ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
МЕЛІПРАМІН®
(MELIPRAMIN®)
Склад.
Діюча речовина: іміпрамін;
1 драже містить іміпраміну гідро хлориду 25 мг;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, тальк, магнію стеарат, желатин, сахароза, макрогол 35000, оксид заліза червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171), гліцерин.
Лікарська форма. Драже.
Фармакотерапевтична група. Антидепресанти. Неселективні інгібітори зворотного захоплення моно амінів. Код АТС N06A A02.
Клінічні характеристики.
Показання.
Усі форми депресії (з тривожністю чи без неї): глибока депресія, депресивна фаза біполярних розладів, депресії з атиповим перебігом, депресивні стани, дистимія);
панічні розлади;
нічний енурез у дітей віком старше 6 років; як засіб тимчасової допоміжної терапії, якщо органічні причини виключені.
Протипоказання.
Відома гіпер чутливість до будь-якого компонента препарату або до інших трициклічних антидепресантів дибензоазепінового ряду;
лікування інгібіторами моноамін оксидази;
наявність у недавній історії хвороби інфаркту міокарда, порушень провідності,
серцевої аритмії;
маніакальні епізоди;
тяжкі захворювання нирок та/або печінки;
затримки сечі;
вузько кутова глаукома.
дитячий вік до 6 років;
періоди вагітності та годування груддю.
Спосіб застосування та дози.
Добову дозу слід визначати індивідуально, залежно від тяжкості та природи симптомів. Як і при застосуванні інших антидепресантів, для досягнення адекватного терапевтичного ефекту потрібен, щонайменше, 2 – 4-тижневий курс лікування (іноді 6 – 8 тижневий). Лікування треба розпочинати з низьких доз препарату, які слід поступово підвищувати, щоб визначити найменшу ефективну, а потім підтримуючу дозу. Для досягнення ефективної дози титрування дози слід проводити з особливою обережністю для літніх хворих та пацієнтів віком до 18 років.
Депресія
Амбулаторне лікування пацієнтів віком 18 – 60 років.
Початкова доза препарату становить 25 мг 1-3 рази на добу. До кінця першого тижня лікування цю дозу можна поступово підвищити до 150 – 200 мг/добу. Звичайна підтримуюча доза становить 50 – 100 мг/добу.
Стаціонарне лікування пацієнтів віком 18 – 60 років.
В умовах стаціонару – в особливо тяжких випадках – початкова доза препарату становить 75 мг/добу. Цю дозу можна поступово підвищувати на 25 мг/добу до досягнення добової дози препарату 200 мг (у виняткових випадках - 300 мг).
Літні хворі старше 60 років і діти віком до 18 років.
Ці пацієнти можуть бути чутливішими до вищезазначених доз препарату, тому лікування таких хворих слід розпочинати з найнижчої дози препарату. Початкову дозу можна поступово підвищувати до добової дози 50 – 75 мг. Рекомендується досягнути оптимальної дози протягом 10 днів і дотримуватись її до завершення лікування.
Панічні розлади
Оскільки пацієнти з панічними розладами схильніші до розвитку побічних ефектів, лікування слід розпочинати з найнижчої дози. Транзиторне посилення тривоги на початку лікування Меліпраміном® контролюється або лікується за допомогою бензодіазепінів, які потім поступово відміняють в міру зникнення симптомів тривоги. Добову дозу Меліпраміну® можна поступово підвищувати до 75 – 100 мг (у виняткових випадках - до 200 мг/добу). Курс лікування повинен становити щонайменше 6 місяців. Наприкінці лікування рекомендується відміняти Меліпрамін® поступово.
Діти.
Препарат можна застосовувати лише дітям старше 6 років і виключно для тимчасового, допоміжного лікування нічного енурезу, якщо виключені органічні зміни.
Рекомендовані дози:
діти 6 – 8 років (маса тіла – 20-25 кг) - 25 мг/добу;
діти 9 – 12 років (маса тіла – 25-35 кг) - 25-50 мг/добу;
діти старше 12 років (маса тіла > 35 кг) - 50-75 мг/добу.
Вищі із рекомендованих доз препарату виправдані лише в тому випадку, якщо через один тиждень лікування більш нижчими дозами задовільного ефекту не досягнуто.
Добова доза для дітей не повинна перевищувати 2,5 мг/кг маси тіла.
Рекомендується застосовувати найнижчу дозу в межах зазначеного вище діапазону доз. Добову дозу бажано призначати за один прийом, перед сном. Якщо ж енурез має місце рано ввечері, добову дозу рекомендовано розділити на два прийоми (одна частина дози дається дитині вдень, інша – перед сном).
Тривалість курсу лікування не повинна перевищувати 3 місяці. Залежно від змін клінічної картини підтримуюча доза може бути зменшена. Наприкінці терапії Меліпрамін® слід відміняти поступово.
Побічні реакції.
Побічні реакції, перелічені нижче, не обов’язково розвиваються у кожного пацієнта. Деякі із цих реакцій дозозалежні, вони зникають після зниження дози або минають самостійно під час лікування. Деякі побічні ефекти важко відрізнити від симптомів
депресії (наприклад, стомленість, порушення сну, ажитацію, занепокоєння, сухість у роті).
Лікування іміпраміном слід припинити у разі розвитку тяжких неврологічних або психічних реакцій.
Літні пацієнти особливо схильні до розвитку антихолінергічних, неврологічних, психічних або серецево-судинних ефектів. Здатність їх організму метаболізувати та виводити препарат може бути знижена, що призводить до ризику підвищення концентрації препарату в плазмі крові.
Частота побічних ефектів оцінюється таким чином: часто (≥ 10 %), іноді ≥ 1 %, < 10 %), рідко (≥ 0.001 %, < 1 %), в окремих випадках (< 0.001 %).
Психічні розлади: іноді - стомленість, сонливість, неспокій, посилення тривоги, ажитація, порушення сну, стан від депресії до гіпоманії або манії, сплутаність свідомості (особливо в пацієнтів літнього віку та пацієнтів з хворобою Паркінсона), дезорієнтація та галюцинації; рідко - активація психотичних симптомів; в окремих випадках - агресивність.
Неврологічні порушення: часто – тремор; іноді - парестезії, головний біль, запаморочення; рідко – епілептичні напади; в окремих випадках - зміни на ЕКГ, міоклонус, слабкість, екстра пірамідні симптоми, атаксія, порушення мовлення, гіперпірексія.
З боку серцево-судинної системи: часто - синусова тахікардія та зміни на ЕКГ (зміни інтервалу T і ST) у хворих з нормальним станом серця, постуральна гіпотензія; іноді - аритмії, порушення провідності (розширення комплексу QRS та інтервалу PR), міжшлуночкова блокада), тремор; в окремих випадках – підвищення артеріального тиску, серцева недостатність, периферичні вазоспастичні реакції.
Антихолінергічні реакції: часто - ксеростомія, пітливість, запор, порушення акомодації, нечіткість зору, припливи крові; іноді - порушення сечовипускання; в окремих випадках - мідріаз, глаукома, паралітична непрохідність кишечнику.
З боку травної системи: іноді – нудота, блювання, анорексія; в окремих випадках - стоматит, ураження язика, шлунково-кишкові розлади.
З боку печінки: іноді – підвищення рівня трансаміназ; в окремих випадках - гепатит без жовтяниці.
Шкірні реакції: іноді – алергічні шкірні реакції (шкірні висипання, кропив’янка); в окремих випадках - набряк (місцевий або генералізований), фото чутливість, свербіж, петехії, алопеція.
З боку ендокринної системи та метаболізму: часто – збільшення маси тіла; іноді - зниження лібідо та потенції; в окремих випадках – збільшення молочних залоз, галакторея, SIADH (синдром зниження секреції антидіуретичного гормону), підвищення або зниження рівня цукру в крові, зниження маси тіла.
Реакції гіпер чутливості: в окремих випадках – алергічний альвеоліт (пневмоніт), що супроводжується еозинофілією або без неї, системні анафілактичні реакції, включаючи артеріальну гіпотензію.
З боку системи крові: в окремих випадках - еозинофілі я, лейкопенія, агранулоцит оз, тромбоцит опенія, пурпура.
Органи чуття: шум у вухах.
Передозування.
Симптоми: з боку центральної нервової системи - запаморочення, сонливість, затьмарення свідомості, кома, атаксія, збудження, хвилювання, посилення рефлексів, ригідність м’язів, атетоїдні та хореєподібні рухи, судоми; з боку серцево-судинної системи – артеріальна гіпотензія, тахікардія, аритмія, порушення провідності, шок, серцева недостатність, дуже рідко – зупинка серця; інші – пригнічення дихання, ціаноз, блювання, пропасниця, пітливість, мідріаз, олігурія, анурія.
Лікування. У разі будь-якої підозри на передозування іміпраміну необхідна негайна госпіталізація і пильний нагляд за пацієнтом протягом щонайменше 72 год. Специфічного антидоту немає. Лікування повинно бути симптоматичним і підтримуючим. Оскільки внаслідок антихолінергічного ефекту препарату може затримуватися (на 12 годин і більше) випорожнення шлунка, перш за все пацієнту необхідно промити шлунок або викликати блювання (якщо пацієнт знаходиться у повній свідомості) і якнайшвидше дати активоване вугілля. Повинен проводитися моніторинг показників серцево-судинної функції, а також газового та електролітного складу крові. Як симптоматичну терапію можна застосувати проти судомну терапію (внутрішньо венно - діазепам, фенітоїн, фенобарбітал, а також інгаляційний наркоз + м’язовий релаксант), штучну вентиляцію легенів, встановити тимчасовий штучний водій ритму, ввести плазмозамінники, допамін або добутамін шляхом внутрішньо венної краплинної інфузії. У виняткових випадках можуть бути необхідними реанімаційні заходи. Гемодіаліз або перитонеальний діаліз не ефективні через низьку концентрацію іміпраміну в плазмі. Форсований діурез також не є ефективним через великий об’єм розподілу препарату. Із застосуванням фізостигміну пов’язували тяжку брадикардію, асистолію та епілептичні напади; таким чином, при передозуванні іміпраміну його застосування не рекомендовано.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Оскільки взаємозв’язок між застосуванням трициклічних антидепресантів і вадами розвитку плода у деяких випадках був можливим, застосування препарату в період вагітності протипоказано.
Іміпрамін виділяється в грудне молоко, тому застосування препарату під час годування груддю протипоказано.
Діти.
Препарат не застосовують дітям віком до 6 років через відсутність досвіду застосування у цій віковій категорії.
Особливості застосування.
Терапевтичний ефект Меліпраміну® не може очікуватися раніше, як через 2-4 тижні від початку лікування. Як і при застосуванні інших антидепресантів, пізнє настання терапевтичного ефекту пояснюється тим, що суїцидальна поведінка пацієнта не полегшується негайно, тому пацієнт потребує пильного спостереження з боку лікаря до досягнення істотного поліпшення стану пацієнта.
Підтримуюче лікування слід продовжувати щонайменше протягом 6 місяців. Припиняти застосування Меліпраміну® необхідно поступово, оскільки раптове припинення лікування може призвести до виникнення симптомів відміни ( нудоти, головного болю, нездужання, неспокою, тривоги, розладів сну, аритмії, екстра пірамідних симптомів), особливо у дітей.
При біполярній депресії іміпрамін може спричинити манію. Препарат не слід застосовувати під час маніакальних епізодів.
Як і інші трициклічні антидепресанти, іміпрамін зменшує судомний поріг, тому за хворими з епілепсією і пацієнтами, у яких в анамнезі зазначені спазмофілія та епілепсія, слід встановити пильний медичний контроль і призначити відповідну проти судомну терапію.
Меліпрамін® підвищує ризик електрошокової терапії, тому його не рекомендується застосовувати в цей період.
Як парадоксальна реакція, у пацієнтів з панічними розладами, які лікувалися трициклічними антидепресантами, у перші дні терапії може посилюватися стан тривоги, який зазвичай минає спонтанно в межах 1 - 2 тижнів. За необхідності цей стан можна лікувати похідними бензодіазепінів.
На початку лікування трициклічними антидепресантами у пацієнтів з психозами можуть посилюватися такі реакції, як занепокоєння, тривога та ажитація.
Внаслідок антихолінергічного ефекту іміпраміну рекомендується пильний медичний контроль при застосуванні його у хворих з глаукомою, гіпертрофією передміхурової залози та тяжким запором, оскільки може збільшуватися тяжкість цих симптомів.
У хворих, які носять контактні лінзи, знижене утворення слізної рідини та накопичення слизу може призводити до ушкодження епітелію рогівки.
З обережністю слід застосовувати іміпрамін у пацієнтів з ішемічною хворобою серця, печінковою і нирковою недостатністю та цукровим діабетом (зміна рівня цукру в крові).
Лікування хворих з пухлинами надниркових залоз феохромоцитома або потребує особливої обережності, оскільки іміпрамін може спровокувати гіпертензивний криз.
Лікування пацієнтів з гіпертиреозом і тих, які застосовують препарати щитоподібної залози, потребує пильного медичного контролю через ризик посилення побічних ефектів з боку серця у цих пацієнтів.
Внаслідок потенційно підвищеного ризику розвитку аритмії та гіпотензії під час загальної анестезії перед операцією слід поінформувати анестезіолога про застосування іміпраміну.
В окремих випадках при лікуванні іміпраміном спостерігалися еозинофілі я, лейкопенія, агранулоцит оз, тромбоцит опенія та пурпура, тому в цей період необхідно регулярно робити аналіз крові.
При тривалій терапії іміпраміном відзначалася підвищена частота розвитку карієсу, тому рекомендується регулярна перевірка зубів.
Побічні реакції можуть бути тяжчими у літніх пацієнтів та в молодих осіб, тому, особливо на початку лікування слід застосовувати нижчі дози препарату.
Іміпрамін спричиняє фото чутливість, тому під час лікування препаратом слід уникати інтенсивного сонячного проміння. У схильних та/або літніх пацієнтів іміпрамін може спричиняти антихолінергічний (деліріозний) психосиндром, який нормалізується в межах декількох днів після припинення лікування.
Протягом усього курсу лікування Меліпрамін®ом забороняється вживати алкогольні напої.
Перед початком і регулярно протягом терапії рекомендується перевіряти такі параметри:
Артеріальний тиск (особливо у хворих з нестабільним кровообігом або гіпотензією).
Функцію печінки (особливо у пацієнтів з гепатитом).
Визначення лейкоцитарної формули (негайно - у разі розвитку пропасниці, ларингіту, оскільки це може бути ознакою лейкопенії або агранулоцит озу, в інших випадках - на початку і регулярно протягом лікування).
ЕКГ у літніх пацієнтів і хворих із серцево-судинними захворюваннями.
Кожне драже, містить 116 мг лактози. Пацієнти зі спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні застосовувати цей препарат.
Драже містять сахарозу. Пацієнти зі спадковою непереносимістю фруктози, мальабсорбцією глюкози-галактози та дефіцитом цукрози-ізомальтози не повинні застосовувати цей препарат.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами
При лікуванні Меліпраміном® не можна керувати автомобілем та працювати зі складними механічними засобами або займатися діяльністю, що пов’язана з підвищеним ризиком нещасних випадків. Через те, що препарат має седативну дію, на початку лікування краще уникати такої діяльності.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Інгібітори МАО. Слід уникати одночасного застосування Меліпрамін®у та інгібіторів МАО, оскільки ці препарати діють синергічно і можуть підвищувати ризик розвитку побічних ефектів з боку центральної та периферичної нервових систем (гіпертензивний криз, гіперпірексія, міоклонус, занепокоєння, судоми, делірій, кома). З цієї причини лікування іміпраміном слід розпочинати не раніше, як через 3 тижні після завершення терапії інгібіторами МАО (за винятком моклобеміду, зворотного інгібітора МАО, коли достатній інтервал – 24 год). 3-тижнева перерва потрібна і в разі переходу з терапії іміпраміном на лікування інгібіторами МАО. Новий курс лікування чи іміпраміном, чи інгібітором МАО слід розпочинати з маленьких доз, які можна поступово збільшувати під пильним контролем клінічних ефектів.
Інгібітори печінкових ферментів. При сумісному застосуванні з іміпраміном інгібітори ізоензиму цитохрому P450 2D6 можуть зменшувати метаболізм і таким чином підвищувати концентрацію іміпраміну в плазмі крові. До інгібіторів цього типу належать препарати, які не є субстратами CYP2D6 (циметидин, метилфенідат), а також і ті, які метаболізуються за допомогою цього ферменту (наприклад, інші антидепресанти, фенотіазини, анти аритмічні засоби типу 1с (пропафенон, флекаїнід)). Незважаючи на те, що їх активність змінюється, всі атидепресанти типу SSRI є інгібіторами CYP2D6. Тому слід дотримуватись обережності при застосуванні іміпраміну одночасно з цими препаратами, а також при переведенні пацієнта з терапії антидепресантом типу SSRI на іміпрамін (і навпаки), особливо коли це флуоксетин (через тривалий період напів виведення цього препарату). Трициклічні антидепресанти можуть підвищувати концентрацію нейролептичних засобів у плазмі крові (внаслідок конкурентної взаємодії з печінковими ферментами).
Пероральні протизаплідні засоби, естрогени. При сумісному застосуванні пероральних протизаплідних засобів або естрогенів з трициклічним антидепресантами у жінок спорадично спостерігалось зменшення антидепресивної дії та розвиток токсичних ефектів препарату. Тому слід дотримуватись обережності при одночасному застосуванні цих препаратів, і в разі появи токсичних ефектів зменшити дозу того чи іншого препарату.
Індуктори ферментів печінки (алкоголь, нікотин, мепробамат, барбітурати, проти епілептичні засоби) посилюють метаболізм іміпраміну і знижують його рівень у плазмі крові, зменшуючи таким чином вираженість антидепресивного ефекту.
Антихолінергічні засоби (похідні фенотіазину, протипаркінсонічні засоби, антигістамінні препарати, атропін, біпериден): одночасне застосування будь-якого з цих препаратів та іміпраміну може призвести до виникнення антихолінергічних впливів, а також до посилення побічних ефектів (наприклад, паралітичної кишкової непрохідності). Пацієнти, які отримують таку комбіновану терапію, повинні перебувати під постійним наглядом, а дози для них підбиратися обережно.
Депресанти центральної нервової системи (ЦНС): комбінація іміпраміну з депресантами ЦНС (наприклад, опіатами, бензодіазепінами, барбітуратами, засобами для загальної анестезії) та алкоголем помітно посилює ефекти та побічні дії цих препаратів.
Нейролептичні препарати можуть підвищувати концентрацію трициклічних антидепресантів у плазмі крові, посилюючи таким чином їхню дію та побічні ефекти. Може знадобитися зниження дози. Сумісне призначення з тіоридазином може спричинити тяжку аритмію.
Тиреоїдні гормони можуть посилювати антидепресивну дію іміпраміну, а також його побічні ефекти з боку серця, тому сумісне призначення цих препаратів потребує дотримання обережності.
Блокатори анти адренергічних засобів. Іміпрамін може зменшувати вираженість гіпотензивного ефекту блокаторів анти адренергічних засобів (наприклад, гуанетидину, бетанідину, резерпіну, клонідину та α-метилдопи). Тому пацієнтам, які потребують комбінованого лікування артеріальної гіпертензії, слід призначати гіпотензивні засоби різних груп (наприклад, сечогінні засоби, вазодилататори або β-блокатори).
Симпатоміметики (в основному, епінефрин, норепінефрин, ізопреналін, ефедрин, фенілефрин): одночасне застосування з іміпраміном може призвести до посилення впливів цих препаратів на серцево-судинну систему.
Фенітоїн: іміпрамін зменшує проти судомний ефект фенітоїну.
Хінідин: слід уникати одночасного призначення цього анти аритмічного засобу та трициклічних антидепресантів. Під час сумісного застосування цих препаратів існує підвищений ризик порушення проведення серцевих імпульсів, а також виникнення аритмії.
Пероральні антикоагулянти: трициклічні антидепресанти можуть пригнічувати метаболізм пероральних антикоагулянтів та подовжувати період їхнього напів виведення, що підвищує ризик розвитку кровотечі. Рекомендоване пильне спостереження за пацієнтом та частий контроль рівня протромбіну в плазмі крові.
Антидіабетичні засоби: у процесі лікування іміпраміном концентрація глюкози в крові може змінюватися. Тому на початку та при завершенні лікування іміпраміном, а також при підборі дози рекомендований регулярний моніторинг вмісту цукру в крові.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм терапевтичної дії іміпраміну повністю не з’ясований. Іміпрамін, похідне дибензоазепіну, є трициклічним антидепресантом. Він інгібує зворотне захоплення норадреналіну та серотоніну у синапсі, які вивільняються у відповідь на подразнення нервових клітин, що сприяє норадренергічній та серотонінергічній передачі. Іміпрамін пригнічує також мускаринові та гістамінові (Н1) рецептори, завдяки чому виявляє антихолінергічну та помірну заспокійливу дію.
Антидепресивна дія розвивається поступово: оптимальний терапевтичний ефект настає через 2 – 4 (можливо через 6 – 8) тижнів після початку лікування.
Фармакокінетика.
При внутрішньому застосуванні іміпрамін добре всмоктується з травного тракту. Одночасний прийом їжі не впливає на всмоктування іміпраміну.
Препарат зазнає інтенсивного метаболізму першого проходження в печінці: його основний фармакологічно активний метаболіт, дезипрамін (дезметил-іміпрамін) утворюється шляхом диметилювання. Концентрації іміпраміну й дезипраміну в плазмі дуже коливаються. Через 10 днів лікування із застосуванням іміпраміну в дозі 50 мг 3 рази на добу рівноважна концентрація іміпраміну в плазмі коливалася від 33 до 85 нг/мл, а концентрація дезипраміну – від 43 до 109 нг/мл. Внаслідок зниженого метаболізму концентрація препарату в плазмі зазвичай вище у літніх пацієнтів, ніж у молодих.
Уявний об”єм розподілу іміпраміну – 10 – 20 л/кг.
Обидві активні сполуки значною мірою зв”язуються з білками плазми (іміпрамін: 60 – 96%, дезипрамін: 73 – 92 %).
Іміпрамін виводиться з сечею (майже 80 %) і калом (приблизно 20 %) переважно у вигляді неактивних метаболітів. Виведення з сечею і калом незміненого іміпраміну та його активного метаболіту, дезипраміну становить 5-6 % від прийнятої дози. Після застосування разової дози період напів виведення іміпраміну становить приблизно 19 год і варіює між 9 і 28 год, і може значно збільшуватися в осіб літнього віку та при передозуванні.
Іміпрамін проникає через плацентарний бар’єр і виділяється з грудним молоком.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості:
драже двоопуклі, коричневого кольору, блискучі, без запаху або майже без запаху.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання. Зберігати при температурі 15 - 25 оС у недоступному для дітей місці.
Упаковка. По 50 драже у коричневому флаконі з поліетиленовою кришкою у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. ВАТ Фармацевтичний завод ЕГІС. Источник
Місцезнаходження. EGIS Pharmaceuticals PLC, 1106 Budapest, Kereszturi ut 30-38, HUNGARY.