази на день 40 мг, відповідно 80–120 мг на добу).
Не приймати препарат в лежачому положенні.
Верапамілу гідро хлорид не можна призначати хворим з інфарктом міокарда протягом 7 днів після події.
Після тривалої терапії препарат слід відміняти, поступово знижуючи дозу.
Тривалість лікування визначається лікарем індивідуально та залежить від стану пацієнта та перебігу захворювання.
Побічні реакції.
Про наступні побічні реакції повідомлялось при пост маркетинговому застосуванні верапамілу або в IV фазі клінічних випробовувань. Враховуючи неможливість точного підрахунку пацієнтів при пост маркетинговому застосуванні препарату, побічні реакції надані без підрахунку їх частоти, але класифіковані за системами органів.
Розлади з боку серцево-судинної системи: AV-блокада І, II або III ступеня, синусова брадикардія, зупинка синусового вузла, периферичні набряки, серцебиття, збільшення частоти серцевих скорочень (тахікардія), артеріальна гіпотензія, припливи крові, може розвинутися або загостритися серцева недостатність.
Шлунково-кишкові розлади: повідомлялося про виникнення нудоти, блювання, запорів, біль, дискомфорт у животі, кишкову непрохідність, гіперплазію ясен (гінгівіт та кровотеча).
Неврологічні розлади: може з’явитися головний біль, екстра пірамідні розлади, запаморочення, парестезія, тремор.
Порушення з боку органу слуху та вестибулярного апарату: повідомлялось про запаморочення, дзенькіт у вухах.
Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: повідомлялося про ангіо невротичний набряк, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформну еритему, макулопапульозний висип, алопецію, кропив’янку, свербіж, спостерігались крововиливи у шкіру або слизові оболонки (пурпура).
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз: еректильна дисфункція, гінекомастія, галакторея.
Порушення з боку опорно-рухової системи і сполучної тканини: спостерігалися міалгія, артралгія, м'язова слабкість.
Розлади з боку імунної системи: повідомлялося про гіпер чутливість.
Дослідження: повідомлялося про підвищення рівнів печінкових ферментів та рівню пролактину в сироватці крові.
Одноразово повідомлялось з пост маркетингових спостережень про параліч (тетрапарез), асоційований з комбінованим застосуванням верапамілу та колхіцину. Це може бути обумовлене проникненням колхіцину через гемато-енцефалічний бар'єр внаслідок пригнічення верапамілом CYP3A4 та P-gp. Комбіноване застосування колхіцину та верапамілу не рекомендоване.
Передозування.
Симптоми отруєння при передозуванні верапамілом залежать від кількості прийнятого препарату, часу, коли були вжиті детоксикацій ні заходи, та віку пацієнта. Переважають такі симптоми: значне зниження артеріального тиску, порушення серцевого ритму (брадікардія, пограничні ритми з атріовентрикулярною дисоціацією та атріовентрикулярною блокадою високого ступеня), які можуть спричинити шок та зупинку серця, запаморочення свідомості до коматозного стану, ступор, гіперглікемія, гіпокаліємія, метаболічний ацидоз, гіпоксія, кардіогенний шок з набряком легенів, порушення функції нирок та конвульсії. Терапевтичні заходи спрямовані на видалення речовини з організму та відновлення стабільності серцево-судинної системи. Загальні заходи: промивання шлунка рекомендується навіть у разі, якщо минуло більше 12 годин з моменту прийому препарату і моторика шлунково-кишкового тракту не визначається (відсутність кишкових шумів). Загальні реанімаційні заходи включають непрямий масаж серця, штучне дихання, дефібриляцію, кардіостимуляцію. Гемодіаліз не показаний. Можливе застосування гемофільтрації та плазмаферезу (антагоністи кальцію добре зв’язуються з білками плазми). Особливі заходи: усунення кардіодепресивних впливів, артеріальної гіпотензії і брадикардії. Специфічним антидотом є кальцій: внутрішньо венно вводять 10 - 20 мл 10 % розчину глюконату кальцію (2,25 – 4,5 ммоль). За необхідності можна повторити введення або провести додаткову крапельну інфузію (напр., 5 ммоль/год). Додаткові заходи: при AV блокаді II і III ступеня, синусовій брадикардії, зупинці серця застосовують атропін, ізопреналін, орципреналін або кардіостимуляцію. У випадку артеріальної гіпотензії внаслідок кардіогенного шоку та артеріальної вазодилятації застосовують допамін (до 25 мкг/кг за хв.), добутамін (до 15 мкг/кг за хв.), або норадреналін. Концентрації кальцію у сироватці повинні відповідати верхній межі норми або бути трохи вищими норми. У зв’язку з вазодилятацією на ранніх етапах здійснюється введення замісної рідини (розчин Рингера або фізіологічний розчин).
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Препарат не слід приймати в першому та другому триместрах вагітності. Прийом в третьому триместрі вагітності тільки в разі крайньої потреби, коли результат перевищує ризик для матері та дитини. Верапаміл проникає через плаценту та виявляється у пуповинні й крові.
Біологічно активна речовина проникає в грудне молоко. Обмежені дані перорального прийому за участю людини свідчать, що доза верапамілу, яка попадає в організм новонародженого, є низькою (0,1 – 1% від дози, прийнятої матір’ю), тому застосування верапамілу може бути сумісним з годуванням груддю. Зважаючи на ризик появи серйозних побічних реакцій у новонароджених, яких годують груддю, верапаміл під час лактації повинен застосовуватись тільки у разі крайньої потреби для матері.
Діти. Ізоптин 40 мг або 80 мг застосовується у дітей при порушеннях серцевого ритму.
Особливості застосування.
При застосуванні верапамілу та визначенні його дози особливу увагу слід приділяти пацієнтам:
з AV блокадою І ступеня;
з артеріальною гіпотензією (систолічний артеріальний тиск < 90 мм рт. ст.);
з брадикардією (частота серцевих скорочень менше 50 ударів за хвилину);
з тяжким ступенем печінкової недостатності;
з порушеннями нервово-м’язової провідності (міастенія (Myastenia gravis), синдром Ітона- Ламберта, прогресуюча м’язова дистрофія Дюшена).
Під час застосування препарату слід уникати страв та напоїв з грейпфрутом. Грейпфрут може підвищити рівень верапамілу гідро хлориду в плазмі крові.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або іншими механізмами.
Залежно від індивідуальної реакції, здатність до керування транспортними засобами або роботи з механізмами може бути порушена. Особливо це стосується початкової фази лікування, при підвищенні дози, при зміні гіпотензивного препарату, а також при одночасному прийомі препарату з алкоголем.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Верапамілу гідро хлорид метаболізується цитохромом Р 450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 та CYP2С 18. Верапаміл є інгібітором ферментів CYP3A4 та Р-глікопротеїнів (Р-gp). Повідомлялося про клінічно важливі взаємодії з інгібіторами CYP3A4, що супроводжувалися підвищенням рівня верапамілу в плазмі крові, в той час як індуктори CYP3A4 спричинювали зниження плазмових рівнів верапамілу гідро хлориду, тому необхідний моніторинг на предмет взаємодії з іншими лікарськими засобами.
Анти аритмічні засоби, b-адреноблокатори: взаємне посилення кардіоваскулярної дії (атріовентрикулярна блокада високого ступеня, значне зниження частоти серцевих скорочень, поява серцевої недостатності, значне зниження кров’яного тиску).
Хінідин: зменшення орального кліренсу хінідину (~35%). Може розвинутися артеріальна гіпотензія, а у пацієнтів з гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією – набряк легенів.
Флекаїнідин: мінімальна дія на кліренс флекаїнідину в плазмі крові (<~10%); не впливає на кліренс верапамілу в плазмі крові.
Метопролол: збільшення AUC метопрололу (~32,5%) та Смах (~41%) у пацієнтів зі стенокардією.
Пропранолол: збільшення AUC пропранололу (~65%) та Смах (~94%) у пацієнтів зі стенокардією.
Гіпотензивні засоби, діуретики, вазодилятатори: посилення гіпотензивного ефекту.
Празозин, теразозин: додатковий гіпотензивний ефект (празозин: підвищення Смах празозину (~40%) без впливу на період напів виведення; теразозин: підвищення AUC теразозину (~24%) та Смах (~25%)).
Противірусні (ВІЛ) засоби: плазмові концентрації верапамілу можуть зростати. Призначають з обережністю, або може бути необхідним зниження дози верапамілу.
Карбамазепін: підвищення рівню карбамазепіну, підвищення нейротоксичних побічних ефектів карбамазепіну - диплопія, головний біль, атаксія, запаморочення. Підвищення AUC карбамазепіну (~46%) у хворих з рефрактерною парціальною епілепсією.
Літій: підвищення нейротоксичності літію.
Протимікробні засоби:
Кларитроміцин, еритроміцин, телітроміцин: можливе підвищення рівнів верапамілу.
Рифампіцин: можливе зниження гіпотензивного ефекту. Зниження AUC верапамілу (~97%), Смах (~94%), біодоступності після перорального застосування (~92%).
Колхіцин: комбіноване призначення з верапамілом не рекомендоване через збільшену експозцію колхіцину.
Сульфінпіразон: підвищення орального кліренсу верапамілу в 3 рази, біодоступності – на 60%. Може спостерігатися зниження гіпотензивного ефекту.
Нейром’язові блокатори: можливе посилення дії через верапамілу гідро хлорид.
Ацетил саліцилова кислота: підвищена можливість кровоточивості.
Етанол: підвищення рівня етанолу в плазмі крові.
Інгібітори ГМГ-КоА редуктази: лікування інгібіторами ГМГ-КоА редуктази (симвастатин, аторвастатин, лов астатин) у пацієнтів, які приймають верапаміл, повинно починатись з найнижчих можливих доз та поступово збільшуватися. Якщо пацієнту, який вже приймає верапаміл, необхідне призначення інгібітору ГМГ-КоА редуктази, слід врахувати необхідне зниження дози статинів і підібрати дозування відповідно концентрації холестерину в плазмі крові.
Аторвастатин: можливе підвищення рівню аторвастатину. Аторвастатин збільшує AUC верапамілу приблизно на 42,8 %.
Лов астатин: можливе підвищення рівню лов астатину.
Симвастатин: збільшення AUC симвастатину приблизно у 2,6 раза, Смах симвастатину у 4,6 раза.
Флувастатин, прав астатин та розувастатин не метаболізуються цитохромом CYP3A4 та не взаємодіють з верапамілом.
Дигоксин: у здорових суб’єктів підвищується Смах дигоксину на 45-53%, Сss – на 42%, AUC – на 52%.
Дигітоксин: зменшення кліренсу дигітоксину (~27%) та екстраренального кліренсу (~29%).
Циметидин: збільшується AUC R- (~25%) та S- (~40%) верапамілу з відповідним зниженням кліренсу R- та S-верапамілу .
Антидіабетичні препарати (глібурид): підвищується Смах глібуриду приблизно на 28 %, AUC на 26%.
Теофілін: зниження орального та системного кліренсу приблизно на 20%, у курців – зниження на 11%.
Іміпрамін: збільшення AUC (~15%), без впливу на активний метаболіт дезипрамін.
Доксорубіцин: при одночасному застосуванні доксорубіцину та верапамілу (перорально) підвищується AUC (~89%) та Смах доксорубіцину в плазмі крові (~61%) у хворих з дрібноклітинним раком легенів. У хворих в стадії прогресуючої пухлини значних змін фармакокінетики доксорубіцину при одночасному внутрішньо венному застосуванні верапамілу не спостерігається.
Фенобарбітал: підвищує оральний кліренс верапамілу в 5 разів.
Буспірон: збільшення AUC та Смах в 3-4 рази.
Мідазолам: збільшення AUC в 3 рази та Смах в 2 рази.
Алмотріптан: збільшення AUC на 20%, Смах – на 24%.
Імунологічні препарати:
Цциклоспорин: збільшення AUC, Смах, СSS на приблизно 45%.
Еверолімус, сіролімус, такролімус: можливе збільшення рівнів цих препаратів.
Грейпфрутовий сік: збільшується AUC R- (~49%) та S- (~37%) верапамілу , збільшується Смах R- (~75%) та S- (~51%) верапамілу без зміни періоду напів виведення та ниркового кліренсу.
Звіробій продірявлений: зменшується AUC R- (~78%) та S- (~80%) верапамілу з відповідним зниженням Смах.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Верапаміл блокує трансмембранний потік іонів кальцію в кардіоміоцити та клітини гладких м’язів судин. Він безпосередньо зменшує потребу міокарда в кисні за рахунок впливу на енергетично затратні процеси метаболізму в клітинах міокарда та непрямо впливає на зменшення пост навантаження. Завдяки блокуванню кальцієвих каналів клітин гладкої мускулатури коронарних артерій приплив крові до міокарда посилюється, навіть у постстенотичних ділянках, і спазм коронарних артерій знімається. Антигіпертензивна ефективність верапамілу зумовлена зменшенням опору периферичних судин без збільшення частоти серцевих скорочень як рефлекторної відповіді. Небажаних змін фізіологічних величин тиску крові не спостерігається. Верапаміл має виражену анти аритмічну дію, особливо при над шлуночкові й аритмії. Він затримує проведення імпульсу в атріовентрикулярному вузлі, внаслідок чого, залежно від типу аритмії, відновлюється синусовий ритм та/або частота скорочень шлуночків нормалізується. Нормальний рівень частоти серцевих скорочень не змінюється або незначно знижується.
Фармакокінетика.
Верапаміл швидко та майже повністю всмоктується в тонкому кишечнику. Ступінь всмоктування становить більше 90 %. Середня абсолютна біодоступність у здорових суб’єктів після одноразового прийому препарату становить 22 %, що пояснюється екстенсивним печінковим метаболізмом першого проходження. Біодоступність збільшується у 2 рази після багаторазового прийому.
Максимальна концентрація у плазмі досягається через 1 - 2 год після прийому таблеток з негайним вивільненням. Період напів виведення становить 3 - 7 год при одноразовому та 4,5 - 12 годин – при курсовому прийомі. Зв’язування з білками плазми – 90 %. Верапаміл майже повністю метаболізується, внаслідок чого утворюються різні метаболіти. Серед цих метаболітів тільки норверапаміл є фармакологічно активним (що було встановлено у дослідах на собаках). Верапаміл та його метаболіти виводяться в основному через нирки; лише 3 - 4 % виводиться в незміненому вигляді. Близько 50 % введеної дози виводиться протягом 24 годин, 70 % виводиться 5 днів. До 16 % препарату виводиться з фекаліями. Нещодавно одержані дані свідчать, що немає різниці у фармакокінетиці верапамілу у людей із здоровими нирками та у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності. Період напів виведення зростає у пацієнтів з цирозом печінки завдяки низькому кліренсу та великому об’єму розподілення.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості:
білі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з одного боку нанесено “40”, а з іншого - товарний знак фірми;
білі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з одного боку нанесено “Isoptin 80”, з іншого - товарний знак фірми вище риски.
Термін придатності. 5 років.
Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.
Упаковка. По 20 таблеток у блістері, по 5 блістерів у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Ебботт ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина/Abbott GmbH & Co. KG, Germany. Источник
Місцезнаходження. 67061, Людвігсхафен, Німеччина / 67061, Ludwigshafen, Germany.