ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ДИНАСТАТ
(DYNASTAT)
Склад:
діюча речовина: 1 флакон містить 40 мг парекоксибу у вигляді 42,36 мг парекоксибу натрію;
допоміжні речовини: натрію гідро фосфат безводний (двоосновний натрій фосфат); розчинник: натрію хлорид, вода для ін′ єкцій.
Лікарська форма. Порошок ліофілізований для приготування розчину для ін'єкцій.
Фармакотерапевтична група. Не стероїдні протизапальні та протиревматичні засоби. Коксиби. Код AТС МО 1А Н 04.
Клінічні характеристики.
Показання.
Короткотривале лікування після операційного болю.
Рішення щодо призначення селективного інгібітору ЦОГ-2 повинно базуватися на індивідуальній оцінці всіх факторів ризику пацієнта.
Протипоказання.
Відома підвищена чутливість до парекоксибу або до будь-якого інгредієнта препарату. Наявність в анамнезі алергічних реакцій будь-якого типу, особливо шкірних реакцій, таких як синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема або відома гіпер чутливість до сульфонамідів. Наявність в анамнезі бронхіальної астми, кропив’янки, алергічних реакцій після прийому ацетил саліцилової кислоти чи не стероїдних протизапальних засобів, у тому числі інших специфічних інгібіторів циклооксигенази-2.
Активна пептична виразка або шлунково-кишкова кровотеча.
Тяжкі порушення функції печінки (альбумін сироватки < 25 г/л або оцінка за шкалою Чайлд – Пью ≥ 10).
Запальні захворювання кишечнику.
Застійна серцева недостатність (клас II-IV за NYHA).
Підтверджена ішемічна хвороба серця, захворювання периферичних артерій та/або цереброваскулярні захворювання.
Династат протипоказано застосовувати для лікування больового синдрому в після операційний період після проведення аортокоронарного шунтування (АКШ).
Третій триместр вагітності та період годування груддю.
Дитячий вік до 18 років.
Спосіб застосування та дози.
Династат призначають для одноразового або короткочасного застосування, для внутрішньо венного чи внутрішньом’язового введення. Після початку застосування доза препарату змінюється відповідно до клінічного ефекту. В клінічних дослідженнях вивчали застосування парекоксибу тривалістю до 7 діб. Династат застосовують лише для лікування хворих, які отримують парентеральну терапію, а також коли альтернативна пероральна терапія є недостатньо ефективною. Однак одразу, як це буде можливо, враховуючи клінічний ефект, пацієнтів слід перевести на альтернативну пероральну терапію.
З огляду на зростання ризику кардіоваскулярних побічних проявів, характерних для специфічних інгібіторів ЦОГ-2, разом із збільшенням дози і тривалості лікування рекомендується застосовувати препарат у мінімальних ефективних дозах і в якомога коротший період. Однак доцільність цих рекомендацій для короткочасного застосування препарату в після операційний період ще не досліджена.
Лікування гострого больового синдрому. Стандартною рекомендованою дозою є одноразове або стартове введення 40 мг препарату Династат внутрішньо венно або внутрішньом’язово, при потребі в подальшому препарат застосовують кожні 6-12 годин по 20 або 40 мг, однак не більше 80 мг на добу. Внутрішньо венну болюсну ін’єкцію необхідно виконувати швидко і безпосередньо у вену або в існуючий внутрішньо венний контур. Внутрішньом’язова ін’єкція виконується повільно і глибоко в товщу м’яза.
Застосування перед оперативним втручанням з метою попередження або зменшення після операційного болю. Стандартною рекомендованою внутрішньом’язовою або внутрішньо венною (переважно) дозою є 40 мг, вводиться за 30-45 хв. до операції. Для досягнення достатнього аналгетичного ефекту може виникнути потреба у введенні парекоксибу також і в після операційному періоді.
Зменшення потреби в опіатах. Опіоїдні аналгетики можуть застосовуватися одночасно з препаратом Династат при лікуванні гострого больового синдрому. У клінічних дослідженнях спостерігали значне зниження добової потреби в опіоїдних аналгетиках (на 20-40 %) у разі їх застосування одночасно з парекоксибом. Оптимальний ефект досягається при застосуванні препарату перед введенням опіатів.
Літні особи. Загалом будь-якої корекції дози не потрібно. Однак у літніх пацієнтів з масою тіла менше 50 кг лікування слід розпочинати з половинної стандартної рекомендованої дози препарату Династат і зменшити їм максимальну добову дозу до 40 мг.
Порушення функції печінки. У пацієнтів із незначними порушеннями функції печінки (Чайлд-П’юдж клас А) будь-якої корекції дози не потрібно. У пацієнтів із помірними порушеннями функції печінки (Чайлд-П’юдж клас В) лікування препаратом Династат слід розпочинати з найменшої рекомендованої дози. Стосовно пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки (Чайлд-П’юдж клас С) клінічний досвід застосування препарату Династат відсутній, тому застосовувати препарат для лікування цих пацієнтів не рекомендовано.
Порушення функції нирок. Для лікування пацієнтів із тяжкими (кліренс креатині ну <30 мл/хв.) порушеннями функції нирок або осіб зі схильністю до затримки рідини Династат слід застосовувати в найменшій рекомендованій дозі і ретельно контролю вати функцію нирок.
Приготування розчину. Парекоксиб натрію для ін’єкцій – вільний від консервантів ліофілізований порошок. Розчиняють Династат в 1 мл (флакони 20 мг) або 2 мл (флакони 40 мг) 0,9 % розчину натрію хлориду Для відновлення розчину парекоксибу натрію також можуть використовуватись бактеріостатичний 0,9 % розчин натрію хлориду для ін'єкцій, 5 % розчин глюкози для ін'єкцій або 5 % розчин глюкози та 0,45 % розчин натрію хлориду для ін'єкцій.
Розчиняти Династат стерильною водою для ін’єкцій не рекомендується, оскільки отриманий розчин не є ізотонічним. Застосування розчинів лактату Рінгера або 5 % глюкози в розчині Рінгера лактату для розчинення препарату Династат не рекомендоване, оскільки може спричинити випадання осаду препарату з розчину. Після розчинення препарат не можна заморожувати і зберігати в холодильнику.
Побічні реакції.
Побічні ефекти, зареєстровані протягом періоду клінічних досліджень.
Нижче наведені побічні явища, частота виникнення яких була вищою ніж у групі плацебо під час 12 плацебо-контрольованих клінічних досліджень серед 1543 пацієнтів щодо оперативних втручань стоматологічного, гінекологічного, ортопедичного профілю, а також операцій аорто-коронарного шунтування та передопераційного призначення у стоматологічній та ортопедичній практиці. Доза препарату Династат складала 20 або 40 мг у вигляді одноразової або багаторазових доз (до 80 мг на день) Частота відміни препарату з причини розвитку побічних реакцій у цих дослідженнях складала 5,0% у групі, що отримувала Династат і 4,3% у пацієнтів, що отримували плацебо.
[Дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10 000, <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), не відомо (не може бути оціненим на основі доступних даних, включаючи поодинокі випадки)]
Інфекції та інвазії
Нечасті: анормальні серозні виділення із рани груднини після оперативного втручання, інфекція рани.
З боку крові та лімфатичної системи
Часті: після операційна анемія
Нечасті: тромбоцит опенія
Розлади трофіки та метаболізму.
Часті: гіпокаліємія
Психіатричні порушення.
Часті: ажитація, безсоння
З боку нервової системи.
Часті: гіпестезія
Нечасті: цереброваскулярні порушення
З боку серцево-судинної системи.
Часті: артеріальна гіпертензія, гіпотензія
Нечасті: брадикардія, загострення гіпертензії
Дихальні, медіастинальні та тора кальні розлади.
Часті: дихальна недостатність, фарингіт
З боку шлунково-кишкового тракту.
Часті: альвеолярний остеїт («суха альвеола»), запор, метеоризм, диспепсія
Нечасті: гастро дуоденальні виразки
З боку шкіри та підшкірних тканин.
Часті: свербіж
Нечасті: екхімози
З боку кістково-м′ язової системи та сполучної тканини.
Часті: біль у ділянці спини
З боку нирок та сечовидільної системи.
Часті: периферичні набряки
Результати інших досліджень.
Часто: підвищення креатині ну крові
Нечасто: підвищення АСТ, АЛТ, азоту сечовини в крові.
Наступні рідкі серйозні побічні реакції асоційовані із застосуванням НПЗП, що не можуть бути виключеними при застосуванні препарату Династат: бронхоспазм, гепатит.
Пацієнти, яким застосовують парекоксиб після аортокоронарного шунтування, мають вищий ризик таких побічних проявів, як серцево-судинні тромбоемболічні прояви (наприклад, інфаркт міокарда та інсульт), хірургічні інфекції або ускладнення загоєння рани після стернотомії.
Побічні явища, зареєстровані під час пост маркетингового спостереження.
З боку травного тракту – нудота, блювання.
У після реєстраційний період у зв’язку з застосуванням парекоксибу відзначався розвиток таких поодиноких серйозних побічних явищ як нудота, блювання, мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, розвиток ниркової недостатності, гострої ниркової недостатності і реакцій гіпер чутливості, у тому числі анафілактичних реакцій та ангіо невротичного набряку, рідко – інфаркт міокарда, застійна серцева недостатність, біль у животі, диспное, тахікардія.
У після реєстраційний період при застосуванні вальдекоксибу, окрім мультиформної еритеми і синдрому Стівенса-Джонсона, спостерігався розвиток токсичного епідермального некролізу, що не можна виключити і при застосуванні парекоксибу.
Передозування.
Клінічний досвід щодо передозувань обмежений. Внутрішньо венне введення препарату здоровій людині у дозі 200 мг одноразово не спричинило клінічно значущих побічних реакцій. Доза парекоксибу 50 мг 2 рази на добу внутрішньо венно (100 мг на добу) протягом 7 днів не призводила до будь-яких проявів токсичності.
У разі передозування слід проводити симптоматичну та підтримуючу терапію. Гемодіаліз є малоефективним методом видалення препарату у зв’язку з високим ступенем зв’язування препарату з білками.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Династат протипоказаний в третьому триместрі вагітності.
Застосування інгібіторів простагландинсинтетази, в тому числі парекоксибу, слід уникати в третьому триместрі вагітності, оскільки це може призводити до передчасного закриття артеріальної протоки або зниження активності скорочень матки.
Як і інші препарати, що інгібують ЦОГ-2, Династат не рекомендований жінкам, що планують завагітніти.
Будь-які дані стосовно застосування препарату Династат вагітними відсутні. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людей невідомий. Династат може застосовуватись протягом двох перших триместрів вагітності лише у випадках безумовної необхідності застосування препарату ( тобто потенційна користь для пацієнта перевищує потенційний ризик для плода).
Парекоксиб та його активні метаболіти виділяються в грудне молоко у самиць щурів. Невідомо, чи виділяються ці речовини в грудне молоко людини. Династат не повинен призначатися жінкам, що годують груддю.
Діти.
Безпека та ефективність застосування препарату у пацієнтів віком до 18 років не встановлені.
Особливості застосування.
Клінічний досвід лікування препаратом Династат довше трьох днів обмежений.
Оскільки існує вірогідність збільшення побічних реакцій при застосуванні більш високих доз парекоксибу, інших інгібіторів ЦОГ-2 або НПЗП, необхідно повторно оцінити загальний стан пацієнта , що лікується парекоксибом і у випадку відсутності збільшення ефекту рекомендовано розглянути інші варіанти терапії.
Вплив на серцево-судинну систему.
Тривале застосування інгібіторів ЦОГ-2, у тому числі парекоксибу, супроводжується підвищенням ризику серцево-судинних і тромботичних побічних проявів. Точна величина зростання ризику після застосування одноразової дози не встановлена, але визначено, що подовження терапії супроводжується зростанням ризику.
Пацієнти із значними факторами ризику кардіоваскулярних ускладнень (артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія, цукровий діабет, паління) можуть лікуватися парекоксибом лише після ретельного обмірковування.
У випадку погіршення специфічних симптомів у цих пацієнтів необхідно вжити відповідних заходів або розглянути можливість відміни терапії парекоксибом. Династат не вивчався в інших процедурах кардіоваскулярної реваскуляризації окрім аорто-коронарного шунтування. Дослідження в інших галузях хірургії, окрім аортокоронарного шунтування включали пацієнтів лише із класом фізичного статусу I-III за ASA (American Society of Anesthesiology).
Два окремих дослідження у пацієнтів, яким виконували аортокоронарне шунтування, показали, що у хворих, які приймали парекоксиб щонайменше 3 дні з подальшим прийомом вальдекоксибу (активного метаболіту парекоксибу) перорально протягом 7–14 днів, спостерігалося збільшення частоти серцево-судинних/тромбоемболічних побічних проявів (наприклад, інфаркту міокарда і інсульту) в порівнянні з плацебо. Тому парекоксиб протипоказаний для лікування болю в після операційний період після виконання аортокоронарного шунтування.
Вплив на травний тракт.
У пацієнтів, які приймають парекоксиб, можуть виникати перфорації, виразки або кровотечі у верхніх відділах травного тракту. Вищий ризик таких ускладнень при застосуванні не стероїдних протизапальних засобів спостерігається у літніх, хворих на серцево-судинні захворювання, при одночасному прийомі ацетил саліцилової кислоти, при наявності в анамнезі чи активних виразок, кровотеч або запальних процесів верхнього відділу травного тракту.
Вплив на шкіру.
Вальдекоксиб, активний метаболіт парекоксибу, містить сульфонамідну групу, у пацієнтів із встановленою алергією на сульфонаміди в анамнезі може бути підвищений ризик розвитку шкірно-алергічних реакцій. У пацієнтів, які не мають алергії на сульфонаміди в анамнезі, також може бути підвищений ризик розвитку серйозних шкірних реакцій.
У пацієнтів, які приймали парекоксиб, інколи виникали серйозні шкірні реакції, у тому числі мультиформна еритема і синдром Стівенса-Джонсона. У пацієнтів, які приймали вальдекоксиб, окрім того іноді розвивався токсичний епідермальний некроліз. Оскільки внаслідок розвитку синдрому Стівенса-Джонсона і токсичного епідермального некролізу після застосування вальдекоксибу у пацієнтів наставав летальний кінець, слід пам’ятати про можливість розвитку таких ускладнень і при прийомі парекоксибу.
Імовірно, що найвищий ризик розвитку цих побічних явищ спостерігається на початку курсу лікування, при цьому більшість випадків побічного прояву відзначали протягом перших двох тижнів проведення терапії. У разі появи шкірних висипань, вогнищ ураження слизової оболонки або будь-яких інших ознак підвищеної чутливості слід припинити застосування парекоксибу. У кількох випадках виникали серйозні побічні прояви при застосуванні інших інгібіторів ЦОГ-2. Імовірно, що частота зареєстрованих випадків розвитку таких побічних явищ для вальдекоксибу вища, ніж для інших інгібіторів ЦОГ-2.
Анафілактоїдні реакції.
В окремих випадках при застосуванні вальдекоксибу і парекоксибу були повідомлення про розвиток реакцій гіпер чутливості у вигляді анафілактичних реакцій та ангіо невротичного набряку. Ці реакції відзначалися в пацієнтів незалежно від наявності в анамнезі реакцій алергічного типу на сульфонаміди.
Затримка рідини та набряки.
У деяких пацієнтів, які приймали інгібітори синтезу простагландинів, у тому числі парекоксиб, розвивалася затримка рідини і набряки. Тому парекоксиб слід застосовувати з обережністю у хворих, які схильні до затримки рідини або стан яких може погіршитися внаслідок такого ефекту. Особливо ретельно слід контролю вати стан хворих на артеріальну гіпертензію чи з діагностованою застійною серцевою недостатністю.
Вплив на ниркову функцію.
Необхідно здійснювати ретельний моніторинг функції нирок у пацієнтів із прогресуючим розвитком захворювання нирок, яким вводять парекоксиб, оскільки існує ризик розвитку гострої ниркової недостатності.
Розпочинаючи застосування препарату для лікування хворих з явищами дегідратації, слід бути обережними. Рекомендується спочатку провести ре гідратацію, а потім розпочати застосування парекоксибу.
Необхідно бути обережними при за умови призначення терапії препаратом Династат пацієнтам із зневодненням. В таких випадках рекомендовано провести ре гідратацію, а потім почати терапію Динас татом.
Вплив на печінку.
Якщо у хворих є симптоми порушення функції печінки або ці ознаки виникли під час застосування парекосибу, слід ретельно контролю вати функцію печінки, щоб запобігти погіршанню її стану на фоні прийому препарату.
Загальні застереження.
Парекоксиб зменшує вираженість процесу запалення і таким чином може маскувати деякі симптоми (наприклад, гарячку) інфекційних захворювань.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.
Вплив препарату Династат на керування автомобілем та на роботу з механізмами не досліджувався. Пацієнти, що відчувають запаморочення, вертимо або сонливість після застосування препарату Династат повинні утриматися від керування автомобілем або роботи з іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Загальні попередження.
Дослідження медикаментозної взаємодії проводили і для парекоксибу, і для його основного активного метаболіту – вальдекоксибу.
У людини парекоксиб активно метаболізується в печінці як за участю ізоферментів 3A4 та 2C9 цитохрому P450, так і без участі системи цитохрому P450 (шляхом глюкуронідації). Сумісне застосування парекоксибу з інгібіторами CYP 3А 4 та 2С 9 може спричинити збільшення AUC парекоксибу.
Специфічна лікарська взаємодія.
Варфарин та подібні засоби. Одночасне застосування парекоксибу з варфарином супроводжується незначним збільшенням AUC варфарину і протромбі нового часу (визначеного за методом МНС - між народного нормалізаційного співвідношення). Хоча середні значення МНС при одночасному застосуванні парекоксибу збільшуються несуттєво, щоденна мінливість індивідуальних показників МНС може зростати. Слід проводити контроль антикоагулянтної терапії варфарином або подібними засобами, особливо в перші дні лікування препаратом Династат, оскільки у таких пацієнтів зростає ризик ускладнень у вигляді кровотечі.
Флуконазол та кетоконазол. При сумісному застосуванні з флуконазолом, інгібітором CYP2С 9, або кетоконазолом, інгібітором CYP3А 4, показники AUC для вальдекоксибу збільшуються (відповідно на 62 % і 38 %). У разі сумісного застосування з флуконазолом парекоксиб слід призначати в найменших рекомендованих дозах. У разі сумісного застосування з кетоконазолом немає потреби змінювати дозу парекоксибу.
Інгібітори АПФ. Інгібітори простагландинів можуть зменшувати антигіпертензивний ефект інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). Це слід мати на увазі, призначаючи парекоксиб одночасно з інгібіторами АПФ.
Діуретики. Клінічні дослідження показали, що не стероїдні протизапальні засоби у деяких випадках можуть зменшувати натрійуретичний ефект фуросеміду і тіазиду внаслідок пригнічення синтезу простагландинів у нирках.
Солі літію. Вальдекоксиб значно зменшує плазмовий (на 25 %) та нирковий (на 30 %) кліренс літію, при цьому плазмові концентрації літію зростають на 34 % порівняно з такими, що спостерігаються при прийомі самого літію. У пацієнтів, які отримують терапію літієм, слід уважно контролю вати його плазмові концентрації на початку лікування парекоксибом натрію або при зміні його дози.
Інші лікарські засоби. При проведені дослідження медикаментозної взаємодії парекоксибу (при його внутрішньо венному і пероральному застосуванні) з мідазоламом, гепарином, пропофолом, фентанілом і альфентанілом, а також вальдекоксибу і глібенкламіду (глібуриду), метотрексату, пероральних контрацептивів (етинілестрадіол/норетиндрон), фенітоїну, омепраксолу і діазепаму не було виявлено клінічно значущих ознак взаємодії.
Інгаляційні анестетики. Формальних досліджень взаємодії не проводили. В дослідженнях під час оперативних втручань, в яких парекоксиб призначали в передопераційному періоді, не отримано доказів фармакодинамічної взаємодії у пацієнтів, що приймали парекоксиб та інгаляційні анестетики, такі як закис азоту та ізофлуран.
Сумісне застосування НПЗП та циклоспорину або такролімусу призводить до підвищення нефротоксичності циклоспорину і такролімусу. При одночасному застосуванні парекоксибу з будь-якими із цих препаратів необхідно ретельно спостерігати за функцією нирок.
Династат може бути призначений сумісно із опіоїдними анальгетиками. В клінічних дослідженнях, денна потреба в останніх була значно меншою при застосуванні з парекоксибом.
Парекоксиб не впливає на антитромбоцитний ефект низьких доз ацетил саліцилової кислоти.. Враховуючи відсутність впливу на тромбоцити, Династат не може заміняти ацетил саліцилову кислоту у профілактичному лікуванні серцево-судинних захворювань.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Династат (парекоксиб натрію) є проформою вальдекоксибу. Вальдекоксиб є не стероїдним протизапальним засобом, що справляє протизапальну, аналгезивну і антипіретичну дію в тваринних моделях. Вважають, що механізм дії вальдекоксибу полягає в пригніченні ЦОГ-2-опосередкованого синтезу простагландинів. У терапевтичній концентрації в плазмі людини вальдекоксиб не пригнічує циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1).
Ефективність парекоксибу для лікування після операційного болю була встановлена в дослідженнях, присвячених наступним видам оперативних втручань: стоматологічним, гінекологічним (гістеректомія), ортопедичним (ендопротезування колінного та кульшового суглобів) та коронарному шунтуванню. Після внутрішньом’язового або внутрішньо венного введення 40 мг парекоксибу натрію аналгезивний ефект відчувається вже з 7-13-ї хвилини, клінічно виражений знеболювальний ефект – через 23-39 хв., максимальний ефект досягається приблизно через 2 години. Аналгезивний ефект, що досягається після внутрішньом’язового або внутрішньо венного введення 40 мг парекоксибу натрію, подібний до знеболювального ефекту кеторолаку (60 мг при внутрішньом’язовому чи 30 мг при внутрішньо венному застосуванні). Після одноразового введення парекоксибу натрію тривалість аналгезії залежно від дози і вираженості болю триває від 6 і більше 12 годин.
Здатність до зменшення потреби в опіоїдних аналгетиках.
Парекоксиб натрію в рекомендованих дозах суттєво зменшує необхідність в опіоїдах і кількість побічних проявів їхньої дії (втомлюваність, сонливість, сплутаність свідомості, нездатність концентруватися, запаморочення, нудота, запор, утруднене сечовипускання, свербіж, позиви до блювання/блювання), що дозволяє ефективніше усувати біль, ніж при застосуванні самих лише опіоїдів. Під час дослідження з безпеки застосування парекоксибу, щодо обширних хірургічних втручаннь ортопедичного та загального профілю спостерігали зниження дози опіоїдів на другий та третій дні лікування на 37 % та 28 % відповідно. Значне зниження потреби в опіоїдних анальгетиках при застосуванні парекоксибу порівняно з плацебо мало позитивний клінічний ефект у вигляді значного зниження комплексного показника, що відображає частоту, тяжкість та суб'єктивну оцінку вираженості пов'язаних з опіоїдами побічних ефектів — на 38 % та
30 % на 2–ий та 3–ій день лікування відповідно. Подальші дослідження, присвячені іншим видам оперативних втручань, підтвердили як зниження потреби в опіоїдах при застосуванні парекоксибу, так і зниження частоти побічних ефектів опіоїдних аналгетиків.
Вплив на тромбоцити.
Під час клінічних досліджень за участю осіб середнього (18-55 років) та літнього (65-83 роки) віку при одноразовому та повторному введенні парекоксибу по 20-40 мг двічі на день протягом тижня не виявлено впливу на агрегацію тромбоцитів або час кровотечі. Парекоксиб у дозі 40 мг двічі на день не мав клінічно значущого впливу на пригнічення функції тромбоцитів, спричинене ацетил саліциловою кислотою, а також не змінював фармакодинамічні ефекти гепарину на тромбоцити та активований парціальний тромбопластиновий час порівняно з плацебо.
Вплив на травний тракт.
При короткочасному застосуванні парекоксибу (до 7 діб) у пацієнтів середнього та літнього (³ 65 років) віку кількість гастро дуоденальних виразок або ерозій, діагностованих при ендоскопії (5-21 %), була більша в порівнянні з плацебо (на 5-12 %), але значно менше (на 66-90 %), ніж при застосуванні інших не стероїдних протизапальних засобів.
Дослідження з безпеки застосування препарату після коронарного шунтування.
У двох плацебо-контрольованих дослідженнях з безпеки препарату, окрім рутинної реєстрації побічних явищ, здійснювали моніторинг певних категорій побічних явищ, що були попередньо визначені незалежною експертною комісією, в рамках цих досліджень пацієнти отримували парекоксиб натрію протягом не менше 3 днів, після чого — вальдекоксиб, загальна тривалість курсу лікування становила 10-14 днів. Під час лікування всім пацієнтам застосовували аналгезію за стандартною методикою.
В цих двох дослідженнях з безпеки застосування препарату після коронарного шунтування до рандомізації та протягом всього лікування пацієнти отримували ацетил саліцилову кислоту в низькій дозі.
Під час першого 14–денного подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження щодо безпеки застосування препарату після коронарного шунтування пацієнти отримували парекоксиб натрію внутрішньо венно по 40 мг двічі на день протягом не менше 3 днів, після чого - вальдекоксиб по 40 мг двічі на день (група парекоксибу натрію/вальдекоксибу, n=311) або плацебо (група плацебо/плацебо, n=151). Проводився моніторинг 9 попередньо визначених категорій побічних явищ (серцево-судинні тромбоемболічні ускладнення, перикардит, розвиток або прогресу вання застійної серцевої недостатності, дисфункція/недостатність нирок, ускладнення, пов'язані з утворенням виразок верхнього відділу травного тракту, масивні кровотечі, за винятком шлунково-кишкових, інфекції, неінфекційні ускладнення з боку легень, летальний кінець). Частота виникнення серцево-судинних/тромбоемболічних явищ (інфаркту міокарда, ішемії, інсульту, тромбозу глибоких вен та емболії легеневої артерії) була значно (p<0,05) вищою в групі парекоксибу/вальдекоксибу порівняно з групою плацебо/плацебо за період внутрішньо венного застосування препарату (2,2 % та 0,0 % відповідно) та за весь період дослідження (4,8 % та 1,3 % відповідно). Спостерігали підвищення частоти ускладнень з боку після операційної рани (переважно рани після стернотомії) в групі парекоксибу/вальдекоксибу.
Під час другого дослідження з безпеки застосування засобу після коронарного шунтування проводився моніторинг 4 попередньо визначених категорій побічних явищ (кардіоваскулярні/тромбоемболічні явища, дисфункція/недостатність нирок, виразки/кровотечі з верхнього відділу травного тракту, ускладнення з боку після операційної рани). Протягом 24 годин після коронарного шунтування пацієнти були рандомізовані в 3 групи: пацієнти першої групи (n=544) отримували парекоксиб в початковій дозі 40 мг внутрішньо венно з подальшим збільшенням дози до 20 мг внутрішньо венно кожні 12 годин протягом не менше 3 днів, після чого — вальдекоксиб перорально (20 мг кожні 12 годин) протягом останніх 10 днів курсу лікування; пацієнти другої групи (n=544) отримували плацебо внутрішньо венно, після чого — вальдекоксиб перорально; пацієнти третьої групи (n=548) отримували плацебо внутрішньо венно, після чого — плацебо перорально. Частота виникнення кардіоваскулярних/тромбоемболічних побічних явищ була значно (p=0,033) вищою в групі парекоксибу/вальдекоксибу (2,0 %) порівняно з групою плацебо (0,5 %). Крім того, спостерігали підвищення частоти кардіоваскулярних тромбоемболічних явищ в групі плацебо/вальдекоксиб порівняно з групою плацебо, але різниця між ними не досягла рівня статистичної значущості. В групі плацебо/вальдекоксиб у трьох випадках з шести кардіоваскулярні побічні явища виникли у пацієнтів під час застосування плацебо, після чого ці пацієнти не отримували вальдекоксиб. Серед попередньо визначених категорій побічних явищ найбільшу частоту в усіх трьох групах мали ускладнення з боку після операційної рани, в тому числі поширені хірургічні інфекції та порушення процесу загоєння рани після стернотомії.
Статистично значущої різниці між групами у частоті виникнення побічних явищ з інших попередньо визначених категорій (дисфункція/недостатність нирок, ускладнення, пов'язані з утворенням виразок верхнього відділу травного тракту, ускладнення з боку після операційної рани) виявлено не було.
Застосування парекоксибу після інших реваскуляризуючих втручань, окрім коронарного шунтування, не вивчалось.
У результаті аналізу 17 контрольованих досліджень, присвячених великим хірургічним втручанням, за винятком операцій на серці, в яких більшість пацієнтів отримували парекоксиб протягом 2 днів, підвищення ризику побічних явищ з боку серцево-судинної системи порівняно з плацебо виявлено не було. Були проаналізовані дані пацієнтів, які не мали жодного, мали один або два кардіоваскулярні фактори ризику. Аналіз мав 77 % потужність для виявлення дворазового збільшення частоти кардіоваскулярних побічних явищ у пацієнтів, які отримували парекоксиб, порівняно з фоновою частотою.
Дослідження, щодо хірургічних втручань загального профілю.
Під час масштабного (N=1050) клінічного дослідження, щодо обширних хірургічних втручань ортопедичного та загального профілю пацієнти першої групи (n=525) отримували парекоксиб у початковій дозі 40 мг внутрішньо венно з подальшим збільшенням дози до 20 мг внутрішньо венно кожні 12 годин протягом не менше 3 днів, після чого - вальдекоксиб перорально (20 мг кожні 12 годин) до кінця 10-денного курсу лікування, пацієнти другої групи (n=525) отримували плацебо внутрішньо венно, після чого — плацебо перорально. Статистично значущої різниці у частоті побічних явищ (в тому числі з 4 попередньо визначених категорій, що вивчались в описаному вище другому дослідженні застосування засобу після коронарного шунтування) між групами парекоксибу натрію/вальдекоксибу та плацебо виявлено не було.
Фармакокінетика.
При внутрішньом’язовому і внутрішньо венному введенні парекоксиб швидко метаболізується до вальдекоксибу – фармакологічно активного метаболіту – шляхом ферментативного гідролізу в печінці.
Усмоктування.
Концентрація вальдекоксибу після одноразової ін’єкції парекоксибу натрію, що визначена за параметрами площі під кривою співвідношення плазмова концентрація/час (AUC) та максимальної концентрації (Cmax), є приблизно лінійною в діапазоні терапевтичних доз. AUC і Cmax при введенні препарату до 50 мг внутрішньо венно та 20 мг внутрішньом’язово 2 рази на добу є лінійними. Рівноважні плазмові концентрації вальдекоксибу досягаються протягом 4 днів при введенні 2 рази на добу.
При одноразовому внутрішньом’язовому і внутрішньо венному введенні парекоксибу натрію в дозі 20 мг Cmax для вальдекоксибу досягаються приблизно через 30 хвилин і 1 годину відповідно. Концентрації вальдекоксибу, визначені за AUC і Cmax, були тотожні при внутрішньом’язовому і внутрішньо венному введенні. Після внутрішньо венного та внутрішньом'язового введення концентрація парекоксибу, визначена за показниками AUC та Cmax, також була однаковою. Середній показник Cmax парекоксибу після внутрішньом'язового застосування був нижчим порівняно зі швидким внутрішньо венним введенням препарату, що обумовлено більш повільним усмоктуванням препарату у кров. Оскільки показники Cmax вальдекоксибу після внутрішньо венного та внутрішньом'язового введення парекоксибу натрію є подібними, вважають, що ця різниця показників Cmax парекоксибу не має клінічного значення.
Розподіл.
Об’єм розподілу вальдекоксибу після внутрішньо венного введення препарату Династат складає 55 л. Зв’язування з білками плазми дорівнює 98 % при діапазоні концентрацій, які досягаються при введенні максимальної рекомендованої дози – 80 мг на добу. Вальдекоксиб, але не парекоксиб, інтенсивно проникає в еритроцити.
Метаболізм.
Парекоксиб швидко і майже повністю метаболізується до вальдекоксибу і пропіонової кислоти in vivo з терміном напіврозпаду в плазмі приблизно 22 хв. Елімінація вальдекоксибу здійснюється шляхом інтенсивного метаболізму в печінці при участі різних обмінних процесів, зокрема ізоформ цитохрому Р450 (CYP) 3А 4 та 2С 9, а також глюкуронідації сульфонаміду (близько 20 %). Ідентифікований у плазмі людини гідроксильований метаболіт вальдекоксибу (через CYP-незалежний шлях) є активним ЦОГ-2-інгібітором. Він складає приблизно 10 % від концентрації вальдекоксибу; зважаючи на його низьку концентрацію, цей метаболіт навряд чи може істотно впливати на клінічні ефекти при застосуванні терапевтичних доз парекоксибу натрію.
Виведення.
Вальдекоксиб виділяється з організму шляхом метаболізму в печінці, при цьому менше 5 % цієї речовини виявляється в сечі у незмінному стані. Незмінений парекоксиб у сечі не виявляється, а у фекаліях визначаються лише слідові залишки. Приблизно 70 % введеної дози виділяється із сечею у вигляді неактивних метаболітів. Плазмовий кліренс (CLp) вальдекоксибу складає приблизно 6 л/год. Після внутрішньом’язового або внутрішньо венного введення парекоксибу натрію період напів виведення (T1/2) вальдекоксибу складає приблизно 8 годин.
Фармацевтичні характеристики:
основні фізико-хімічні властивості: біла або майже біла тверда речовина в прозорому скляному флаконі.
Несумісність.
При розчиненні чи введенні Династат не слід змішувати з іншими препаратами у зв’язку з можливістю преципітації. Після розведення у відповідному розчиннику Династат може бути введений у систему для внутрішньо венної інфузії лише з 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій, 5 % розчином глюкози для ін’єкцій, розчином лактату Рінгера або 5 % розчином глюкози і 0,45 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Введення розчиненого препарату в систему з 5 % розчином глюкози в розчині Рінгера лактату або з іншими внутрішньо венними розчинами, не зазначеними у цьому переліку, не рекомендовано, оскільки це може спричинити преципітацію з розчину.
Династат не слід вводити в систему для внутрішньо венного введення, призначену для введення якихось інших лікарських засобів. Перед і після ін'єкції препарату Династат систему для внутрішньо венного введення слід ретельно промити розчином, сумісним з препаратом.
Термін придатності.
3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в сухому, захищеному від світла місці при температурі 15-25 °С.
Зберігати в недоступному для дітей місці.
Тільки для разового застосування. Після розчинення препарат необхідно застосувати негайно.
Упаковка.
По 40 мг у флаконі. По 2,0 мл розчинника в ампулі. По 10 флаконів у картонній коробці; по 1 або 5 флаконів з препаратом та 1 або 5 ампул з розчинником у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Пфайзер Фармасютікалз ЛЛС, США.
НПІЛ Фармасютікалз Лімітед, Великобританія.
Фармація і Апджон Компані, США.
Пфайзер Менюфекчуринг Бельгія Н. В., Бельгія.
Виробник для розчинника. Актавіс Італія С. п. А., Італія.
Місцезнаходження.
Carretera 140 Km 64.4, Barceloneta, Puerto Rico 00617 – 1247, USA.
Whalton Road, Morpeth, Northumberland NE61 3YA, United Kingdom.
7000 Portage Road, Kalamazoo, MI 49001, USA.
Rijksweg 12, 2870 Puurs, Belgium. Источник
Viale Pasteur, 10, 20014, Nerviano (Milan), Italy.