І Н С Т Р У К Ц І Я
для медичного застосування препарату
РЕТРОВІР™
(RETROVIR™)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: зидовудин; 3-азидо-3-деокситимідин;
основні фізико-хімічні властивості: прозорий, блідо-жовтий розчин з характерним полуничним запахом;
склад: 1 мл сиропу містить 10 мг зидовудину;
допоміжні речовини: сироп глюкози гідрогенізований, гліцерин, кислота лимонна безводна, натрію бензоат, натрію сахаринат, ароматизатор полуничний, ароматизатор білий цукор, вода очищена.
Форма випуску. Сироп.
Фармакотерапевтична група. Противірусні препарати прямої дії. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05A F01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Зидовудин є противірусним препаратом, активним відносно ретровірусів, включаючи вірус імунодефіциту людини (ВІЛ).
Потрапляючи в клітину, препарат зазнає ряд послідовних перетворень, які каталізуються ферментами клітини. На останньому етапі утворюється зидовудин-трифосфат, який блокує синтез вірусної ДНК внаслідок конкурентної взаємодії зі зворотною транскриптазою ВІЛ.
Дослідження in vitro показують, що потрійна комбінація аналогів нуклеозидів або подвійна комбінація аналогів нуклеозидів з інгібітором протеаз ефективніша для пригнічення ВІЛ-індукованих цитопатичних ефектів, ніж 1 препарат або поєднання 2 препаратів.
Фармакокінетика.
Зидовудин добре абсорбується зі шлунково-кишкового тракту, його біодоступність становить 60–70%. Максимальна концентрація в плазмі крові при пероральному застосуванні Ретровіру™ в дозі 5 мг/кг кожні 4 год становить 7,1 мікроМ (1,9 мкг/мл). При пероральному введенні середній період напів виведення – 1 год. Метаболізується у печінці шляхом кон’югації до неактивного метаболіту – 5’-глюкуронід зидовудину. Кліренс зидовудину значно перевищує кліренс креатині ну, і це є свідченням того, що істотним механізмом виведення є тубулярна секреція. Зидовудин проникає крізь плаценту, виявляється в амніотичній рідині та крові плода. Зв‘язування з білками плазми крові відносно низьке (34–38%).
Показання для застосування.
Застосування в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами для лікування ВІЛ-інфекції у дітей та дорослих.
Профілактика транс плацентарного інфікування плода та первинна профілактика ВІЛ інфекції у новонароджених.
Спосіб застосування та дози.
Терапію Ретровіром™ повинен починати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.
Застосування для лікування дорослих і дітей, маса тіла яких становить не менше 30 кг: рекомендованою дозою Ретровіру™ у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами є 250 або 300 мг 2 рази на добу.
Діти:
Діти, маса тіла яких становить від 9 кг до 30 кг: рекомендованою дозою Ретровіру™ є 9 мг/кг маси тіла 2 рази на добу у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Максимальна доза не повинна перевищувати 300 мг 2 рази на добу.
Діти, маса тіла яких становить від 4 до 9 кг: рекомендованою дозою Ретровіру™ є 12 мг/кг маси тіла 2 рази на день у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.
Діти, маса тіла яких менше 4 кг: наявні дані не дають можливості рекомендувати спеціальне дозування для цієї групи дітей.
Попередження трансмісії від матері до плода
Було встановлено, що ефективними є такі режими дозування Ретровіру™:
Новонародженим Ретровір™ призначається у дозі 2 мг/кг маси тіла перорально, кожні 6 год, починаючи з перших 12 год після народження і до досягнення віку 6 тижнів. Немовлятам, яким неможливо давати препарат перорально, призначається Ретровір™ внутрішньо венно у дозі 1,5 мг/кг маси тіла протягом 30 хв кожні 6 год.
Ниркова недостатність
Для хворих на тяжку ниркову недостатність (кліренс креатині ну < 10 мл/хв) відповідною дозою буде 300–400 мг на день. Подальша корекція дози може бути необхідною на підставі гематологічних показників (див. далі).
Гемодіаліз і перитонеальний діаліз не мають істотного впливу на виведення зидовудину, але збільшують виведення глюкуроніду зидовудину. Для хворих з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі або перитонеальному діалізі, рекомендованою дозою є 100 мг кожні 6 або 8 год.
Печінкова недостатність
У хворих на цироз печінки спостерігається акумуляція зидовудину, оскільки знижується ступінь глюкуронізації. Може бути необхідною корекція дози, але з огляду на недостатність даних чітких рекомендацій зробити не можна. При відсутності контролю за рівнем зидовудину в плазмі слід фіксувати ознаки непереносимості і коригувати дозу або збільшувати інтервал між дозами.
Корекція дози для пацієнтів з гематологічними побічними реакціями
Для пацієнтів, рівень гемоглобіну яких зменшується в межах від 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількість нейтрофілів – у межах від 0,75 х 109/л до 1,0 х 109/л, може стати необхідним зменшення дози (доза розраховується на основі ознак відновлення кісткового мозку і залежить від індивідуального клінічного стану пацієнта) або перерва (2 – 4 тижні) у лікуванні Ретровіром™ (див. розділ „Особливості застосування”).
Хворі літнього віку
Фармакокінетика зидовудину у хворих віком старше 65 років не вивчалась, тому спеціальних даних немає. Проте ця група пацієнтів потребує особливої уваги, оскільки з віком погіршується функція нирок і змінюються гематологічні показники. Рекомендується відповідний контроль перед і під час застосування Ретровіру™.
Побічна дія.
Характер побічної дії у дітей та дорослих подібний.
Частота виникнення побічних ефектів класифікується за такою схемою: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1 000, <1/100), рідко (>1/10 000, <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000).
Кров і лімфатична система
Часто: анемія (що може потребувати гемотрансфузій), нейтропенія та лейкопенія. Частіше це виникає при застосуванні високих доз (1 200–1 500 мг на добу) та у пацієнтів з розвинутими стадіями ВІЛ (особливо при поганому резерві кісткового мозку до початку лікування), переважно у хворих з кількістю CD4+ клітин менше 100/мм3. У зв’язку з цими побічними ефектами може бути необхідним зменшення дози або припинення терапії. Частота нейтропенії зростає також у пацієнтів, у яких на початку лікування зидовудином була знижена кількість нейтрофілів, гемоглобіну та рівень вітаміну В12 у сироватці.
Нечасто: тромбоцит опенія та панцитопенія з гіпоплазією кісткового мозку.
Рідко: істинна еритроцитарна анемія.
Дуже рідко: а пластична анемія.
Метаболізм і розлади травленння
Часто: гіперлактатемія.
Рідко: лактоацидоз, анорексія (див. розділ „Особливості застосування”).
Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ „Особливості застосування”). Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.
Психічні розлади
Рідко: неспокій, депресія.
Нервова система
Дуже часто: головний біль.
Часто: запаморочення.
Рідко: безсоння, парестезія, сонливість, зниження розумової активності, судоми.
Серцево-судинна система
Рідко: кардіоміопатія.
Дихальна система
Нечасто: задишка.
Рідко: кашель.
Шлунково-кишковий тракт
Дуже часто: нудота.
Часто: блювання, біль у животі, діарея.
Нечасто: метеоризм.
Рідко: пігментація слизової оболонки рота, зміна смакових відчуттів, диспепсія. Панкреатит.
Гепатобіліарна система
Часто: підвищення рівня печінкових ферментів і білірубіну.
Рідко: печінкові розлади, наприклад тяжка гепатомегалія із стеатозом.
Шкіра
Нечасто: висипання, свербіж.
Рідко: пігментація шкіри та нігтів, кропив’янка, пітливість.
Опорно-руховий апарат
Часто: міалгія.
Нечасто: міопатія.
Нирки та сечовидільна система
Рідко: часте сечовиділення.
Репродуктивна система
Рідко: гінекомастія.
Загальні розлади:
Часто: погане самопочуття.
Нечасто: пропасниця, генералізований біль, астенія.
Рідко: озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром.
За даними клінічних досліджень, частота виникнення нудоти та інших частих побічних ефектів істотно зменшується після кількох тижнів терпаії Ретровіром™.
Побічні ефекти при запобіганні материнсько-ембріональній трансмісії
У плацебоконтрольованому дослідженні Ретровір™ у рекомендованих дозах добре переносився вагітними. Частота побічних ефектів була такою ж, як і в групі, що отримувала плацебо.
За даними цього ж дослідження, рівень гемоглобіну в немовлят, які лікувались Ретровіром™, був трохи нижчий, ніж у плацебо-групі, але гемотрансфузія не була потрібна. Анемія зникала через 6 тижнів після завершення лікування Ретровіром™. Інші побічні ефекти та зміни лабораторних даних були подібні в плацебо-групі і групі, що лікувалась Ретровіром™. Віддалені результати впливу препарату на плід та немовля невідомі.
Протипоказання.
Гіпер чутливість до зидовудину або до інших компонентів препарату.
Зменшення кількості нейтрофілів у крові (менше 0,75 х 109/л) або рівня гемоглобіну (менше 7,5 г/дл чи 4,65 ммоль/л).
Передозування.
Специфічних симптомів або ознак гострого передозування зидовудину, окрім тих, що наведені у розділі “Побічна дія” (стомлюваність, головний біль, блювання, поодинокі випадки гематологічних змін), немає.
У разі передозування необхідно ретельно обстежити пацієнта та призначити симптоматичну терапію.
Гемодіаліз і перитонеальний діаліз мають обмежений ефект на виведення зидовудину, але прискорюють виведення його глюкуронідного метаболіту.
Особливості застосування.
Хворі повинні бути застережені щодо одночасного самостійного застосування інших медикаментів.
Хворим необхідно повідомити, що лікування не здатне попередити трансмісію ВІЛ іншим особам при сексуальному контакті або контакті із зараженою кров’ю. Тому потрібно застосовувати відповідні заходи безпеки.
Ретровір™ не виліковує ВІЛ-інфекцію, і у пацієнта залишається ризик розвитку хвороб, пов’язаних з пригніченням імунітету, включаючи опортуністичні інфекції та новоутворення. Хоча встановлено, що ризик розвитку опортуністичних інфекцій зменшується, даних про розвиток пухлин, включаючи лімфоми, недостатньо. За даними лікування пацієнтів з розвинутою стадією ВІЛ-хвороби, ризик розвитку лімфоми в них такий же, як і у пацієнтів, що не лікувались Ретровіром™. У пацієнтів з початковою стадією ВІЛ-хвороби на фоні тривалого лікування Ретровіром™ ризик розвитку лімфоми невідомий.
Вагітні, які вирішують питання про лікування Ретровіром™ з метою запобігання ВІЛ-трансмісії до дитини, повинні знати, що у деяких випадках, незважаючи на лікування, ВІЛ-трансмісія може відбутися.
Гематологічні побічні реакції
У хворих з розвинутою стадією ВІЛ-хвороби на фоні лікування Ретровіром™ можна очікувати виникнення анемії (звичайно не раніше 6 тижнів від початку лікування, але зрідка виникає раніше), нейтропенії (звичайно не раніше 4 тижнів від початку лікування, але іноді раніше) та лейкопенії (що є вторинною щодо нейтропенії). Це трапляється частіше при застосуванні високих доз (1 200 – 1 500 мг/день) та у пацієнтів з низьким резервом кісткового мозку перед лікуванням, особливо при розвинутих стадіях ВІЛ-хвороби.
Слід ретельно контролю вати гематологічні параметри. При розвинутій стадії ВІЛ-хвороби рекомендується аналіз крові робити не менше 1 разу на 2 тижні протягом перших 3 місяців лікування і не менше 1 разу на місяць у подальшому. У пацієнтів з ранніми стадіями ВІЛ-хвороби (коли резерв кісткового мозку ще задовільний) гематологічні побічні ефекти виникають не часто. Залежно від клінічного стану пацієнта аналіз крові проводиться рідше, наприклад кожні 1–3 місяці.
При зниженні рівня гемоглобіну від 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л ) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількості нейтрофілів від 0,75 х 109/л до 1,0 х 109/л може бути необхідним зменшення дози до появи ознак відновлення кісткового мозку; інший спосіб прискорити одужання – коротка (2–4 тижні) перерва в лікуванні Ретровіром™. Відновлення кісткового мозку відбувається, звичайно, протягом 2 тижнів, після чого можна знову почати терапію Ретровіром™ у зменшених дозах. У разі значної анемії зменшення дози Ретровіру™ не виключає необхідності гемотрансфузій.
Лактоацидоз/тяжка гепатомегалія зі стеатозом
Випадки розвитку лактоацидозу та тяжкої гепатомегалії зі стеатозом, включаючи летальні випадки, спостерігались при лікуванні ВІЛ-інфекції аналогами антиретровірусних нуклеозидів самостійно або в комбінації, включаючи зидовудин. Більшість цих випадків спостерігалась у жінок.
Клінічними ознаками розвитку лактоацидозу можуть бути генералізована слабкість, анорексія та раптове непередбачуване зменшення маси тіла, гастроентерологічні симптоми та симптоми з боку дихальної системи (задишка та тахіпное).
Препарат повинен з обережністю призначатися кожному пацієнту, але особливо хворим з факторами ризику розвитку захворювань печінки. При появі клінічних або лабораторних ознак розвитку лактоацидозу або гепатотоксичності лікування Ретровіром™ слід припинити (навіть при відсутності підвищення рівня трансаміназ).
Перерозподіл жирових відкладень: перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жирових відкладень у дорсоцерві кальних ділянках та їх зменшення на кінцівках та обличчі, збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та рівень глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію.
Водночас, як і при застосуванні всіх препаратів класу інгібіторів протеаз та інгібіторів зворотної транскриптази нуклеозидів, можливе виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, які загалом можуть належати до явищ ліподистрофії. Існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи різний.
Крім того, ліподистрофічний синдром має полі етіологічний характер, де має значення, наприклад, стан ВІЛ-хвороби, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть мати синергічний ефект.
Довготривалі наслідки вищезазначених побічних дій допоки невідомі.
При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення у розподілі ліпідів слід проводити в клініці.
Синдром імунного відновлення: у ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на а симптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Звичайно такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, що спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища повинні бути без затримки досліджені та при необхідності розпочате їх лікування.
Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту С
Загострення анемії, пов‘язане із застосуванням рибавірину, спостерігалось у хворих, які приймали зидовудин у складі комплексного режиму лікування ВІЛ, хоча точний механізм цього залишається не з‘ясованим. Тому, не рекомендується суміщати рибавірин та зидовудин. Лікар повинен замінити іншим відповідником зидовудин у складі комбінованої антиретровірусної терапії, якщо така вже призначена. Це особливо важливо для пацієнтів з відомою зидовудиніндукованою анемією в анамнезі.
Вагітність
Було встановлено, що зидовудин проникає крізь плаценту у людини. Згідно з обмеженими даними щодо застосування Ретровіру™ під час вагітності, приймати препарат до 14 тижнів вагітності слід лише тоді, коли потенційна користь для матері буде вищою за можливий ризик для плода.
Існують повідомлення про помірне транзиторне підвищення рівня сироваткового лактату, що може бути наслідком мітохондріальної дисфункції у новонароджених і немовлят, на яких мали вплив інгібітори зворотної транскриптази нуклеозидів під час знаходження у череві матері або під час пологів. Клінічне значення цього невідоме. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, напади та інші неврологічні захворювання. Однак причинний взаємозв’язок між цими випадками та впливом інгібіторів зворотної транскриптази нуклеозидів під час знаходження в череві матері або під час пологів не встановлений. Ці дані не впливають на існуючі рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів у вагітних з метою запобігання вертикальній трансмісії ВІЛ.
Віддалених даних про вплив Ретровіру™ на плід та немовля немає. Базуючись на даних досліджень канцерогенності та мутагенності на тваринах, ризик канцерогенезу в людини не може бути виключений. Важливість цих даних відносно інфікованих і неінфікованих немовлят, які лікуються Ретровіром™, невідома. Однак вагітні, які вирішують лікуватися Ретровіром™, повинні знати про це.
Годування груддю
Враховуючи, що зидовудин і вірус проникають у грудне молоко, жінкам, які приймають Ретровір™, не рекомендується годувати дітей груддю.
Фертильність
Даних про вплив Ретровіру™ на жіночу фертильність немає. Встановлено, що Ретровір™ не впливає на кількість, морфологію та рухливість сперматозоїдів у чоловіків.
Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами
Можливість будь-якого шкідливого впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами не відзначалась. Але, незважаючи на це, слід завжди мати на увазі загальний стан пацієнта та профіль побічних ефектів препарату при вирішенні питання про можливість виконання цих видів діяльності.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Зидовудин елімінується головним чином шляхом кон’югації в печінці до неактивного глюкуронідного метаболіту. Активні речовини, що також елімінуються шляхом печінкового метаболізму, особливо через глюкуронізацію, потенційно можуть затримувати метаболізм зидовудину. Взаємодії, описані нижче, не є вичерпними, але представляють класи медичних препаратів, при призначенні яких слід бути обережними.
Атоваквон: інформації про вплив зидовудину на фармакокінетику атоваквану немає. Однак відповідно до фармакокінетичних даних атовакван зменшує рівень метаболізму зидовидину до його глюкуронідного метаболіту (AUC зидовидину збільшується на 33 % і пік концентрації глюкуроніду у плазмі зменшується на 19 %). При дозуванні 500 або 600 мг/день протягом 3 тижнів лікування атоваквоном гострої пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii, у вкрай поодиноких випадках може зрости частота побічних ефектів, пов‘язаних з вищим рівнем зидовудину у плазмі крові. При тривалому лікуванні атоваквоном слід дуже ретельно спостерігати за пацієнтом.
Кларитроміцин: таблетки кларитроміцину зменшують абсорбцію зидовудину, тому варто дотримуватись 2-годинного інтервалу між застосуванням цих засобів
Ламівудин: помірне збільшення Сmax (28%) зидовудину спостерігається при одночасному застосуванні з ламівудином, однак загальна концентрація (AUC) істотно не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.
Фенітоїн: повідомлялось про низький рівень фенітоїну в крові деяких хворих, які отримували Ретровір, хоча в одного хворого був виявлений високий рівень. Ці дані свідчать, що при одночасному застосуванні обох препаратів слід ретельно контролю вати рівень фенітоїну.
Пробеніцид: за обмеженими даними, пробеніцид збільшує середній період напів виведення та площу під кривою концентрація/час для зидовудину шляхом зменшення глюкуронізації. Ниркова екскреція глюкуроніду (можливо, і самого зидовудину) зменшується при наявності пробеніциду.
Рифампіцин: за обмеженими даними, поєднане застосування зидовудину та рифампіцину зменшує AUC зидовудину на 48 % ± 34 %, проте клінічне значення цього явища невідоме.
Ставудин: зидовудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання ставудину при одночасному призначенні обох медичних препаратів. Тому ставудин не рекомендується поєднувати із зидовудином.
Інші взаємодії: інші активні речовини, серед яких – аспірин, кодеїн, морфін, метадон, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, дапсон та ізопринозин (перелік не обмежується лише цими препаратами), можуть впливати на метаболізм зидовудину шляхом конкурентного пригнічення глюкуронізації або прямого пригнічення печінкового мікросомального метаболізму. Тому потрібно мати на увазі можливість взаємодії при призначенні цих медичних препаратів, особливо для хронічного лікування, у комбінації з Ретровіром™.
Спільне застосування, здебільшого в гострих випадках, з потенційно нефро токсичними або мієлосупресивними препаратами (наприклад, із системним пентамідином, дапсоном, піриметаміном, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловіром, інтерфероном, вінкристином, вінбластином і доксорубіцином) також може збільшувати ризик побічної дії Ретровіру™. Коли спільне застосування цих медичних препаратів є необхідним, слід ретельно контролю вати функцію нирок і гематологічні параметри, у разі необхідності зменшувати дозу одного або декількох препаратів.
Для деяких хворих з опортуністичними інфекціями, які отримують Ретровір, стає доцільним профілактичне призначення їм антимікробних препаратів. Така профілактика може включати ко-тримоксазол, пентамідин у вигляді аерозолю, піриметамін та ацикловір. Обмежені дані клінічних досліджень свідчать, що при одночасному застосуванні цих препаратів не спостерігається збільшення частоти розвитку побічних реакцій на Ретровір™.
Умови та термін зберігання.
Зберігати у недоступному для дітей місці, при температурі не вище 30°С. Термін придатності – 2 роки.
Умови відпуску. За рецептом.
Упаковка. Флакони з жовтого скла, ємкістю 200 мл, з пластиковою кришкою та поліетиленовим тампоном, упаковані в картонну коробку. Упаковка містить також шприц ємкістю 10 мл для перорального дозування, який слід приєднати до флакона перед застосуванням.
Виробник. ГлаксоСмітКляйн Інк. (Канада)
GlaxoSmithKline Inc., (Canada).
Адреса. ГлаксоСмітКляйн Інк., Канада
7333 Міссіссога Роад, Міссіссога, Онтаріо, L5N6L4, Канада Источник
GlaxoSmithKline Inc., 7333 Mississauga Road, Mississauga, Ontario, L5N6L4, Canada.