І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

АРЕДІA^®

(AREDIA^®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: pamidronic acid; динатрію 3-аміно-1-гідроксипропілі ден-1,1-біфосфонату пентагідрат;

основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок білого кольору;

склад: 1 флакон містить 30 мг динатрію памідронату;

допоміжні речовини: манітол, кислота фосфорна;

Форма випуску. Порошок   ліофілізований для   приготування розчину для   інфузій.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Біфосфонати. Код АТС M05B A 03.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Динатрію памідронат - активна речовина препарату Аредіа - є сильнодіючим інгібітором резорбції кісткової тканини, яка здійснюється остеокластами. Памідронат вступає у тісний зв'язок з кристалами гідроксіапатиту кісткової тканини та інгібує утворення і розчинення цих кристалів in vitro. Вважається, що й in vivo гальмування резорбції кісткової тканини може пояснюватися, зокрема, зв'язуванням памідронату з мінеральними речовинами.  

Памідронат гальмує надходження попередників остеокластів до кісткової тканини і їх подальше перетворення у зрілі остеокласти, які відповідають за резорбцію цієї тканини. Припускають, однак, що домінуючим механізмом дії біфосфонатів, які вступають у зв'язок з кістковою тканиною як in vitro, так і in vivo, є їх локальний і прямий антирезорбтивний вплив.

Гіперкальціємія може призводити до зменшення об'єму позаклітинної рідини і зниження швидкості клуб очкової ниркової фільтрації. Аредіа, зменшуючи вираженість гіперкальціємії, підвищує швидкість клуб очкової фільтрації, що у більшості хворих супроводжується зниженням початково підвищеного рівня креатині ну в сироватці крові.  

Результати клінічних досліджень Аредії у хворих з кістковими метастазами (переважно остеолітичного характеру) злоякісних пухлин і мієломною хворобою показали, що препарат усуває або уповільнює прогресу вання змін скелета і їх наслідків (переломи, компресія спинного мозку, гіперкальціємія, потреба у променевій терапії і хірургічних втручаннях), а також знижує вираженість болю, зумовленого ураженням кісток.

Коли Аредіа застосовувалась у комбінації зі стандартною протипухлинною терапією, відмічалося уповільнення прогресу вання кісткових метастазів. Крім того, було відмічено, що у тих випадках, коли мала місце рефрактерність кісткових метастазів до цитотоксичної і гормональної терапії, під впливом Аредії відмічалася стабілізація цих змін або навіть розвиток склеротичного процесу.

Добрий терапевтичний ефект застосування Аредії відмічається при хворобі Педжета, яка характеризується локальним підвищенням резорбції кісткової тканини і якісними змінами її ре моделювання.

Фармакокінетика.  

Загальні властивості. Памідронат має високу спорідненість з кальцифікованими тканинами. В період проведення експериментальних досліджень повного виведення памідронату з організму тварин не відмічено. Тому кальцифіковані тканини вважаються " місцем уявної елімінації" памідронату.

Всмоктування. Динатрію памідронат застосовується шляхом внутрішньо венних інфузій. За визначенням, по закінченні інфузії абсорбція вважається повною.

Розподіл. Від початку інфузії концентрації памідронату в плазмі крові швидко збільшуються, а   в кінці інфузії - так само швидко знижуються. Уявний період на півжиття памідронату в плазмі становить 0,8 години. Тому рівноважні концентрації памідронату досягаються при тривалості інфузії більше 2 - 3 годин. При внутрішньо венній інфузії 60 мг препарату, що триває більше 1 години, максимальна концентрація памідронату у плазмі становить близько 10 нмоль/мл.

Кількість динатрію памідронату в процентному вираженні, що затримується в організмі після введення кожної дози препарату, у людини і тварини однакова. Таким чином, кумуляція памідронату у кістковій тканині не обмежена об'ємом цієї тканини, а залежить виключно від сумарної дози введеного препарату. Зв'язування циркулюючого памідронату з білками плазми відносно незначне (близько 54%) і підвищується у випадку патологічного збільшення вмісту кальцію у крові.

Виведення. Вважається, що памідронат не зазнає біо трансформації при виведенні. Після внутрішньо венного введення (інфузії) приблизно 20 - 55% введеної дози памідронату виявляється у сечі протягом 72 годин у незміненому вигляді. Решта затримується в організмі на невизначено тривалий час (у будь-якому випадку виведення памідронату не було зареєстровано в період проведення експериментальних досліджень). Та частина препарату (в процентному вираженні), що затримується в організмі, не залежить ні від введеної дози (в межах 15 - 180 мг), ні від швидкості інфузії (в межах 1,25 - 60 мг/год).

Виведення памідронату із сечею двофазне, уявні періоди напів виведення становлять відповідно 1,6 і 27 годин. Загальний плазмовий кліренс становить близько 180 мл/хв, а нирковий кліренс - 54 мл/хв. Нирковий кліренс памідронату корелює з кліренсом креатині ну.

Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів. Печінковий і метаболічний кліренс памідронату незначний. Очевидно, саме тому порушення функції печінки не впливає на фармакокінетику памідронату. Також унаслідок цього потенціал Аредії в плані взаємодії з іншими лікарськими засобами незначний, як на метаболічному рівні, так і на рівні зв'язування з білками плазми крові. У пацієнтів зі значними порушеннями функції нирок (при кліренсі креатині ну < 30 мл/хв) середнє значення площі під кривою " концентрація-час" (AUC) збільшується приблизно вдвічі. Швидкість екскреції памідронату із сечею знижується зі зниженням кліренсу креатині ну, хоча загальна кількість памідронату, що екскретується із сечею, істотно не залежить від зміни функції нирок. Тому затримка памідронату в організмі однакова у пацієнтів з порушеннями функції нирок і без таких. При застосуванні Аредії для лікування хворих з порушеннями функції нирок у рекомендованій дозі спеціальної корекції дози не потрібно.

Показання для застосування. Лікування захворювань, що супроводжуються підвищеною активністю остеокластів:

0. метастази злоякісних пухлин у кістках (переважно остеолітичного характеру) і мієломна хвороба (множинна мієлома);

1. гіперкальціємія, зумовлена злоякісними пухлинами;

2. хвороба Педжета.

Спосіб застосування та дози. Аредію не можна вводити внутрішньо венно струминно.

Порошок препарату, що міститься у флаконі, слід спочатку розчинити у стерильній воді для ін'єкцій. Важливо звертати увагу на те, щоб порошок розчинявся повністю. РН отриманого розчину - 6,0–7,4. Отриманий розчин перед введенням слід додатково розвести розчином для інфузій, який не містить кальцію (наприклад 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози).

Отриманий внаслідок цього розчин Аредії вводять внутрішньо венно, повільно, шляхом інфузії.

Концентрація Аредії в ін фузійному розчині не повинна перевищувати 90 мг/250 мл. Швидкість інфузії препарату не повинна перевищувати 60 мг/год (1 мг/хв). Як правило, доза Аредії, що становить 90 мг і міститься в 250 мл ін фузійного розчину, вводиться протягом 2 годин.    

Для пацієнтів з мієломною хворобою і при гіперкальціємії, зумовленій злоякісними пухлинами, рекомендується не перевищувати дозу Аредії, що становить  90 мг, і вводити її в 500 мл ін фузійного розчину більше 4 годин.

Для того щоб звести до мінімуму локальні реакції у місці інфузії препарату, ін'єкційна голка повинна бути акуратно встановлена у просвіті вени відносно великого калібру.

Застосування для лікування дорослих і пацієнтів похилого віку.

Метастази злоякісних пухлин у кістках (переважно остеолітичного характеру) і мієломна хвороба.

Аредію застосовують у дозі 90 мг у вигляді разових інфузій, які проводяться кожні 4 тижні. У пацієнтів з метастазами злоякісних пухлин у кістках, які отримують хіміотерапію з 3-тижневими інтервалами, Аредіа в дозі 90 мг також може застосовуватися з 3-тижневими інтервалами.

Гіперкальціємія, зумовлена злоякісними пухлинами.

Перед початком застосування Аредії або в ході терапії рекомендується провести ре гідратацію хворого за допомогою 0,9% розчину натрію хлориду. Сумарна доза Аредії, яка використовується протягом курсу лікування, залежить від початкового рівня кальцію у сироватці крові пацієнта. Наведені нижче рекомендації складені на підставі клінічних даних стосовно не скоригованих значень концентрації кальцію. Однак наведені у таблиці діапазони доз Аредії можна застосовувати і для тих значень рівня кальцію, які скориговані після ре гідратації пацієнтів з урахуванням рівня білка або альбуміну сироватки крові.

Початковий рівень кальцію у крові		Рекомендована сумарна доза Аредії (мг)
(ммоль/л)	(мг%)
Не більше 3,0	Не більше 12,0	15 - 30
3,0 - 3,5	12,0 - 14,0	30 - 60
3,5 - 4,0	14,0 - 16,0	60- 90
Більше 4,0		90

Сумарна доза Аредії може бути введена як протягом одноразової інфукції, так і за допомогою декількох інфузій, що здійснюються протягом 2 – 4 послідовних днів.

Максимальна курсова доза препарату (і для першого, і для наступних курсів лікування) становить 90 мг.

Істотне зниження концентрації кальцію у сироватці крові, як правило, спостерігається через 24 - 48 годин після введення   Аредії, а нормалізація цього показника - протягом 3 - 7 днів. Якщо нормалізація рівня кальцію у крові в межах указаного часу не досягається, можливо додаткове введення препарату. Тривалість збереження отриманого ефекту в окремих груп хворих різна. При відновленні гіперкальціємії проводяться повторні курси введення Аредії. Клінічний досвід, накопичений до цього часу, свідчить про те, що зі збільшенням кількості курсів введення препарату ефективність Аредії може знижуватися.

Кісткова хвороба Педжета.

Рекомендована сумарна доза Аредії при проведенні курсу лікування становить 180 - 210 мг. Сумарна доза препарату, що досягає 180 мг, може бути введена або як 6 інфузій (по 30 мг 1 раз на тиждень), або як 3 інфузії (по 60 мг через тиждень). Якщо для однієї інфузії припускається доза 60 мг, то в такому випадку для першого введення рекомендується застосовувати дозу 30 мг. Таким чином, сумарна курсова доза становить 210 мг. Цей режим дозування (але вже з пропуском початкової дози 30 мг) можна повторювати через 6 місяців до досягнення ремісії захворювання або у випадку загострення.

Застосування для лікування пацієнтів з порушенням функції нирок.

Препарат не потрібно застосовувати для лікування хворих з тяжкими порушеннями функцій нирок (кліренс креатині ну < 30 мл/хв), за винятком випадків, загрозливих для життя, - гіперкальціємії, зумовленої злоякісними пухлинами, де результат вище за потенційний ризик.

Як і при використанні внутрішньо венних інших біфосфонатів, рекомендується контролю вати функцію нирок, наприклад досліджувати креатинін сироватки до кожної дози препарату. У пацієнтів з метастазами злоякісних пухлин у кістках, які отримують Аредію, потрібно припинити терапію, доки функція нирок не повернеться на 10 % до початкового значення, якщо є ознаки погіршання функції нирок. Ця рекомендація основана на клінічних дослідженнях, в яких погіршання функції нирок було визначено як

• для пацієнтів з нормальним початковим креатиніном, збільшення на 0,5 мг/дл;

• для пацієнтів з ненормальним початковим креатиніном, збільшення на 1,0 мг/дл.

Фармакокінетичні дослідження, які проводились у пацієнтів з пухлинами нормальною чи зниженою функцією нирок, показали, що регулювання дози не потрібно при станах від незначного (кліренс креатині ну 61 – 90 мл/хв) до помірного погіршання функції нирок (кліренс креатині ну 30 – 60 мл/хв). Для таких пацієнтів інфузія не повинна перевищувати 90 мг/4 год (приблизно 20 – 22 мг/год).

Застосування для лікування пацієнтів з порушенням функції печінки.

Фармакокінетичні дослідження показали, що для пацієнтів з порушенням функції печінки, з помірною патологією функції печінки корекція дози препарату не потрібна.

Застосування для лікування дітей.

На сьогодні клінічний досвід застосування Аредії для лікування дітей відсутній.

Побічна дія.  

Побічні реакції на препарат Аредіа звичайно слабко виражені та минущі.

Небажаними реакціями, які зустрічаються найчастіше, є безсимптомна гіпокальціємія і пропасниця (підвищення температури тіла на 1 - 2 ⁰С), які звичайно розвиваються у перші 48 годин після інфузії препарату. Пропасниця, як правило, минає самостійно і не потребує лікування.

Критерії оцінки частоти небажаних реакцій: " дуже часто" – (>1/10), " часто" – (>1/100, <1/10), " іноді" – (>1/1 000, <1/100), " рідко" – (>1/10 000, <1/1 000), " дуже рідко" – (<1/10 000).

Інфекції: іноді – загострення простого та оперізувального герпесу.

З боку крові: часто – анемія, тромбоцит опенія, лімфоцитопенія; дуже рідко - лейкопенія.

З боку імунної системи: іноді – анафілактичний шок, алергічні реакції, включаючи анафілактоїдні реакції, бронхоспазм/задишка, набряк Квінке.

З боку центральної нервової системи: часто – симптоматична гіпокальціємія (парестезія, тетанія), головний біль, безсоння, сонливість; іноді – судоми, хвилювання, запаморочення, летаргія; дуже рідко – порушення орієнтації, зорові галюцинації.

З боку органів чуття: часто – кон’юнктивіт; іноді – увеїт (ірит, іридоцикліт); дуже рідко – склерит, епісклерит, ксантопсія.

З боку серцево-судинної системи: часто – артеріальна гіпертензія; іноді – артеріальна гіпотензія; дуже рідко - ознаки лівошлуночкової недостатності (задишка, набряк легенів) або ознаки застійної серцевої недостатності (набряки).

З боку ШКТ: часто - нудота, блювання, анорексія, біль у животі, діарея, запор, гастрит; іноді – диспепсія.

З боку шкіри: часто – висип; іноді – свербіж.

З боку скелетно-м’язової системи: часто - транзиторний біль у кістках, артралгії, міалгії, генералізований біль; іноді - м'язові спазми.

З боку нирок: іноді - гостра ниркова недостатність; рідко – центральний сегментний гломерулосклероз, включаючи руйнівний варіант, нефротичний синдром; дуже рідко – погіршання перебігу супутнього захворювання нирок, гематурія.

Загальні порушення: дуже часто - пропасниця і грипоподібні симптоми, які іноді супроводжуються нездужанням, ознобом, відчуттям втоми і припливами; часто - у місці інфузії препарату - біль, почервоніння, набряклість, затвердіння, флебіт, тромбофлебіт.

Біохімічні зміни: дуже часто – гіпокальціємія, гіпофосфатемія; часто - гіпокаліємія, гіпомагніємія, підвищення концентрації креатині ну в сироватці; іноді - зміни функціональних печінкових проб, підвищення концентрації сечовини в сироватці; дуже рідко - гіперкаліємія, гіпернатріємія.

Багато з вище перелічених небажаних явищ можуть бути пов'язані з основним захворюванням.

Дуже рідкі випадки остеонекрозу (в основному щелепи) були відмічені у пацієнтів, які лікувалися біфосфонатами. Більшість звітів посилається на онкохворих, яким видаляли зуби чи проводилася інша щелепна хірургія. Ймовірність остеонекрозу щелепи збільшується за наявності факторів ризику, включаючи діагноз раку, супровідної терапії (наприклад хіміотерапії, радіотерапії, терапії кортикостероїдами) та супутніх захворювань (наприклад анемії, коагулопатії, інфекції, попередніх захворювань ротової порожнини). Хоча причина не може бути визначена, краще уникати хірургічних втручань на щелепах, оскільки одужання може затягнутися.

Протипоказання. Підвищена чутливість до памідронату або інших біфосфонатів, чи до компонентів препарату.

Передозування. Необхідно уважно стежити за станом пацієнтів, які отримали дозу препарату, що перевищує рекомендовану. Клінічні ознаки гіпокальціємії (парестезії, тетанія і гіпотензія) можуть бути усунені інфузією кальцію глюконату.

Особливості застосування. Препарат Аредіа не повинен вводитися внутрішньо венно струминно, а тільки шляхом повільної внутрішньо венної інфузії після попереднього розведення.

Біфосфонати, у тому числі й Аредія, пов’язані з токсичним впливом на нирки, який виявляється погіршанням функції нирок і потенційною нирковою недостатністю. Через ризик клінічно існуючого погіршання функції нирок, яке, можливо, прогресує до ниркової недостатності, одноразова доза препарату не повинна перевищувати 90 мг.

Як і при використанні інших внутрішньо венних біфосфонатів рекомендується контролю вати функцію нирок, наприклад досліджувати креатинін сироватки до кожної дози препарату.

Препарат Аредіа не слід застосовувати сумісно з іншими біфосфонатами, оскільки наслідки такого комбінованого лікування не вивчалися.

У ході проведення терапії препаратом Аредіа слід регулярно контролю вати стандартні гіперкальціємієзв’язані метаболічні параметри включаючи, концентрацію кальцію і фосфату в сироватці крові. Ризик розвитку гіпокальціємії підвищений у хворих, які перенесли хірургічне втручання на щитовидній залозі з приводу прихованого гіпопар атиреозу.

У пацієнтів, яким протягом тривалого часу часто проводяться інфузії Аредії, особливо в тих випадках, коли в них є супутні захворювання   нирок або відмічається схильність до ураження нирок унаслідок основного захворювання (наприклад при мієломній хворобі і/або гіперкальціємії, зумовленій злоякісними пухлинами), необхідно періодично оцінювати функцію нирок (використовуючи результати стандартних лабораторних аналізів і клінічні дані).

Препарат виділяються непошкодженим через нирки, тому ризик негативних ниркових реакцій, можливо, є більшим у пацієнтів зі зниженою функцією нирок.

Ця рекомендація випливає з повідомлень про можливість погіршання функції нирок (навіть до розвитку ниркової недостатності) під час тривалого лікування Аредією пацієнтів, які мають мієломну хворобу. Однак, оскільки у цих випадках відмічалося також прогресу вання основного захворювання і/або супутніх захворювань нирок, характер причинно-наслідкових взаємовідносин між погіршанням ниркової функції і застосуванням Аредії залишився нез'ясованим.

Введення розчину натрію хлориду, що використовується для приготування   ін фузійного розчину, може призводити до появи або посилення ознак серцевої недостатності (гострої лівошлуночкової або хронічної) у пацієнтів, які мають захворювання серця, особливо у пацієнтів похилого віку. Розвиток пропасниці (симптомів, що нагадують грип) також може спричинювати розвиток цього ускладнення.

З метою зниження ризику розвитку гіпокальціємії пацієнтам, які мають хворобу Педжета, слід додатково призначати внутрішньо препарати кальцію і вітамін D, оскільки у цих хворих високий ризик розвитку дефіциту кальцію і вітаміну D.  

Застосування в періоди вагітності і лактації

Клінічного досвіду, який би давав підстави рекомендувати використання Аредії в період вагітності, поки що немає. Тому цей препарат під час вагітності застосовувати не слід, за винятком випадків гіперкальціємії, що загрожує життю.

Жінки, які проходять курс лікування препаратом Аредіа, в період лактації повинні відмовитися від годування груддю.

Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами

Слід застерігати пацієнтів, що після інфузії Аредії зрідка можуть розвинутися сонливість і/або запаморочення. У таких випадках рекомендується відмовитися від керування автомашиною, іншими потенційно небезпечними механізмами або від занять іншою діяльністю, яка може стати небезпечною внаслідок зниження швидкості реакції пацієнта.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Сумісне застосування Аредії з протипухлинними засобами, які часто застосовуються, не супроводжувалося будь-якою значущою взаємодією.  

При комбінованому застосуванні Аредії і кальцитоніну у хворих з вираженою гіперкальціємією відмічався синергізм дії, що призводило до більш значного зниження концентрації кальцію в сироватці крові.

Обережність необхідна при застосуванні препарату разом з іншими потенційно нефро токсичними препаратами.

У хворих на множинну мієлому ризик ниркової дисфункції, можливо, збільшений, якщо препарат використовується у комбінації з талідомідом.

Фармацевтична несумісність.

Дослідження зі скляними флаконами, а також з ємкостями, виготовленими з полівінілхлориду та поліетилену (наповнених 0,9 % в/в розчином натрію хлориду чи 5 % внутрішньо венним розчином глюкози), не показали ніякої несумісності з препаратом.

Для запобігання потенційній несумісності відновлений розчин препарату необхідно розчиняти 0,9 % внутрішньо венним розчином натрію хлориду чи 5 % внутрішньо венним розчином глюкози.

Відновлений розчин препарату не повинен змішуватися з розчинами, які містять кальцій, такі як розчин Рінгера.

Умови та термін зберігання. При температурі не вище 30⁰С.

Відновлений розчин хімічно та фізично стійкий протягом 24 годин при кімнатній температурі. Однак для запобігання мікро біологічному забрудненню, бажано використати розчин одразу після розведення.

Якщо розчин не використали відразу, термін та умови зберігання – на відповідальності лікаря. Загальний час між відновленням, розбавленням, зберіганням у рефрижераторі при температурі 2-8⁰С та застосуванням не повинен перевищувати 24 години.

Термін придатності - 3 роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. Флакони 30 мг по 2 шт. в упаковці у комплекті з 2 ампулами розчинника по       10 мл.

Виробник. Novartis Pharma AG / НОВАРТІС ФАРМА АГ. Источник

Адреса. Basel, Switzerland / Базель, Швейцарія.