ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
МІКАРДИСПЛЮС®
(MICARDISPLUS®)
Склад:
діючі речовини: телмісартан, гідрохлортіазид;
1 таблетка містить телміcартану 40 мг або 80 мг та гідрохлортіазиду 12,5 мг;
допоміжні речовини: повідон (Е 1201), меглюмін, натрію гідроксид, сорбіт (Е 420), магнію стеарат (Е 470b), целюлоза мікрокристалічна, заліза оксид червоний (E 172), натрію крохмальгліколят, лактоза, моногідрат, крохмаль кукурудзяний.
Лікарська форма. Таблетки.
Фармакотерапевтична група.
Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензину II.
Код АТС С 09D А 07.
Клінічні характеристики.
Показання.
Артеріальна гіпертензія. Як комбінація з фіксованою дозою МІКАРДИСПЛЮС призначається пацієнтам, в яких артеріальний тиск недостатньо піддається контролю при застосуванні окремо телміcартану або гідрохлортіазиду.
Протипоказання.
Гіпер чутливість до діючої речовини або до будь-якого з компонентів, або до інших похідних сульфонаміду (гідрохлортіазид є похідною сульфонаміду). Також протипоказаннями є такі стани, як:
вагітність;
період годування груддю;
холестатичні та біліарні обструктивні порушення;
тяжкі порушення функції печінки;
тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатині ну < 30 мл/хв);
рефрактерна гіпокаліємія, гіперкальціємія;
діти віком до 18 років.
У випадку поодиноких спадкових станів, через які можлива несумісність із допоміжними речовинами препарату (див. розділ «Особливості застосування»).
Спосіб застосування та дози.
Дорослим слід приймати МІКАРДИСПЛЮС внутрішньо один раз на добу. Перед переходом на приймання МІКАРДИСПЛЮС слід визначити дозу телмісартану. Може бути розглянута безпосередня заміна моно терапії на фіксовані комбінації.
МІКАРДИСПЛЮС 40 мг/12,5 мг може бути призначений пацієнтам, в яких артеріальний тиск недостатньо піддається контролю при застосуванні таблеток МІКАРДИС 40 мг або гідрохлортіазиду.
МІКАРДИСПЛЮС 80 мг/12,5 мг може бути призначений пацієнтам, в яких артеріальний тиск недостатньо піддається контролю при застосуванні таблеток МІКАРДИС 80 мг або МІКАРДИСПЛЮС 40 мг/12,5 мг.
Максимальний антигіпертензивний ефект препарату загалом досягається через 4 - 8 тижнів після початку лікування.
У разі необхідності МІКАРДИСПЛЮС може призначатися у комбінації з іншими антигіпертензивними засобами.
У хворих на тяжку артеріальну гіпертензію лікування із застосуванням телміcартану до 160 мг окремо та в комбінації з гідрохлортіазидом 12,5 - 25 мг на добу добре переноситься та ефективне.
МІКАРДИСПЛЮС можна застосовувати під час прийому їжі або незалежно від прийому.
Пацієнти з порушенням функції нирок. Через наявність гідрохлортіазиду не слід призначати МІКАРДИСПЛЮС пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатині ну < 30 мл/хв). У цій групі пацієнтів надається перевага призначенню петльових діуретиків. Досвід застосування у пацієнтів з порушеннями функції нирок, від слабких до помірних, не спричиняв побічної дії щодо функції нирок, тому немає необхідності в коригуванні дози. Рекомендується проводити періодичний моніторинг функції нирок.
Пацієнти з порушеннями функції печінки. У пацієнтів зі слабкими та помірними порушеннями функції печінки добова доза препарату МІКАРДИСПЛЮС не повинна перевищувати дозу 40 мг/12,5 мг. МІКАРДИСПЛЮС не призначають пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки. Слід з обережністю призначати тіазиди пацієнтам з порушеннями функції печінки.
Люди літнього віку. Немає потреби у корекції дози для пацієнтів літнього віку.
Побічні реакції.
Загалом частоту повідомлень про побічні реакції для препарату МІКАРДИСПЛЮС можна порівняти з кількістю повідомлень для телмісартану самостійно в ході рандомізованого контрольованого випробування із залученням 1471 пацієнта, які отримували комбінацію телмісартану і гідрохлоротіазиду (835 пацієнтів) або телмісартан самостійно (636 пацієнтів). Кількість побічних ефектів не є дозозалежною і не має взаємозв'язку зі статтю, віком або расою пацієнтів.
Відповідно до класу системи органів нижче наведено побічні реакції, виявлені в клінічних випробуваннях комбінації телміcартану і гідрохлортіазиду. Побічні реакції, які не спостерігались у ході клінічних випробувань, але очікуються під час лікування МІКАРДИСПЛЮС і базуються на досвіді застосування телміcартану або гідрохлортіазиду самостійно, також наведені нижче в окремих підрозділах.
Лабораторні дані: підвищення рівня креатині ну, підвищення рівня ензимів печінки, підвищення рівня креатинфосфокінази у крові та сечової кислоти.
Порушення з боку серця: аритмія, тахікардія.
Порушення з боку нервової системи: синкопе/непритомність, запаморочення, парестезія, порушення сну, безсоння.
Порушення з боку органа зору: порушення зору, минуща нечіткість зору.
Порушення з боку вестибулярного апарату: вертиго.
Порушення з боку дихальної системи: респіраторний дистрес-синдром (включаючи пневмоніт і набряк легень), диспное.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: діарея, сухість у роті, метеоризм, абдомінальний біль, запор, диспепсія, блювання, гастрит.
Гепатобіліарні порушення: порушення функції печінки.
Порушення з боку шкірних покривів або підшкірних основ: ангіо невротичний набряк, еритема, свербіж, висипання, підвищення потовиділення, кропив’янка.
Порушення з боку опорно-рухового апарату: біль у спині, судоми м'язів, міалгія, артралгія, біль у ногах, судоми литкових м'язів.
Порушення обміну речовин: гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіперурикемія.
Інфекції та інвазії: бронхіт, фарингіт, синусит.
Порушення з боку судин: артеріальна гіпотензія (включаючи ортостатичну гіпотензію).
Загальні порушення: біль у грудній клітці, симптоми, подібні до грипу.
Порушення з боку статевої системи: імпотенція.
Психічні порушення: тривога, депресія.
Телмісартан.
Нижче наведені додаткові побічні реакції, повідомлені в ході проведення клінічних випробувань з моно терапією телмісартаном при артеріальній гіпертензії або у пацієнтів віком від 50 років і старше з високим ризиком серцево-судинних захворювань.
Інфекції та інвазії: сепсис, включаючи летальний кінець, інфекція верхніх відділів дихальних шляхів, інфекція сечостатевого тракту (включаючи цистит).
Порушення з боку кровоносної та лімфатичної систем: анемія, тромбоцит опенія, еозинофілі я.
Порушення з боку імунної системи: анафілактичні реакції, гіпер чутливість.
Порушення обміну речовин: гіперкаліємія.
Порушення з боку серця: брадикардія.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: розлад функції шлунка.
Порушення з боку шкірних покривів або підшкірних основ: екзема, медикаментозний дерматит, токсичний дерматит.
Порушення з боку опорно-рухового апарату: артроз, біль у сухожилках (симптоми, подібні до тендиніту).
Порушення з боку сечовидільної системи: ниркова недостатність, включаючи гостру ниркову недостатність (див. також розділ „Особливості застосування”).
Загальні порушення: астенія (слабкість).
Лабораторні дані: зниження гемоглобіну.
Гідрохлоротіазид.
Нижче наведені додаткові побічні реакції при моно терапії з гідрохлортіазидом.
Інфекції та інвазії: сіаладеніт.
Порушення з боку кровоносної та лімфатичної систем: а пластична анемія, гемолітична анемія, пригнічення функції кісткового мозку, лейкопенія, нейтропенія/ агранулоцит оз, тромбоцит опенія.
Порушення з боку імунної системи: анафілактичні реакції, алергія.
Порушення з боку ендокринної системи: втрата контролю над діабетом.
Порушення обміну речовин: спричинення або посилення знезводнення організму, електролітного дисбалансу, анорексія, втрата апетиту, гіперглікемія, гіперхолестеринемія.
Психічні порушення: неспокій.
Порушення з боку нервової системи: запаморочення.
Порушення з боку органа зору: ксантопсія.
Порушення з боку судин: некротичний васкуліт (ангіїт).
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: панкреатит, розлад функції шлунка.
Гепатобіліарні порушення: жовтяниця (гепатоцелюлярна або холестатична жовтяниця).
Порушення з боку шкірних покривів або підшкірних основ: токсичний епідермальний некроліз, шкірні реакції, подібні до червоного вовчака, шкірний васкуліт, реакції світлочутливості, загострення червоного вовчака.
Порушення з боку опорно-рухового апарату: слабкість.
Порушення з боку сечовидільної системи: інтерстиціальний нефрит, порушення функції нирок, глюкозурія.
Загальні порушення: пропасниця.
Лабораторні дані: підвищення рівня три гліцеридів.
Передозування.
Обмежена інформація щодо передозування телміcартану у людей.
Найімовірнішими очікуваними проявами передозування телміcартану є артеріальна гіпотензія і тахікардія; також може виникнути брадикардія.
Передозування гідрохлортіазиду пов'язано зі зниженням електролітів (гіпокаліємія, гіпохлоремія) та зневодненням унаслідок надмірного діурезу. Най поширенішими ознаками та симптомами передозування є нудота та сонливість. Гіпокаліємія може призвести до спазму м'язів та/або до загострення серцевої аритмії, що пов'язані з одночасним застосуванням препаратів дигіталісу або певних анти аритмічних препаратів.
Немає певних даних щодо лікування передозування, пов'язаного із застосуванням МІКАРДИСПЛЮС. Слід здійснювати пильний моніторинг пацієнтів. Лікування при виникненні симптомів передозування повинно бути симптоматичним і підтримуючим. Терапія залежить від часу прийому таблетки та тяжкості симптомів.
Слід проводити моніторинг рівня електролітів і креатині ну. При виникненні артеріальної гіпотензії пацієнта слід покласти на спину та надати допомогу із застосуванням сольових та об'ємних розчинів.
Телміcартан не видаляється за допомогою гемодіалізу. Ступінь видалення гідрохлортіазиду шляхом гемодіалізу не відомий.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II не рекомендується під час вагітності.
Доти, поки не вважатиметься доцільною терапія антагоністами рецепторів ангіотензину II, пацієнтів, які планують вагітність, слід перевести на прийом альтернативних антигіпертензивних препаратів, які мають встановлений профіль безпеки щодо застосування під час вагітності. При встановленні вагітності прийом антагоністів рецепторів ангіотензину II слід негайно припинити та, при необхідності, слід розпочати альтернативну терапію.
У випадку застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II з другого триместру вагітності рекомендується проводити ультразвукову перевірку функції нирок та стану черепа плода. За немовлятами, матері яких приймали антагоністи рецепторів ангіотензину II, слід встановити ретельне спостереження на наявність артеріальної гіпотензії.
Тіазиди перетинають плацентарний бар'єр і проникають у пуповинну кров. Вони можуть спричиняти електролітні розлади у плода та інші можливі реакції, що виникають у дорослих. При застосуванні тіазидної терапії повідомляли про випадки неонатальної тромбоцит опенії, ембріональної або неонатальної жовтяниці.
МІКАРДИСПЛЮС протипоказаний у період годування груддю, оскільки не відомо, чи виділяється він у грудне молоко матері, яка годує груддю. Тіазиди виділяються у грудне молоко та можуть пригнічувати лактацію.
Особливості застосування.
Порушення функції печінки
МІКАРДИСПЛЮС не слід призначати пацієнтам з холестазом, біліарними обструктивними порушеннями або тяжкою недостатністю печінки, тому що телміcартан виводиться, головним чином, з жовчю. У цих пацієнтів очікується зниження кліренсу телміcартану у печінці. МІКАРДИСПЛЮС слід застосовувати з обережністю при лікуванні пацієнтів з порушеннями функції печінки або з прогресуючим захворюванням печінки, оскільки незначні зміни водно-сольового балансу можуть призвести до печінкової коми. Клінічний досвід застосування МІКАРДИСПЛЮС для лікування пацієнтів з печінковою недостатністю відсутній.
Ниркова гіпертензія
Існує підвищений ризик тяжкої артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності, якщо пацієнтів з білатеральним стенозом ренальної артерії або стенозом артерії при єдиній нирці лікують медичними препаратами, які впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему.
Ниркова недостатність та трансплантація нирки
МІКАРДИСПЛЮС не слід призначати пацієнтам з тяжкою ренальною недостатністю (кліренс креатині ну < 30 мл/хв) (див. розділ “Протипоказання”).
Відсутній досвід щодо призначення препарату МІКАРДИСПЛЮС пацієнтам з тяжкою ренальною недостатністю або з нещодавно трансплантованою ниркою. Існує невеликий досвід застосування препарату для лікування пацієнтів зі слабкою та помірною нирковою недостатністю, тому рекомендується періодичний моніторинг рівнів калію, креатині ну та сечової кислоти у сироватці. У пацієнтів з порушеною функцією нирок може виникнути азотемія, пов'язана з ті азидними діуретиками.
Зниження внутрішньо судинного об’єму рідини
Симптоматична гіпотензія, особливо після першої дози, може виникати у пацієнтів із зниженим об’ємом рідини та/або натрію внаслідок діуретичної терапії, сольових обмежень у дієті, діареї або блювання. Перед застосуванням МІКАРДИСПЛЮС такі стани необхідно коригувати.
Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи.
Як наслідок пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи повідомлялось про зміни функції нирок у чутливих осіб (включаючи гостру ниркову недостатність), особливо при комбінації медичних препаратів, що мають вплив на цю систему. Тому подвійну блокаду ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (наприклад, додавання АПФ-інгібітору до антагоніста рецепторів ангіотензину II) слід обмежити, індивідуально розглядаючи кожен випадок, з ретельним моніторингом функції нирок.
Інші стани, що потребують стимуляції ренін-ангіотензин-альдостеронової системи
У пацієнтів, судинний тонус яких та функція нирок залежать, головним чином, від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (наприклад, у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю або вираженою хворобою нирок, включаючи стеноз ниркової артерії), прийом з іншими медичними препаратами, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, може бути пов’язаний з гострою артеріальною гіпотензією, гіперазотемією, олігурією або зрідка – гострою нирковою недостатністю.
Первинний альдостеронізм
Пацієнти з первинним альдостеронізмом загалом не реагують на антигіпертензивні препарати, що діють шляхом блокади ренін-ангіотензинової системи. Тому застосування препарату МІКАРДИСПЛЮС не рекомендується.
Стеноз аорти та мі трального клапана, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія
Як і стосовно інших вазодилататорів, необхідна особлива обережність при лікуванні пацієнтів, які страждають на стеноз аорти та мі трального клапана або обструктивну гіпертрофічну кардіоміопатію.
Метаболічна та ендокринна дія
Терапія тіазидами може зменшити толерантність до глюкози. У хворих на діабет може виникнути необхідність корекції дози інсуліну або пероральних гіпоглікемічних препаратів. Під час терапії тіазидами може виявитися латентний цукровий діабет. Підвищення рівня холестерину і три гліцеридів пов'язують з діуретичною терапією тіазидами; однак при застосуванні препарату, що містить 12,5 мг гідрохлортіазиду, спостерігався мінімальний ефект або його відсутність.
У деяких пацієнтів, які одержують тіазидну терапію, може виникнути гіперурикемія або явна подагра.
Порушення електролітного балансу
Всім пацієнтам, які одержують терапію діуретиками, слід періодично визначати рівень електролітів у сироватці з відповідними інтервалами.
Тіазиди, включаючи гідрохлортіазид, можуть спричинити порушення водно-сольового балансу (гіпокаліємія, гіпонатріємія та гіпохлоріємічний алкалоз). Ознаками порушення водно-сольового балансу є сухість у роті, спрага, слабкість, млявість, сонливість, неспокій, біль у м'язах або судоми, м'язова втомлюваність, артеріальна гіпотензія, олігурія, тахікардія і такі гастроінтестинальні порушення, як нудота і блювання.
Незважаючи на те, що внаслідок застосування тіазидних діуретиків може розвинутися гіпокаліємія, супутня терапія телміcартаном може знизити гіпокаліємію, спричинену діуретиками. Ризик гіпокаліємії найвищий у хворих на цироз печінки, у пацієнтів зі значним діурезом, у пацієнтів, які застосовують неадекватний пероральний прийом електролітів, та в пацієнтів, які отримують супутню терапію кортикостероїдами або АКТГ. Навпаки, через антагонізм рецепторів ангіотензину II (АТ 1), спричинений телміcартаном – компонентом МІКАРДИСПЛЮС, може виникнути гіперкаліємія. Однак клінічно значуща гіперкаліємія внаслідок приймання препарату МІКАРДИСПЛЮС не була підтверджена документально, фактори ризику розвитку гіперкаліємії включають ниркову недостатність та/або серцеву недостатність і цукровий діабет. Калійзберігаючі діуретики, калієві добавки або замінники солі, що містять калій, слід з обережністю призначати одночасно з препаратом МІКАРДИСПЛЮС.
Немає доказів, що МІКАРДИСПЛЮС знижуватиме або запобігатиме гіпонатріємії, спричиненій діуретиками. Дефіцит хлору, в основному, є слабким і зазвичай не потребує лікування.
Тіазиди можуть понизити сечовиділення кальцію та спричинити стрибкоподібне і незначне підвищення рівня кальцію в сироватці за відсутності відомих порушень обміну кальцію. Значна гіперкальціємія може бути ознакою прихованого гіперпаратиреозу. Слід припинити приймання тіазидів перед проведенням аналізів функції пара щитовидної залози.
Тіазиди продемонстрували підвищення сечовиділення магнію, що може призводити до гіпомагніємії.
Сорбіт.
Максимальна рекомендована щодобова доза таблетки МІКАРДИСПЛЮС по 40 мг/12,5 мг містить 169 мг сорбіту і по 80 мг/12,5 мг містить 338 мг сорбіту.
Тому МІКАРДИСПЛЮС не слід призначати пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози.
Лактоза.
Максимальна рекомендована щодобова доза таблетки МІКАРДИСПЛЮС по 40/12,5мг і по 80/12,5мг містить 112 мг лактози моногідрату.
Тому МІКАРДИСПЛЮС не слід призначати пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, наприклад, з галактоземією.
Інші.
Так само, як і для будь-якого іншого антигіпертензивного агента, значне зниження артеріального тиску крові у хворих з ішемічною кардіопатією або у пацієнтів з ішемією міокарда може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.
Загальні.
Більша ймовірність виникнення реакцій гіпер чутливості до гідрохлортіазиду може існувати у пацієнтів з наявністю алергії або бронхіальної астми.
При застосуванні тіазидних діуретиків відзначають загострення або активацію системного червоного вовчака.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.
Дослідження впливу телміcартану на здатність керувати автомобілем та механічними пристроями не проводилися. Однак при керуванні автомобілем та механічними пристроями необхідно брати до уваги, що при антигіпертензивній терапії може виникати запаморочення або гіперсомнія.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
При одночасному застосуванні літію з інгібіторами ангіотензинперетворювального фактора зареєстровано оборотне підвищення концентрації літію в сироватці та підвищення його токсичності. Про такі випадки взаємодії повідомлялось при застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину II, включаючи телмісартан. Більше того, тіазиди знижують кліренс літію, таким чином МІКАРДИСПЛЮС може підвищувати ризик токсичності літію. Препарат літію та МІКАРДИСПЛЮС слід застосовувати одночасно тільки під наглядом лікаря, також при одночасному застосуванні необхідно проводити ретельний моніторинг рівня літію у сироватці.
Калійзнижуючий ефект гідрохлортіазиду ослаблюється калій зберігаючим ефектом телміcартану. Однак очікується, що цей вплив гідрохлортіазиду на рівень калію у плазмі посилюватиметься іншими лікарськими засобами, що пов'язані із втратою калію та гіпокаліємією (наприклад, такими як інші діуретики, що виводять калій, проносні засоби, кортикостероїди, АКТГ, амфотерицини, карбеноксолони, пеніцилін G натрію, саліцилова кислота та похідні).
При застосуванні цих лікарських засобів разом з препаратом МІКАРДИСПЛЮС рекомендується проводити моніторинг рівня калію у плазмі.
Навпаки, виходячи з досвіду застосування інших лікарських засобів, що пригнічують ренін-ангіотензинову систему, одночасне застосування з калій зберігаючи ми діуретиками, калієвими добавками, замінниками солі, що містять калій, або з іншими лікарськими засобами, що підвищують рівень калію в сироватці (наприклад, гепарин натрію), може призвести до підвищення рівня калію в сироватці.
При застосуванні цих лікарських засобів разом з препаратом МІКАРДИСПЛЮС рекомендується проводити моніторинг рівня калію в плазмі.
Рекомендується проводити періодичний моніторинг рівня калію в сироватці при застосуванні препарату МІКАРДИСПЛЮС із препаратами, які спричиняють порушення рівня калію в сироватці, наприклад, з дигіталісом, анти аритмічними агентами та препаратами, які стимулюють мерехтіння шлуночків серця.
Одночасне застосування не стероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), включаючи ацетил саліцилову кислоту в протизапальних дозах, інгібітори ЦОГ-2, неселективні НПЗП, може збільшувати ризик виникнення гострої ниркової недостатності у пацієнтів із зневодненням. Речовини, що діють на ренін-ангіотезинову систему, такі як телмісартан, можуть мати підсилюючий ефект. На початку комбінованої терапії НПЗП і препаратом МІКАРДИСПЛЮС пацієнтам необхідно забезпечити адекватну гідратацію і проводити ретельний контроль функції нирок.
Одночасне застосування не стероїдних протизапальних препаратів може зменшити діуретичну, натрійуретичну та антигіпертензивну дію тіазидних діуретиків у деяких пацієнтів.
Телміcартан може підвищувати гіпотензивний ефект інших антигіпертензивних агентів. Іншої взаємодії, що має клінічне значення, не було визначено.
Супутній прийом телмісартану не призводить до клінічно значимої взаємодії з дигоксином, варфарином, гідрохлортіазидом, глібенкламідом, ібупрофеном, парацетамолом, симв астатином і амлодипіном. Щодо дигоксину спостерігається 20 % підвищення концентрації у плазмі відносно середнього рівня (39 % в окремих випадках), тому необхідно врахувати необхідність моніторингу рівня дигоксину в плазмі.
У ході одного з досліджень прийом комбінації з телмісартану та раміприлу призвів до збільшення у 2,5 рази площі під кривою «концентрація-час» (AUC0-24) та максимальної концентрації в плазмі крові (Cmax) раміприлу та раміприлату. Клінічна значимість цього спостереження залишається невідомою.
Такі препарати можуть взаємодіяти з ті азидними діуретиками при одночасному застосуванні:
алкоголь, барбітурати або наркотики можуть підсилювати ортостатичну гіпотензію;
антидіабетичні засоби (пероральні препарати та інсулін): може виникнути потреба у корекції дози антидіабетичного засобу;
метформін: є ризик виникнення лактат-ацидозу при одночасному застосуванні з гідрохлортіазидом;
холестирамінова та колестиполова смоли: абсорбція гідрохлортіазиду послаблюється наявністю аніонообмінних смол;
глікозиди дигіталісу: гіпокаліємія або гіпомагніємія, спричинені тіазидами, сприяють виникненню серцевої аритмії, спричиненої дигіталісом;
вазопресорні аміни (наприклад, норадреналін): дія вазопресорних амінів може бути зменшена;
недеполяризуючі міо релаксанти скелетних м'язів (наприклад, тубо курарин): дія недеполяризуючих міо релаксантів скелетних м'язів може бути посилена гідрохлортіазидом;
лікування подагри: може виникнути необхідність у корекції дози медикаментів, що сприяють виведенню сечової кислоти, оскільки гідрохлортіазид може підвищити рівень сечової кислоти в сироватці крові. Сумісне застосування тіазиду може збільшити частоту виникнення реакцій гіпер чутливості до алопуринолу;
солі кальцію: тіазидні діуретики можуть підвищити рівень кальцію в сироватці через зменшене виділення. За необхідності призначення добавок кальцію слід проводити моніторинг рівня кальцію в сироватці та відповідно коригувати дозу;
інша взаємодія: гіперглікемічна дія бета-блокаторів та діазоксиду може бути посилена тіазидами. Антихолінергічні агенти (наприклад, атропін, біпериден) можуть збільшити біодоступність тіазидних діуретиків шляхом підвищення гастроінтестинальної моторики та ступеня вивільнення шлунка. Тіазиди можуть збільшити ризик побічної дії, спричиненої амантадином. Тіазиди можуть зменшити ренальну екскрецію цитотоксичних препаратів (наприклад, циклофосфамід, метотрексат) та потенціювати їхній ефект, що пригнічує кістковий мозок.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. МІКАРДИСПЛЮС є комбінацією антагоніста рецепторів ангіотензину II телміcартану і ті азидного діуретика гідрохлортіазиду. Комбінація цих інгредієнтів виявляє додатковий антигіпертензивний ефект, знижуючи артеріальний тиск більше, ніж кожен її компонент окремо.
МІКАРДИСПЛЮС один раз на добу при застосуванні в терапевтичних дозах ефективно та повільно знижує артеріальний тиск.
Телміcартан є специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину II (тип АТ 1). Телміcартан з дуже високою спорідненістю заміщує ангіотензин II в місцях його зв’язування на рецепторах субтипу АТ 1, які відповідають за відому активність ангіотензину II.
Телміcартан не має жодного часткового агоністичного впливу на АТ 1-рецептор та селективно зв’язує АТ 1-рецептор. Зв’язування є довготривалим. Телміcартан не виявляє спорідненості з іншими рецепторами, включаючи АТ 2 та інші, менше описані АТ-рецептори. Функціональна роль цих рецепторів не відома, так само, як і ефект можливої надмірної стимуляції ангіотензином II, рівень якого підвищується під впливом телміcартану. Телмісартан знижує рівні альдостерону в плазмі. Телміcартан не інгібує ренін у плазмі людини, не блокує іонні канали. Телміcартан не інгібує ангіотензинперетворювальний фермент (кініназа II), фермент, що також руйнує брадикінін. Тому не слід очікувати потенціювання брадикінінсупроводжуючих побічних ефектів.
У людини телміcартан при дозі 80 мг майже повністю інгібує підвищення артеріального тиску, який спричиняється ангіотензином ІІ. Блокуючий ефект зберігається протягом 24 годин і залишається значущим аж до 48 годин. Це підтверджується у клінічних дослідженнях, де співвідношення концентрації телмісартану перед наступною дозою препарату до пікової концентрації після прийому становила 80 %.
Після першої дози телміcартану антигіпертензивна активність поступово виявляється протягом 3 годин. Максимальне зниження кров’яного тиску виявляється через 4 тижні від початку лікування та підтримується при довготривалій терапії.
Амбулаторні вимірювання артеріального тиску показали, що антигіпертензивний ефект утримується постійним протягом 24 годин після введення дози, у тому числі включаючи останні 4 години перед наступним прийомом.
У хворих на артеріальну гіпертензію телміcартан знижує як систолічний, так і діастолічний тиск без впливу на частоту пульсу.
При раптовому припиненні лікування телміcартаном артеріальний тиск поступово повертається до параметрів, які передували лікуванню протягом кількох днів без імовірності синдрому відміни.
У клінічних дослідженнях випадки сухого кашлю були значно меншими у пацієнтів, які застосовували телміcартан, ніж у тих, хто приймав інгібітори ангіотензинперетворювального ензиму.
Гідрохлортіазид є тіазидним діуретиком. Механізм дії антигіпертензивного ефекту тіазидних діуретиків досі до кінця не відомий. Тіазиди впливають на ренальний тубулярний механізм електролітної реабсорбції, тим самим безпосередньо підвищуючи екскрецію натрію та хлориду в приблизно еквівалентних об'ємах. Діуретичний вплив гідрохлортіазиду знижує об'єм плазми, підвищує активність реніну в плазмі, підвищує секрецію альдостерону з послідовним зростанням показників калію в сечі і втратою бікарбонату та зниженням рівня калію в сироватці. Можливо, через блокаду ренін-ангіотензин-альдостеронової системи супутнє призначення телміcартану сприяє оборотній втраті калію, пов'язаній з цими діуретиками.
При застосуванні гідрохлортіазиду початок діурезу виявляється через 2 години, максимальний ефект досягається приблизно через 4 години, в той час як дія триває приблизно 6 - 12 годин.
Епідеміологічні випробування виявили, що довготривале лікування гідрохлортіазидом зменшує ризик серцево-судинної захворюваності та смертності.
Фармакокінетика. Сумісне застосування гідрохлортіазиду і телміcартану не впливає на фармакокінетику кожного препарату.
Всмоктування.
Телміcартан. Після перорального застосування пік концентрації телміcартану досягається через 0,5 - 1,5 години. Абсолютна біодоступність телміcартану 40 мг і 160 мг становить 42 % і 58 % відповідно. Їжа незначно знижує біодоступність телміcартану, зниження площі під кривою концентрація в плазмі-час (AUC) для телміcартану варіюється від приблизно 6 % (доза 40 мг) до приблизно 19 % (доза 160 мг). Через 3 години після застосування концентрація у плазмі однакова і не залежить від того, як приймається телміcартан – натщесерце або з їжею. Вважають, що невелике зниження AUC не спричиняє зниження терапевтичної ефективності.
Фармакокінетика телміcартану, призначеного для перорального приймання, є нелінійною при збільшенні дози від 20 до 160 мг з підвищенням концентрації у плазмі (Сmax і AUC), що перевищує пропорційне. Телміcартан не накопи чується в плазмі значною мірою при повторних призначеннях.
Гідрохлортіазид. Після перорального застосування препарату МІКАРДИСПЛЮС пік концентрації гідрохлортіазиду досягається через 1 - 3 години. Спираючись на сукупну ренальну екскрецію гідрохлортіазиду абсолютна біодоступність становить приблизно 60 %.
Розподіл.
Телміcартан. Телміcартан сильно зв'язується з протеїнами плазми (> 99,5 %), головним чином з альбуміном та альфа-1-кислим глікопротеїном. Об'єм розподілу (Vdss) становить приблизно 500 л, що вказує на підвищене зв’язування з тканинами.
Гідрохлортіазид. Гідрохлортіазид зв'язується з протеїнами плазми (64 %), об'єм розподілу становить 0,8 ± 0,3 л/кг.
Біо трансформація і виведення.
Телміcартан. Після перорального застосування 14С-міченого телміcартану більша частина дози (> 97 %) виводиться з калом шляхом біліарної екскреції. Тільки незначний об'єм було виявлено в сечі. Телміcартан метаболізується шляхом кон'югації до формування фармакологічно неактивного ацилглюкуроніду. Глюкуронід вихідної сполуки – єдиний метаболіт, що був ідентифікований у людини.
Після застосування однієї дози 14С-міченого телміcартану глюкуронід демонструє приблизно 11 % виміряної радіо активності у плазмі. Цитохром Р450 не залучається до метаболізму телміcартану. Загальний кліренс плазми телміcартану після перорального застосування становить > 1500 мл/хв. Загальний період напів виведення становить > 20 годин.
Гідрохлортіазид. Гідрохлортіазид не метаболізується у людини та виділяється майже повністю у незміненому вигляді з сечею. Приблизно 60 % пероральної дози елімінується у незміненому вигляді протягом 48 годин. Ренальний кліренс становить приблизно 250 - 300 мл/хв. Термінальний період напів виведення становить 10 - 15 годин.
Особливі категорії пацієнтів.
Пацієнти літнього віку. Фармакокінетика телміcартану не відрізняється у людей літнього віку і молодше 65 років.
Стать. Концентрація телміcартану в плазмі у жінок, в основному, в 2 - 3 рази вища, ніж у чоловіків. Однак у клінічних випробуваннях не виявили значного підвищення впливу на артеріальний тиск або кількості випадків ортостатичної гіпотензії у жінок. Немає потреби коригувати дози. У жінок спостерігається тенденція до більшої, ніж у чоловіків, концентрації гідрохлортіазиду без клінічної значущості.
Пацієнти з порушенням функції нирок. Виходячи з невеликого досвіду застосування для лікування пацієнтів з порушеннями функції нирок (кліренс креатині ну – 30 - 60 мл/хв; при середньому значенні – приблизно 50 мл/хв), немає необхідності коригувати дози для пацієнтів з порушеннями функції нирок. Телміcартан не може бути виведений під час гемодіалізу. У пацієнтів з нирковою недостатністю понижується швидкість елімінації гідрохлортіазиду. В типових дослідженнях у пацієнтів із середнім кліренсом креатині ну 90 мл/хв збільшується період напів виведення гідрохлортіазиду. У пацієнтів з видаленими або відсутніми нирками період напів виведення становить приблизно 34 години.
Пацієнти з порушеннями функції печінки. Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів з порушеннями печінки виявили ріст абсолютної біодоступності до приблизно 100 %. Однак період напів виведення у пацієнтів не змінюється.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки по 40 мг/12,5 мг, овальні біло-червоні двоопуклі двошарові таблетки, з можливими червоними вкрапленнями у білому шарі. Білий бік має відтиск „Н 4” та логотип компанії Берінгер Інгельхайм;
таблетки по 80 мг/12,5 мг, овальні біло-червоні двоопуклі двошарові таблетки, з можливими червоними вкрапленнями у білому шарі. Білий бік має відтиск „Н 8” та логотип компанії Берінгер Інгельхайм.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці, щоб захистити від вологості, при температурі не вище 25 ºC у місці, недоступному для дітей.
Упаковка. По 7 таблеток у блістері; по 2 або 4 блістери в коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина.
Місцезнаходження. Binger Strasse 173, D-55216, Ingelheim am Rhein, Germany. Источник
Заявник. Берінгер Інгельхайм Інтернешнл ГмбХ, Німеччина.