ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
СУЛЬПЕРАЗОН®
SULPERAZONE®
Загальна характеристика:
основні фізико-хімічні властивості: порошок кольору від білого з відтінком до білого, що не містить сторонніх часток;
склад: 1 флакон містить 500 мг + 500 мг або 1 000 мг + 1 000 мг сульбактаму натрію та цефоперазону натрію відповідно (у співвідношенні 1:1);
допоміжні речовини: відсутні.
Форма випуску. Порошок для приготування розчину для ін’єкцій.
Фармакотерапевтична група. Бета-лактамний антибіотик цефалоспоринової групи. Код ATC J01D A32.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Антибактеріальним компонентом сульбактаму/цефоперазону є цефоперазон – цефалоспорин третьої генерації, що діє проти чутливих мікро організмів у стадії активної мультиплікації шляхом пригнічення біосинтезу мукопептиду клітинної мембрани. Сульбактам не має реальної антибактеріальної активності, крім дії проти Neisseriaceae та Acinetobacter. Однак біохімічні дослідження на без клітинних бактеріальних системах виявили наявність у сульбактамі властивостей необоротного пригнічення найважливіших бета-лактамаз, що продукуються мікро організмами, резистентними до бета-лактамних антибіотиків.
Потенціал сульбактаму щодо попередження деструкції пеніциліні в та цефалоспоринів резистентними мікро організмами підтверджений у дослідженнях на цілісних штамах резистентних мікро організмів, в яких сульбактам продемонстрував виражений синергізм з пеніцилінами та цефалоспоринами. Оскільки сульбактам також зв’язується з деякими пеніцилінзв’язуючими білками, чутливі мікро організми стають більш вразливими до дії сульбактаму/цефоперазону, ніж до дії одного цефоперазону.
Комбінація сульбактаму та цефоперазону є активною проти всіх мікро організмів, чутливих до цефоперазону. Крім того, при застосуванні зазначеної комбінації спостерігається синергізм дії її компонентів (зниження мінімальних концентрацій комбінації, що пригнічують мікро організми приблизно в 4 рази порівняно з такими концентраціями для кожного компонента окремо) проти таких мікро організмів:
Сульбактам/цефоперазон проявляє in vitro активність проти широкого спектра клінічно значущих мікро організмів.
Грам позитивні мікро організми:
Staphylococcus aureus; штами, що продукують або не продукують пеніцилін азу;
Staphylococcus epidermidis;
Streptococcus pneumoniae (переважно Diplococcus pneumoniaе);
Streptococcus pyogenes (бета-гемолітичний стрептокок групи А);
Streptococcus agalactiae (бета-гемолітичний стрептокок групи В);
більшість інших видів бета-гемолітичних стрептококів;
багато видів Streptococcus faecalis (ентерококи).
Грам негативні мікро організми:
Escherichia coli;
види Klebsiella;
види Enterobacter;
види Citrobacter;
Haemophilus influenzae;
Proteus mirabilis;
Proteus vulgaris;
Morganella morganii (переважно Proteus morganii);
Providencia rettgeri (переважно Proteus rettgeri);
види Providencia;
види Serratia (включаючи S. marcescens);
види Salmonella та Shigella;
Pseudomonas aeruginosa та деякі види Pseudomonas;
Acinetobacter calcoaceticus;
Neisseria gonorrhoeae;
Neisseria meningitidis;
Bordetella pertussis;
Yersinia enterocolitica.
Анаеробні мікро організми:
Грам негативні бацили (включаючи Bacteroides fragilis, інші види Bacteroides та види Fusobacterium).
Грам позитивні та грам негативні коки (включаючи види Peptococcus, Peptostreptococcus та Veillonella).
Грам позитивні бацили (включаючи види Clostridium, Eubacterium та Lactobacillus).
Для сульбактаму/цефоперазону встановлені такі діапазони ефективних концентрацій:
Мінімальні пригнічуючі концентрації (МПК) (виражені в мкг/мл як концентрації цефоперазону)
| Чутливі |
≤ 16 |
| Проміжні |
17-63 |
| Резистентні |
≥ 64 |
Розміри диска зони чутливості (мм, Кірбі-Бауер)
| Чутливі |
≥ 21 |
| Проміжні |
16-20 |
| Резистентні |
≤15 |
Для визначення МПК слід застосовувати серійні розведення сульбактаму/цефоперазону в співвідношенні 1:1 за допомогою методу розведення агару. Рекомендовано застосування тесту чутливості диска, що містить 30 мкг сульбактаму та 75 мкг цефоперазону. Лабораторна відповідь “чутливий” означає, що на мікро організм – збудник інфекції, ймовірно, буде ефективно впливати терапія сульбактамом/цефоперазоном, а відповідь “резистентний” означає, що такий ефективний вплив є малоймовірним. Відповідь “проміжний” означає, що мікро організм може бути чутливим до сульбактаму/цефоперазону при застосуванні останнього в більш високих дозах або інфекція розвилась у тих тканинах чи рідинах організму, де очікується досягнення високих концентрацій антибіотика.
Рекомендовані величини діапазону якості для чутливих до сульбактаму/цефоперазону 30 мкг/75 мкг дисків:
| Контрольний штам |
Розмір зони (мм) |
| Види Acinetobacter ATCC 43498 |
26-32 |
|
Pseudomonas aeruginosaе ATCC 27853 |
22-28 |
|
Escherichia coli ATCC 25922 |
27-33 |
|
Staphylоcoccus aureus ATCC 25923 |
23-30 |
Фармакокінетика. Приблизно 84% дози сульбактаму та 25% дози цефоперазону, отриманої при введенні препарату сульбактам/цефоперазон, виводиться через нирки. Більшість дози цефоперазону виводиться з жовчю. Після введення сульбактаму/цефоперазону середній термін на півжиття сульбактаму дорівнює 1 годині, а цефоперазону – 1,7 години. Концентрації в плазмі пропорційні введеній дозі. Ці дані відповідають раніше опублікованим результатам фармакокінетичного дослідження цих компонентів при їх окремому застосуванні.
Середні значення максимальних концентрацій сульбактаму та цефоперазону після введення 2 г сульбактаму/цефоперазону (1 г сульбактаму, 1 г цефоперазону) внутрішньо венно протягом 5 хвилин становлять відповідно 130,2 та 236,8 мкг/мл. Це свідчить про більший об’єм розподілу сульбактаму (Vα=18,0-27,6Л) порівняно з розподілом цефоперазону (Vα = 10,2-11,3Л).
І сульбактам, і цефоперазон підлягають інтенсивному розподілу в тканинах і рідинах організму, включаючи жовч, жовчний міхур, шкіру, апендикс, фалопієви труби, яєчники, матку та інші.
У дітей середній термін на півжиття сульбактаму коливався від 0,91 до 1,42 години, а цефоперазону – від 1,44 до 1,88 години.
Дані щодо будь-якої фармакокінетичної взаємодії між сульбактамом і цефоперазоном при їх сумісному застосуванні у формі препарату сульбактаму/цефоперазону відсутні.
Після багаторазового введення не виявлено будь-яких суттєвих змін у фармакокінетиці компонентів сульбактаму/цефоперазону та будь-якої їх кумуляції при застосуванні через кожні 8-12 годин.
Цефоперазон значною мірою виділяється з жовчю. Період на півжиття цефоперазону в сироватці і виділення з сечею звичайно подовжуються у пацієнтів з хворобами печінки та/або обструкцією жовчних шляхів. Навіть у випадках тяжкого порушення функції печінки кількість препарату в жовчі досягає терапевтичної концентрації в той час, як період на півжиття препарату в сироватці збільшується лише в 2-4 рази.
Показання для застосування.
Моно терапія
Лікування нижчеперелічених інфекцій, що спричинюються чутливими мікро організмами.
Інфекції дихальних шляхів (верхніх і нижніх відділів).
Перитоніт, холецистит, холангіт і інші інфекції черевної порожнини.
Інфекції сечовивідних шляхів (верхніх і нижніх відділів).
Септицемія.
Менінгіт.
Інфекції шкіри і м'яких тканин.
Інфекції кісток і суглобів.
Запальні захворювання малого таза, ендометрити, гонорея та інші інфекції статевих органів.
Комбінована терапія
Зважаючи на широкий спектр антибактеріальної активності сульбактаму/цефоперазону, більшість інфекцій можливо адекватно лікувати моно терапією цим антибіотиком. Однак за певних показань сульбактам/цефоперазон може застосовуватися сумісно з іншими антибіотиками. Якщо при цьому застосовуються аміноглікозиди, необхідно контролю вати функції нирок протягом усього курсу терапії.
Спосіб застосування і дози. Застосування для лікування дорослих. Для застосування у дорослих рекомендований такий добовий дозовий режим Сульперазону®:
Співвідношення |
Сульперазон®
(г) |
Активність
сульбактаму
(г) |
Активність
цефоперазону
(г) |
| 1:1 |
2,0-4,0 |
1,0-2,0 |
1,0-2,0 |
Дози слід вводити кожні 12 годин у рівномірно розподіленій дозі.
При тяжких або рефрактерних інфекціях добова доза Сульперазону® може бути підвищена до 8 г при застосуванні 1:1 (тобто активність цефоперазону дорівнює 4 г). У пацієнтів, що отримують співвідношення 1:1, може виникнути необхідність додаткового окремого введення цефоперазону. Дози слід вводити кожні 12 годин у рівномірно розподіленій дозі.
Рекомендована максимальна добова доза сульбактаму дорівнює 4 г.
Застосування при порушеннях функції печінки. Корекція дози може бути необхідною у випадках тяжкої обструкційної жовтухи і тяжких захворювань печінки або коли ці обидві патології супроводжуються порушенням функції нирок. У пацієнтів з порушеннями функції печінки та супутніми порушеннями функції нирок необхідний контроль концентрації цефоперазону в плазмі і при потребі – відповідна корекція дози. У випадках відсутності ретельного контролю за концентрацією препарату в плазмі доза цефоперазону не повинна перевищувати 2 г на добу.
Застосування при порушеннях функції нирок. Дозовий режим при застосуванні Сульперазону® для лікування пацієнтів із значним зниженням функцій нирок (кліренс креатині ну менше 30 мл/хв) підлягає корекції з метою компенсації зниженого кліренсу сульбактаму. Пацієнтам з кліренсом креатині ну 15-30 мл/хв слід призначати сульбактам у максимальній дозі 1 г, яка вводиться кожні 12 годин (максимальна добова доза 2 г сульбактаму), а пацієнтам з кліренсом креатині ну менше 15 мл/хв слід призначати сульбактам у максимальній дозі 500 мг, яка вводиться кожні 12 годин (максимальна добова доза 1 г сульбактаму). При тяжких інфекціях може виникнути необхідність додаткового призначення цефоперазону.
Фармакокінетичний профіль сульбактаму суттєво порушується при застосуванні гемодіалізу. Термін на півжиття цефоперазону в плазмі при гемодіалізі дещо зменшується. Таким чином, дозовий режим при застосуванні діалізу повинен підлягати корекції.
Застосування для лікування дітей. Для дітей рекомендований такий добовий дозовий режим Сульперазону:
Співвідношення |
Сульперазон®
(г/кг/добу) |
Активність сульбактаму
(мг/кг/добу) |
Активність цефоперазону
(мг/кг/добу) |
| 1:1 |
40-80 |
20-40 |
20-40 |
Дози слід вводити кожні 6-12 годин у рівномірно розподіленій дозі.
При тяжких або рефрактерних інфекціях добова доза може бути підвищена до 160 мг/кг при застосуванні співвідношення 1:1. Дозу слід вводити, розподіляючи її на 2-4 рівні дози.
Застосування для лікування немовлят. Немовлятам 1-го тижня життя препарат слід вводити кожні 12 годин. Максимальна добова доза для немовлят не повинна перевищувати 80 мг/кг.
Внутрішньо венне застосування. Для краплинної інфузії вміст кожного флакона, що містить Сульперазон®, слід розчинити у відповідній кількості 5% розчину декстрози у воді, 0,9% розчину натрію хлориді або стерильної води для ін’єкцій, а потім перед застосуванням розвести до 20 мл аналогічним розчином з подальшим введенням протягом 15-60 хвилин.
Загальна доза
(г) |
Еквівалентна доза
сульбактам+цефоперазон (г) |
Об’єм
розчинника |
Максимальна кінцева
концентрація (мг/мл) |
| 1,0 |
0,5+0,5 |
3,4 |
125+125 |
| 2,0 |
1,0+1,0 |
6,7 |
125+125 |
Сульперазон® є сумісним з водою для ін’єкцій, 5% розчином декстрози в 0,225% сольовому розчині та 5% декстрозою в нормальному сольовому розчині в концентраціях від 10 мг цефоперазону та 10 мг сульбактаму на 1 мл і до 125 мг цефоперазону та 125 мг сульбактаму на 1 мл.
Розчин Рінгера лактата є прийнятним розчином для розведення при внутрішньо венній інфузії, але не для первинного розведення.
Для внутрішньо венної ін'єкції вміст флакона розводиться як описано вище та вводиться протягом щонайменше 3 хвилин.
Внутрішньом'язове застосування. Лідокаїну хлорид є прийнятним розчином для розведення при внутрішньом'язовому застосуванні, але не для первинного розведення.
Побічна дія. Сульперазон® загалом добре переноситься. Більшість побічних ефектів слабко або помірно виражені та не впливають на продовження лікування. При застосуванні виявлені нижченаведені побічні ефекти.
Травний тракт. Як і щодо інших антибіотиків, найчастішими побічними ефектами Сульперазону були прояви з боку травного тракту у вигляді діареї та нудоти і блювання.
Шкірні реакції. Як і у щодо всіх пеніциліні в і цефалоспоринів, гіпер чутливість може виявлятись у вигляді макулопапульозних висипів та кропив’янки. Розвиток зазначених реакцій найбільш імовірний у пацієнтів з наявністю алергії, зокрема на пеніциліни, в анамнезі.
Система крові. Зустрічалися випадки незначного зменшення кількості нейротрофілів. Як і щодо інших бета-лактамних антибіотиків, при тривалому застосуванні можливий розвиток оборотної нейтропенії. У деяких осіб у ході лікування може виявитися позитивний прямий тест Кумбса. Може спостерігатися зниження рівня гемоглобіну або гематокриту, випадки еозинофілії, тромбоцит опенії і гіпопротромбінемії.
Інші прояви. Головний біль, гарячка, біль у місці ін’єкції, посмикування м’язів.
Зміни лабораторних показників. Відмічалося мінливе підвищення показників функціональних печінкових тестів АсАТ, АлАТ, рівня лужної фосфатази в білірубіну.
Місцеві реакції. Сульперазон® добре переноситься при внутрішньом'язовому введенні. Зрідка може відмічатися біль у місці ін’єкції. Як і у щодо інших цефалоспоринів і пеніциліні в, при введенні Сульперазону® через внутрішньо венний катетер у деяких пацієнтів може розвивинутися флебіт у місці інфузії.
Відмічалися також нижченаведені побічні ефекти. Загальні – анафілактична реакція (зокрема шок); серцево-судинні – гіпотензія, васкуліт; травний тракт – псевдомембранозний коліт; система крові – лейкопенія; шкіра – свербіж, синдром Стівенса–Джонсона; сечовидільна система – гематурія.
Протипоказання. Сульперазон® протипоказаний пацієнтам з алергією на пеніцилін, сульбактам, цефоперазон або будь-який цефалоспорин.
Передозування. Передозування препарату може спричинювати прояви, що являють собою посилення проявів його побічних ефектів. Слід брати до уваги, що високі концентрації бета-лактамних антибіотиків у спинномозковій рідині можуть спричинювати неврологічні реакції, зокрема судоми. Оскільки цефоперазон і сульбактам виділяються із системи циркуляції шляхом гемодіалізу, ця процедура може посилювати елімінацію препарату з організму у випадку передозування у пацієнтів з порушенням функції нирок.
Особливості застосування.
Гіпер чутливість. Існують повідомлення про розвиток тяжких, а інколи і фатальних анафілактичних реакцій у пацієнтів, які отримували терапію бета-лактамами або цефалоспоринами. Виникнення таких реакцій більш імовірно в осіб з відомою гіперчутливістю до багатьох алергенів в анамнезі. При розвитку алергічних реакцій необхідно негайно відмінити препарат та призначити відповідне лікування.
Тяжкі анафілактичні реакції потребують негайного застосування невідкладної терапії, зокрема введення адреналіну. За показаннями можливо застосування оксигенотерапії, внутрішньо венного введення кортикостероїдів, забезпечення прохідності дихальних шляхів, включаючи інтубацію.
Загальні перестороги. Як і при застосуванні інших антибіотиків, лікування цефоперазоном у деяких пацієнтів може призводити до розвитку дефіциту вітаміну К. Механізм цього явища, ймовірно, пов’язаний із пригніченням кишкової мікрофлори, що в нормі синтезує даний вітамін. Таким чином, група ризику включає пацієнтів з обмеженим харчуванням, порушенням всмоктування (наприклад при фіброзі жовчного міхура) та осіб, що тривалий час перебувають на парентеральному (внутрішньо венному) харчуванні. У таких пацієнтів треба контролю вати протромбі новий час. Аналогічний контроль слід здійснювати у пацієнтів, що отримують терапію антикоагулянтами. У зазначених випадках слід призначати прийом екзогенного вітаміну К.
Як і при застосуванні інших антибіотиків, тривале лікування Сульперазоном® може призвести до посиленого росту резистентної мікрофлори. У процесі лікування над пацієнтами необхідно встановити ретельний контроль. Слід бути готовими до періодичних проявів порушень діяльності нирок, печінки та кровотворної системи, аналогічно як і при застосуванні інших системних засобів. Це особливо важливо стосовно новонароджених, зокрема недоношених, а також інших немовлят.
Застосування при порушеннях функції нирок. У пацієнтів з порушеннями функції нирок різного ступеня при застосуванні Сульперазону® загальний кліренс сульбактаму тісно корелює з визначеним кліренсом креатині ну. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок відмічається суттєве збільшення терміну на півжиття сульбактаму. Гемодіаліз суттєво впливає на термін на півжиття, загальний кліренс та об’єм розподілу сульбактаму. Будь-яких змін у фармакокінетиці цефоперазону у хворих з нирковою недостатністю не виявлено.
Застосування при порушеннях функції печінки. Цефоперазон значною мірою виділяється з жовчю. У пацієнтів із хворобами печінки та/або обструкцією жовчовивідних шляхів період на півжиття цефоперазону в плазмі звичайно подовжується, а виділення із сечею збільшується. Навіть при тяжких порушеннях функції печінки в жовчі виявляються терапевтичні концентрації цефоперазону, а період на півжиття в плазмі збільшується в 2-4 рази.
У випадках тяжкої обструкції жовчовивідних шляхів, тяжких хвороб печінки або при наявності супутніх порушень функції нирок може бути необхідною корекція дози.
Застосування в похилому та старечому віці. При застосуванні як сульбактаму, так і цефоперазону, спостерігалося подовження терміну на півжиття, зниження загального кліренсу та збільшення об΄ єму розподілу порівняно з даними, отриманими у добровольців молодого віку. Фармакокінетика сульбактаму прямо корелювала з рівнем функцій нирок, а фармакокінетика цефоперазону добре корелювала з порушеннями функцій печінки.
Застосування для лікування дітей. Дослідження в педіатричній популяції не виявили будь-яких змін у фармакокінетиці компонентів Сульперазону® порівняно з дорослими особами не має суттєвих відмінностей.
Застосування для лікування немовлят. Сульперазону® ефективно застосовується у немовлят. Однак всебічних досліджень застосування у недоношених немовлят або новонароджених не проводилося. Тому перед початком лікування недоношених немовлят або новонароджених слід ретельно оцінити потенціальну користь та можливий ризик терапії. Цефоперазон не витискує білірубіну із місць зв’язування з білками плазми.
Вагітність і лактація. Сульбактам і цефоперазон проникають крізь плацентарний бар’єр. Однак всебічних досліджень з відповідним контролем у вагітних жінок не проводилося. Препарат можна застосовувати під час вагітності лише в разі нагальної потреби.
З грудним молоком виділяється тільки невелика частка введеної дози сульбактаму та цефоперазону. Хоча обидва препарати проникають у грудне молоко незначною мірою, при призначенні Сульперазону® жінкам, які годують груддю, слід виявляти обережність.
Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з технікою. Вплив препарату на здатність керувати автомобілем і працювати з технікою є малоймовірним.
Взаємодія з лікарськими засобами.
Алкоголь
При вживанні алкоголю під час курсу лікування та протягом 5 днів після лікування цефоперазоном відмічалися такі реакції, як почервоніння обличчя, пітливість, головний біль, тахікардія. Аналогічні реакції спостерігались і при застосуванні інших цефалоспоринів. Пацієнтам слід бути обережними при вживанні алкогольних напоїв при застосуванні Сульперазону®. При використанні штучного харчування (перорального або парентального) розчини, що містять етанол, використовувати не слід.
Взаємодія з речовинами, що використовуються при лабораторних аналізах
Хибно позитивна реакція на глюкозу в сечі може бути виявлена при застосуванні розчину Бенедикта або Фелінга.
Несумісність Розчини Сульперазону® та аміноглікозидів не слід безпосередньо змішувати, оскільки між ними існує фізична несумісність. Якщо комбінована терапія Сульперазону® та аміноглікозидами є необхідною, слід застосовувати їх послідовну роздільну краплинну інфузію з застосуванням окремої вторинної внутрішньо венної трубкової системи, при цьому первинна внутрішньо венна трубкова система повинна бути ретельно промита відповідним розчином у перерві між інфузіями зазначених препаратів. Також доцільно, щоб протягом доби інтервали між введеннями Сульперазону® та аміноглікозидів були по можливості якнайтривалішими.
Первинне розведення розчином Рінгера лактата не рекомендовано, оскільки ця суміш є несумісною. Однак застосування двоетапного процесу розведення, при якому первинним розчинником є вода для ін’єкцій, дозволяє уникнути несумісності при подальшому розведенні розчином Рінгера лактата. Для розчинення слід використовувати стерильну воду для ін’єкцій. При подальшому розведенні слід застосовувати двоетапний процес, при якому стерильна вода для ін’єкцій (таблицю наведено в розділі «Спосіб застосування і дози») в подальшому розводиться розчином Рінгера лактата до концентрації сульбактаму 5 мг/мл (використовується розведення 2 мл первинного розчину в 50 мл або 4 мл первинного розчину в 100 мл розчину Рінгера лактата).
Первинне розведення 2% розчином лідокаїну не рекомендовано, оскільки ця суміш є несумісною. Однак застосування двоетапного процесу розведення, при якому первинним розчинником є вода для ін′ єкцій, дозволяє уникнути несумісності при подальшому розведенні 2% розчином лідокаїну хлориду. Для розчинення слід застосовувати стерильну воду для ін′ єкцій. Для досягнення концентрацій цефоперазону 250 мг/мл або вище при подальшому розведенні слід застосовувати двоетапний процес, при якому стерильна вода для ін΄ єкцій у подальшому розводиться 2% розчином лідокаїну для отримання розчину, що містить до 250 мг цефоперазону та 125 мг сульбактаму на 1мл приблизно в 0,5% розчині лідокаїну хлориду.
Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці при температурі 15 – 25 °С.
Термін придатності – 3 роки.
Умови відпуску. За рецептом.
Упаковка. По 1 г (500 мг/500мг) і 2 г (1000 мг/1000мг) порошку для приготування розчину для ін’єкцій у флаконах із скла №1, №5 і №10; в коробці з картону.
Виробник. “Пфайзер Ілакларі”, Туреччина. Источник
Адреса. Otrakoy 80840 Istambul Turkey.