ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ІНДИВІР-400
(INDIVIR-400)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: indinavir;(2R,4S)-2-бензил-5-[(2S)-2-[(1,1-диметилетил) карбамоїл]-4-(3-піридилметил) піперазин-1-іл]-4-4гідрокси-N-[(1S,2R)-2-гідрокси-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл]пентанамідусульфат;
основні фізико-хімічні властивості: зелено-білі тверді желатинові капсули розміром “00";
склад: 1 капсула містить індинавіру сульфату в перерахуванні на індинавір 400мг;
допоміжні речовини: лактоза безводна гранульована, магнію стеарат.
Форма випуску. Капсули.
Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Інгібітори протеази.
Код АТС J05A E02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Індинавір пригнічує очищену протеазу ВІЛ-1 і ВІЛ-2 приблизно з 10-кратною селективністю до ВІЛ-1 порівняно з ВІЛ-2. Зв’язується селективно з активним центром протеази і таким чином діє як конкурентний інгібітор ферменту. Таке пригнічення запобігає розщепленню вірусного попередника полі протеїну, яке відбувається під час визрівання новосформованої частинки вірусу. Утворені в результаті незрілі частинки є неінфекційними і нездатними сформувати нові цикли інфекції. Індинавір істотно не пригнічує інші еукаріотичні протеази, в томучислі ренін, катепсин D, еластазу і фактор Ха у людини. Застосування Індинавірусульфату для лікування дорослих ВІЛ-1-інфікованих приводить до зменшення клінічних проявів СНІДу та смертності; збільшення загального виживання, тривалого зменшення вмісту вірусної РНК у сироватці та підвищення кількостіСD4-клітин.
Фармакокінетика. Індинавір швидко всмоктується при прийомі натще ідосягає пікової концентрації в плазмі (Тmax) через 0,8 год (n= 11). У діапазоні доз 200 - 1 000 мг при застосуванні здоровими особами таВІЛ-інфікованими пацієнтами спостерігалося дещо вище, ніж дозопропорційне підвищення концентрації індинавіру в плазмі. При прийомі дози 800 мг кожні 8год при стабільній концентрації AUC (площа, яка відповідає часовій кривій концентрації в плазмі) становила 27813 нМ год (n = 16), Cmax (пікова концентрація в плазмі) - 11144 нМ (n = 16), а найнижча концентрація - 211 нМ (n= 16). При постійному прийомі середні концентрації в плазмі індинавіруперевищували ІС 95 для ВІЛ-1 в усі періоди. Спостерігалося лише незначне підвищення концентрацій у плазмі (12%) після багаторазового прийому по 800 мгкожні 8 год при періоді напівіснування, що становив 1,8 год, n = 10. При прийомі дози 600 мг кожні 6 год протягом 70 год фармакокінетичні властивості не змінювалися. Біодоступність при одноразовому прийомі внутрішньо 800 мгіндинавіру становила приблизно 65%.
При прийомі Індинавіру разом з їжею, багатою на вуглеводи, жири і білки, спостерігали сповільнену і послаблену абсорбцію із зменшенням AUC приблизно на 80% і Cmax на 85%. Зв’язування з білками плазми людини становить 39% . Незначною мірою проникає через гематоенцефалічнийта плацентарний бар’єр, проникає у грудне молоко. Співвідношення концентрації препарату в мозку до такої в плазмі в середньому становило 0,18, співвідношення його вмісту до такого в плазмі в середньому становило від 1,26 до 1,45. Ідентифіковані сім головних метаболітів і такі шляхи метаболізму, як кон’югаціяз глюкуроновою кислотою на місці піридинового азоту, піридин-N-окислення з ібез 3’-гідроксилювання на індановому кільці,3’-гідроксилювання індану, р-гідроксилювання половини феніл метилу іN-депіридометилювання з і без 3’-гідроксилювання. Цитохром CYP3A4 є єдинимізоферментом Р 450, який відіграє важливу роль в окисному метаболізмііндинавіру.
У діапазоні доз 200 - 1 000 мг, призначенихВІЛ-1-інфікованим пацієнтам, спостерігали дещо більше, ніж дозозалежне підвищення виділення індинавіру із сечею. Нирковий кліренс (116 мл/хв, n = 40) індинавіруне залежить від його концентрації у крові. Приблизно 20% індинавіру виділяється у незміненому вигляді із сечею. Індинавір виділявся швидко, з періодомнапів виведення 1,8 год (n = 10).
Показання для застосування. Лікування дорослих хворих, інфікованихВІЛ-1.
Спосіб застосування та дози. Рекомендоване дозування Індинавіру становить 800 мг (як правило, у формі двох капсул по 400 мг) перорально кожні 8 год. Лікування Індинавірjv починають з оптимальної дози 2,4 г/добу. Дозування при моно терапії Індинавірjv та при його поєднанні з іншими антиретровіруснимизасобами однакове.
Індинавір може застосовуватись у комбінації з іншими антиретровіруснимизасобами (нуклеозидними чи ненуклеозидними інгібіторами зворотноїтранскриптази).
Для забезпечення оптимальної абсорбції Індинавір приймають за 1 год доабо через 2 год після їди, запиваючи водою. Індинавір може призначатися разом зіншими рідинами, такими як молоко, сік, кава або чай, з легкою їжею, наприклад із сухим хлібом з желе, яблучним соком, кавою зі збираним молоком і цукром або зерновими пластівцями, збираним молоком і цукром.
Побічна дія. Індинавір у поєднанні з іншими антиретровіруснимизасобами (зидовудином, диданозином і/або ламівудином) демонструє добрупереносимість. Більшість побічних проявів при застосуванні Індинавіру були слабкої інтенсивності і не вимагали припинення лікування. При моно терапіїІндинавіром спостерігались астенія/втома, абдомінальний біль, відрижка кислим, діарея, сухість у роті, диспепсія, метеоризм, нудота, блювання, лімфаденопатія, запаморочення, головний біль, гіпестезія, безсоння, сухість шкіри, свербіж, шкірний висип і порушення смакових відчуттів. У клінічних дослідженнях нефролітіаз, який супроводжувався болем у боці з або без гематурії (включаючи мікроскопічну гематурію), спостерігали у приблизно 9,8% пацієнтів, які отримували препарат у рекомендованому дозуванні, порівняно з 2,2% у контрольній групі.
Протипоказання. Індинавір протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до будь-якого компонента препарату.
Передозування. Найбільш частими проявами є симптоми з боку травного тракту (нудота, блювання, діарея) і нирок (нефролітіаз, гематурія). Ефективність перитонеального діалізу і гемодіалізу при передозуванні невстановлена.
Особливості застосування. У хворих, які приймають Індинавір, може розвиватися нефролітіаз. У деяких випадках нефролітіаз супроводжується з нирковою недостатністю чи гострою печінковою недостатністю, які у більшості випадків є зворотними.
У випадку появи ознак і симптомів нефролітіазу, включаючи біль у поперековій ділянці в сполученні з гематурією (мікро гематурією) чи без неї, необхідно тимчасове припинення терапії (1 - 3 дні). Усім хворим, які приймаютьІндинавір, рекомендується адекватна гідратація.
Після встановлення діагнозу гемолітичної анемії, необхідно провести відповідне лікування, що може потребувати відміну Індинавіру.
У пацієнтів, які приймають Індинавір, можуть спостерігатися гепатити, рідко - печінкова недостатність.
Можуть спостерігатися випадки цукрового діабету і гіперглікемії, а також посилення існуючого цукрового діабету у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, що одержували терапію інгібіторами протеази, і пов’язані із супутніми захворюваннями, для лікування яких застосовували препарати, що призводять до розвитку цукрового діабету і гіперглікемії.
У зв’язку з цимдеяким хворим потрібно призначення чи корекція дози інсуліну або пероральнихгіпоглікемізуючих препаратів для лікування цих станів.
Можуть матимісце спонтанні кровотечи у хворих на гемофілію, що одержували терапію інгібіторами протеази.
Хворим з печінковою недостатністю внаслідок цирозу дозу Індинавіру слід знизити, осількиметаболізм препарату у цих пацієнтів уповільнений.
Для забезпечення достатньої гідратації під час лікування пацієнтам необхідно приймати не менше 1,5 л рідини протягом доби.
Крім адекватної гідратації пацієнтам з одним або більше епізодом нефролітіазу рекомендується тимчасове припинення терапії (наприклад на 1 - 3дні) під час гострого епізоду нефролітіазу або повне припинення терапіїІндинавіру сульфатом.
У період вагітності препарат можна призначати тільки в тих випадках, якщо прогнозований терапевтичний ефект для майбутньої матері перевищує потенційний ризик дляплода.
ВІЛ-інфікованим матерям не можна годувати дитину груддю через можливий ризик зараження дитини. Безпека і ефективність застосування препарату для лікування дітей невстановлені.
У пацієнтів, які одержують Індинавір та іншу антиретровірусну терапію, може продовжуватися розвиток набутих інфекцій і інших ускладнень ВІЛ-інфекції, тому вони повинні залишатись під наглядом лікаря, який має відповідний клінічний досвід. Пацієнти повинні бути поінформовані про те, що терапія препаратом не знижує ризик передачі ВІЛ-1 іншим суб’єктам шляхом сексуального контакту чи зараження через кров.
Взаємодія з іншими препаратами. Індинавір не можна призначати одночасно зтакими препаратами, як терфенадин, астемізол, цизаприд, тріазолам, мідазолам, або з препаратами на основі екстрактів ріжків. Інгібування індинавіромферментної системи CYP3A4 може спричинити підвищену концентрацію цих препаратів у плазмі крові, що потенційно може призвести до тяжких, загрозливих для життя реакцій. Клінічно виражених взаємодій індинавіру з зидовудином, зидовудином +ламівудином, триметопримом/сульфаметоксазолом, флуконазолом, ізоніазидом, кларитроміцином і пероральними протизаплідними засобами (норетиндроном/етинілест радіолу) не виявлено.
Рифампіцин є могутнім стимулятором Р 450 CYP 3А 4, котрий здатен значно знижувати концентрації індинавіру в плазмі крові, тому призначати одночасноІндинавіру сульфат і рифампіцин не рекомендується.
У зв’язку з підвищенням концентрації рифабутину і зниженням концентрації індинавіру в плазмі крові при спільному прийомі цих препаратів треба знизити дозу рифабутину і підвищити дозуІндинавіру.
Кетоконазол може підвищувати концентрацію індинавіру в плазмі крові, тому дозу останнього необхідно знизити, якщо хворий одночасно приймає кетоконазол.
Ітраконазол є інгібітором ферментної системи Р 450 CYP 3А 4 і підвищує концентрацію індинавірув плазмі крові. При одночасному застосуванні індинавіру і ітраконазолу слід знизити дозу Індинавіру.
Внаслідок підвищення концентрації Індинавіру в плазмі крові при одночасному застосуванні делавірдину необхідно знизити дозу Індинавіру.
В наслідок зниження концентрації Індинавіру в плазмі крові при одночасному застосуванні ефавірензу необхідно підвищити дозу Індинавіру.
Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може зростати при одночасному прийомі інгібіторів протеаз, включаючи Індинавір, з інгібіторамиГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються з допомогою CYP3A4 комплексів (наприкладаторв астатином, церив астатином, лов астатином або симв астатином).
При спільному призначенні Індинавіру і диданозину інтервал між прийомом препаратів повинен бути не менше 1 год.
Слід застосовувати з обережністю одночасно з Індинавіром і інші препарати, що індукують CYP3A4 менш активно, ніж рифампіцин, наприклад, фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін і дексаметазон, оскільки вони також можуть знижувати концентрацію Індинавіру в плазмі крові.
Умови та термін зберігання. Зберігати у сухому місці при температурі Источник
від 15°С до 30°С і недоступному для дітей місці. Термін придатності - 2роки.