ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

СИМДАКС

(SIMDAX^®)

Склад:

діюча речовина: левосимендан;1 мл містить 2,5 мг левосимендану;

допоміжні речовини: повідон, кислота лимонна безводна, етанол безводний.

Лікарська форма. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Не глікозидні кардіотонічні засоби. Код АТС С 01С Х 08.

Клінічні характеристики.

Показання. Нетривале лікування гостро декомпенсованої хронічної серцевої недостатності тяжкого ступеня при неефективності традиційної терапії, і при станах, коли необхідна інотропна підтримка.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до левосимендану або до будь-якої з допоміжних речовин.

Тяжка артеріальна гіпотензія та тахікардія.

Значні механічні перешкоди, які впливають на наповнення шлуночків серця кров’ю та/або затру днюють відтік крові з них.

Тяжке порушення функції нирок (кліренс креатині ну < 30 мл/хв.).

Тяжке порушення функції печінки.

Torsades de Pointes в анемнезі.

Спосіб застосування та дози.

Симдакс призначений лише для застосування у спеціалізованих медичних закладах. Його можна застосовувати у лікарнях, де є необхідне обладнання для контролю та оцінки стану пацієнта та є досвід застосування інотропних засобів.

Перед введенням концентрат необхідно розвести.

Симдакс призначений для введення в центральні та периферичні вени.

Як і всі парентеральні лікарські засоби, необхідно ретельно оглядати розбавлений розчин до введення на наявність твердих часток і зміну кольору.

Дозу та тривалість лікування визначають індивідуально відповідно до клінічного стану пацієнта та відповіді на лікування.

Лікування необхідно розпочати з дози насичення 6 – 12 мкг/кг, яка вводиться протягом не менш ніж 10 хвилин з подальшим безперервним введенням із швидкістю 0,1 мкг/кг/хв. Зниження дози насичення до 6 мкг/кг рекомендовано пацієнтам із супутньою внутрішньо венною терапією судинорозширюючими та/або інотропними засобами на початку інфузії. Вищі дози насичення призведуть до сильнішої гемодинамічної відповіді, що може бути пов’язане з нетривалим збільшенням частоти побічних реакцій. Клінічно виражена реакція пацієнта на лікування оцінюється при введенні дози насичення або протягом 30 – 60 хвилин від моменту корекції дози.

Якщо клінічна відповідь пацієнта на введення вважається надмірною (гіпотензія, тахікардія), швидкість, із якою вводиться розчин, можна зменшити до 0,05 мкг/кг/хв. або припинити введення. Якщо початкова доза добре переноситься і необхідно посилити гемодинамічний ефект, швидкість введення можна збільшити до 0,2 мкг/кг/хв.

Рекомендована тривалість введення при гостро декомпенсованій тяжкій хронічній серцевій недостатності складає 24 години. Після припинення введення препарату не спостерігалося жодних ознак розвитку звикання або феномену зворотного ефекту. Гемодинамічні ефекти зберігаються щонайменше 24 години і можуть спостерігатися до 9 днів після припинення 24 – годинної інфузії.

Пацієнти літнього віку.

Корекція дози не потрібна.

Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Необхідно з обережністю призначати Симдакс пацієнтам із порушенням функції нирок легкого та середнього ступенів тяжкості, не можна застосовувати пацієнтам з тяжким ступенем порушення функції нирок.

Застосування у пацієнтів з печінковою недостатністю.

Необхідно з обережністю призначати Симдакс пацієнтам із порушенням функції печінки легкого та середнього ступенів тяжкості, не можна застосовувати пацієнтам з тяжким ступенем порушення функції печінки.

Повторне застосування.

Досвід повторного введення препарату обмежений. Досвід введення інших вазоактивних засобів, включаючи інотропні засоби (за винятком дигоксину) одночасно з левосименданом або після інфузії левосимендану обмежений. Перевагу та ризик при одночасному застосуванні необхідно оцінювати для кожного окремого пацієнта.

Щоб приготувати розчин для інфузій в концентрації 0,05 мг/мл, змішують 10 мл концентрату з 500 мл 5 % розчину глюкози. У таблиці 1 представлені швидкості інфузії для розчину в концентрації 0,05 мг/мл для дози насичення та підтримуючої дози.

Таблиця 1.

Маса тіла пацієнта, кг	Доза насичення вводиться не менше ніж 10 хвилин зі швидкістю (мл/годину)		Швидкість підтримуючої інфузії (мл/годину)
	доза насичення 6 мікрограм/кг	доза насичення 12 мікрограм/кг	0,05 мкг/кг/хв.	0,1 мкг/кг/хв.	0,2 мкг/кг/хв.
40	29	58	2	5	10
50	36	72	3	6	12
60	43	86	4	7	14
70	50	101	4	8	17
80	58	115	5	10	19
90	65	130	5	11	22
100	72	144	6	12	24
110	79	158	7	13	26
120	86	173	7	14	29

Щоб приготувати розчин для інфузій в концентрації 0,025 мг/мл, змішують 5 мл концентрату з 500 мл 5 % розчину глюкози. У таблиці 2 представлені швидкості інфузії для розчину в концентрації 0,025 мг/мл для дози насичення та підтримуючої дози.

Таблиця 2.

Маса тіла пацієнта, кг	Доза насичення вводиться не менше ніж 10 хвилин зі швидкістю (мл/годину)		Швидкість підтримуючої інфузії (мл/годину)
	доза насичення 6 мікрограм/кг	доза насичення 12 мікрограм /кг	0,05 мкг/кг/хв.	0,1 мкг/кг/хв.	0,2 мкг/кг/хв.
40	58	115	5	10	19
50	72	144	6	12	24
60	86	173	7	14	29
70	101	202	8	17	34
80	115	230	10	19	38
90	130	259	11	22	43
100	144	288	12	24	48
110	158	317	13	26	53
120	173	346	14	29	58

Під час зберігання концентрат може набути оранжевого кольору, але це не означає, що він втратив ефективність, і препарат можна застосовувати до вказаної дати терміну придатності, якщо були дотримані умови зберігання.

Зберігання та час до використання після розведення не мають перевищувати 24 години. Розведення слід проводити в асептичних умовах. Відповідальність за умови та термін зберігання розведеного препарату несе медичний персонал.

Такі препарати, як фуросемід 10 мг/мл, дигоксин 0,25 мг/мл, нітрогліцерин 0,1 мг/мл можна вводити одночасно з Симдаксом.

Симдакс не можна змішувати з іншими медичними препаратами або розчинниками, крім тих, що наведені у данному розділі.

Побічні реакції.

Далі наведені побічні реакції, які спостерігалися більш ніж у 1 % пацієнтів під час клінічних досліджень. Побічні реакції, принаймні, пов'язані з левосименданом класифіковані за органами та системами органів та за частотою виникнення: дуже часто (≥ 10 %), часто (1 – 10 %).

Порушення обміну речовин та метаболізму: часто – гіпокаліємія.

Психічні розлади: часто – безсоння.

Неврологічні розлади: дуже часто – головний біль, часто – запаморочення.

Карді альні порушення: дуже часто – шлуночкова тахікардія, часто – фібриляція передсердь, тахікардія, шлуночкова екстрасистолія, серцева недостатність, ішемія міокарда, екстрасистоли.

Судинні розлади: дуже часто – артеріальна гіпотензія.

Шлунково-кишкові розлади: часто – нудота, запор, діарея, блювання.

Лабораторні дослідження: часто – зниження рівня гемоглобіну.

У пост-маркетинговому застосуванні повідомлялося про мерехтіння шлуночків у пацієнтів, яким застосовували Симдакс.

Передозування.

Передозування левосимендану може спричинити артеріальну гіпотензію та тахікардію. У клінічних дослідженнях гіпотензія, яка була спричинена левосименданом, успішно коригувалася судинозвужуючими засобами (наприклад, допаміном для пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю та адреналіном для пацієнтів після хірургічної операції на серці). Надмірне зниження тиску наповнення шлуночків серця може обмежити клінічну відповідь на Симдакс і може коригуватися парентеральним введенням рідини. Високі дози левосимендану та інфузії протягом більше 24 годин збільшують частоту пульсу, інколи вони призводять до подовження інтервалу QT. У випадку передозування левосименданом необхідно проводити тривалий контроль ЕКГ, повторне визначення електролітів сироватки крові та інвазивний гемодинамічний моніторинг. Передозування левосимендану може призвести до підвищення концентрацій активного метаболіту в плазмі крові, що в результаті може мати більш виражений та триваліший вплив на частоту пульсу, що, відповідно, потребує подовження періоду спостереження.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Досвіду застосування левосимендану вагітним жінкам немає. Під час вагітності левосимендан слід застосовувати тільки у випадках, коли очікувана користь для матері перевищує потенційну небезпеку для плода.

Оскільки невідомо, чи виділяється левосимендан із молоком матері,   жінкам, які годують та яким застосовують препарат необхідно утримуватися від годування груддю.

Діти. Симдакс не бажано застосовувати для лікування дітей та підлітків до 18 років, оскільки досвід застосування препарату у цих вікових категоріях обмежений.

Особливості застосування.

Початковий гемодинамічний ефект левосимендану може спричинити зниження систолічного і діастолічного тиску, отже, левосимендан слід застосовувати з обережністю пацієнтам з низьким рівнем систолічного і діастолічного тиску або з ризиком виникнення епізодів гіпотензії. Гіповолемію тяжкого ступеня необхідно усунути до початку інфузії левосимендану. Якщо спостерігаються надмірні зміни показників артеріального тиску або серцевого ритму, необхідно зменшити швидкість інфузії або припинити її.

Гемодинамічно сприятливі ефекти на хвилинний об’єм серця та тиск у кінцевих легеневих капілярах тривають щонайменше 24 години після припинення 24-годинної інфузії. Точна тривалість усіх гемодинамічних ефектів не визначена, але загалом вплив триває від 7 до 10 діб. Рекомендується неінвазивний контроль рівня артеріального тиску, ЧСС, мониторинг ЕКГ, контроль діурезу щонайменше протягом 4 – 5 днів після припинення інфузії або до клінічної стабілізації пацієнта. У пацієнтів із легким або середнім ступенем тяжкості печінкової або ниркової недостатності моніторинг рекомендується проводити протягом не менше 5 днів.

Необхідно з обережністю призначати Симдакс пацієнтам з нирковою або печінковою недостатністю легкого та середнього ступенів тяжкості. Порушення функції печінки або нирок можуть призвести до підвищення концентрацій метаболіту, результатом чого може стати більш виражений та триваліший вплив на серцевий ритм.

Інфузія препарату може призвести до зниження концентрацій калію у сироватці крові. Таким чином, необхідно коригувати низькі концентрації калію в сироватці крові перед введенням препарату та контролю вати калій у сироватці крові під час лікування. Як і у випадку застосування інших лікарських препаратів для лікування серцевої недостатності, інфузії препарату можуть супроводжуватися зниженням гемоглобіну та гематокриту, тому необхідно бути обережними при застосуванні пацієнтам, хворим на ішемічну хворобу серця та супутню анемію.

Пацієнти з тривалою шлуночковою тахікардією, нетривалою тахікардією, що не пов’язана з ре перфузією або небезпечною для життя аритмією, до початку введення препарату мають бути проліковані з приводу аритмії.

Симдакс необхідно вводити з обережністю і під пильним ЕКГ – моніторингом пацієнтам з коронарною ішемією, подовженим інтервалом QT незалежно від етіології, або у тому випадку, коли препарат вводиться одночасно з лікарськими засобами, що подовжують інтервал QT.

Симдакс необхідно з обережністю застосовувати у пацієнтів з тахікардією, фібриляцією передсердь, з швидкою відповіддю шлуночків або аритміями, що потенційно можуть загрожувати життю.

Застосування левосимендану при кардіогенному шоці не вивчалося.

Немає даних щодо застосування Симдаксу при наступних порушеннях: рестриктивна кардіоміопатія, гіпертрофічна кардіоміопатія, недостатність мі трального клапана тяжкого ступеня, розрив міокарда, тампонада серця, інфаркт правого шлуночка.

Наявний лише обмежений досвід застосування препарату у наступних випадках: гостра серцева недостатність, обумовлена некардіальними причинами, серйозне погіршення серцевої недостатності після хірургічної операції та тяжка серцева недостатність у пацієнтів, які очікують пересадки серця. Тому необхідні спеціальні заходи безпеки.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або іншими механізмами.

Враховуючи стан пацієнта, при якому призначають препарат, не можна очікувати, що пацієнт буде спроможним керувати транспортними засобами або механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Левосимендан слід застосовувати з обережністю одночасно з іншими внутрішньо венними вазоактивними препаратами, бо це може підвищити ризик розвитку артеріальної гіпотензії.

Дослідження  in vitro показали, що левосимедан спричиняє взаємодію з іншими лікарськими засобами, що метаболізуються ферментами цитохрому P₄₅₀ (CYP) через його низьку афінність до різних CYP – ізоформ.

Виведення активного метаболіту OR – 1896 не було остаточно оцінено. Можлива взаємодія може призвести до чіткого та подовженого ефекту на серцевий ритм. Тривалість цього ефекту може бути довшою, ніж 7 – 9 днів, що зазвичай спостерігається після інфузії левосимедану. Симдакс можна без втрати ефективності застосовувати пацієнтам, які приймають β-адреноблокатори і дигоксин. Супутнє застосування ізосорбіду моно нітрату та левосимендану здоровими волонтерами призводив до значного потенціювання ортостатичної гіпотензії.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Левосимендан посилює чутливість скорочувальних білків до кальцію, зв’язуючись із кардіотропоніном С кальцій-залежним способом. Левосимендан збільшує силу скорочень, але не порушує вентрикулярної релаксації. Крім того, левосимендан відкриває АТФ – чутливі калієві канали у гладких м’язах судин, таким чином стимулюючи вазодилатацію системних артерій, коронарних артерій та системних вен. Левосимендан є селективним інгібітором фосфодіестерази – ІІІ in vitro. У пацієнтів із серцевою недостатністю позитивні інотропні та судинорозширювальні ефекти левосимендану призводять до збільшення скорочувальної сили міокарда та зменшення перед навантаження та пост навантаження без побічного впливу на діастолічну функцію. Левосимендан активує уражений міокард у пацієнтів після коронарної ангіопластики або тромболізу.

Вивчення фармакодинаміки на здорових волонтерах та на пацієнтах зі стабільною та нестабільною серцевою недостатністю показали дозозалежний ефект левосимендану, призначеного внутрішньо венно у дозі насичення (від 3 до 24 мкг/кг) та у вигляді безперервної інфузії в дозі 0,05 – 0,2 мкг/кг. У порівнянні з плацебо левосимендан збільшує хвилинний   об’єм серця, ударний об’єм, фракцію викиду, частоту серцевих скорочень та знижує систолічний та діастолічний тиск, тиск у кінцевих капілярах легенів, тиск у правому передсерді та периферичний судинний опір.

Інфузія препарату збільшує коронарний кровотік у пацієнтів, які одужують після коронарних хірургічних операцій, та поліпшує перфузію міокарда у пацієнтів із серцевою недостатністю. Ці переваги досягаються без значного підвищення споживання кисню міокардом. Лікування левосименданом значно знижує рівні циркулюючого ендотеліну – 1 у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю. Це не сприяє підвищенню рівнів катехоламіну в плазмі крові при рекомендованих швидкостях інфузії.

Фармакокінетика. Фармакокінетика левосимендану є лінійною у діапазоні терапевтичних доз 0,05 – 0,2 мкг/кг/хв.

Розподіл. Об’єм розподілу левосимендану (V_ss) складає приблизно 0,2 л/кг. Левосимендан на 97 – 98 % зв’язується з білками плазми, головним чином з альбуміном. Для OR – 1855 та OR-1896 значення ступеню зв’язування метаболіту з білком складає 39 % і 42 % відповідно.

Метаболізм. Левосимендан метаболізується, переважно, шляхом кон’югації до циклічних або N-ацетильованих цистеїнілгліцинових та цистеїнових кон’югатів. Приблизно 5 % дози метаболізується у кишечнику шляхом відновлення до аміно фенілпіридазинону (OR – 1855), який після реабсорбції метаболізується N-ацетилтрансфер азою до активного метаболіту OR – 1896. Концентрації метаболіту OR – 1896 дещо вищі в осіб з генетично високим рівнем ацетилювання порівняно з таким, рівні ацетилювання яких нижчі. Але це не має значення для клінічного гемодинамічного ефекту при рекомендованих дозах.

Виведення. Кліренс левосимендану складає приблизно 3,0 мл/хв/кг, а період напів виведення – приблизно одну годину. 54 % дози виводиться з сечею та 44 % - з фекаліями. Понад 95 % дози виводиться протягом одного тижня. Незначні кількості у вигляді незміненого левосимендану (< 0,05% дози) виводяться з сечею. Циркулюючі метаболіти OR – 1855 та OR – 1896 повільно утворюються та повільно виводяться. Пікові концентрації метаболітів у плазмі досягаються через 2 дні після припинення інфузії левосимендану. Період напів виведення метаболітів становить 75 – 80 годин. Активні метаболіти OR – 1855 та OR – 1896 піддаються кон’югації або ниркової фільтрації та виводяться переважно з сечею.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Фармакокінетика левосимендану була вивчена у пацієнтів з різними ступенями порушень функції нирок при відсутності серцевої недостатності. Вплив левосимендану був подібний у осіб від легкого до помірного ступеню порушень і у осіб, що знаходяться на гемодіалізі, тоді як вплив левосимендану, можливо, може бути незначно нижчим у осіб з важкими порушеннями нирок. Порівняно зі здоровими добровольцями, вільна фракція левосимендану, була злегка збільшена, і AUC (площа левосимендану, що обмежується графіком концентрація в плазмі-час) метаболітів (OR – 1855 і OR – 1896) була на 170 % вище у пацієнтів з важкими порушеннями функції нирок і у тих пацієнтів, що знаходяться на гемодіалізі. Фармакокінетичні ефекти, від OR – 1855 і OR – 1896 у пацієнтів з легким і середнім ступенем порушення функції нирок, очікуються менш виражені, ніж у пацієнтів з тяжким ступенем порушень. Ефект гемодіалізу на фармакокінетику левосимендану не визначений. Тоді як OR – 1855 і OR – 1896 піддаються діалізу, кліренс його низький (приблизно 8 – 23 мл/хв.) і загальний ефект виведення, при 4-годинній сесії діалізу цих метаболітів дуже низький.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Ніяких відмінностей у фармакокінетиці або у зв'язуванні левосимендану з білком не було знайдено у осіб з легким і помірним ступенем цирозу печінки порівняно зі здоровими добровольцями. Фармакокінетика левосимендану, OR – 1855 і OR – 1896 подібна до такої у здорових добровольців і пацієнтів з середнім ступенем порушень функції печінки (Child-Pugh Клас B), за винятком того, що період напів виведення OR – 1855 і OR – 1896 дещо збільшений у осіб з помірним ступенем порушень печінки.

Діти.

Обмежені дані свідчать, що у дітей (у віці від 3 місяців до 6 років) фармакокінетика левосимендана після введення разової дози подібна до фармакокінетики дорослих. Фармакокинетіка активного метаболіту у дітей не досліджена. Популяційний аналіз не виявив впливу віку, етнічного походження або статі на фармакокінетику левосимендану. Однак цей же аналіз дозволив виявити, що об’єм розподілу та загальний кліренс залежать від маси тіла хворого.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин від жовтого, оранжево-жовтого до оранжевого кольору.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі від 2 до 8 °С в недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Зберігання після розведення. Приготовлений розчин можна зберігати протягом 24 годин при температурі 25 °С. З мікро біологічної точки зору розчин рекомендовано використати одразу   після приготування.

Упаковка. По 5 мл у флаконі. По 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Оріон Корпорейшн, Фінляндія /Orion Corporation, Finland. Источник

Місцезнаходження: Оріонінтіе 1, 02200 Еспоо, Фінляндія / Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.