ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

УРОКІНАЗА МЕДАК

(UROKINASE MEDAC)

Загальна характеристика:

міжнародна назвa:  урокіназа;

основні фізико-хімічні властивості:  ліофілізований порошок білого кольору у вигляді коржа;

склад:  1 флакон препарату відповідно містить: 10 000 МО урокінази; 100 000 МО урокінази,   500 000 МО урокінази або 1 000 000 МО урокінази;

допоміжні речовини: натрію гідро фосфат, натрію дигідро фосфат, альбумін людський.

Форма випуску.   Порошок для приготування розчину для   ін'єкцій та інфузій.

Фармакотерапевтична група.  Антитромботичні засоби. Ферменти.

АТС  B01A D04.

Фармакологічні властивості. Урокіназа є ферментом, активним центром якого є амін окислота серин (синонім: серинова протеаза).

    Урокіназа має специфічну спорідненість з плазміногеном і перетворює плазміноген   безпосередньо на плазмін шляхом гідролізу зв‘язку аргінін-валін. Тромби, що містять фібрин, можуть розчинятися завдяки тромболітичному ефекту плазміну протеази.

    Індукована урокіназою активність плазми веде до дозозалежного зниження рівня плазміногену і фібриногену та підвищує наявність продуктів гідролізу фібрину і фібриногену, які чинять пряму антикоагуляційну дію та потенціюють дію гепарину. Ці ефекти урокінази тривають протягом 12 – 24 год. після завершення введення препарату.

    Індуковане урокіназою перетворення плазміногену на плазмін може бути конкурентно пригнічено епсилон-амінокапроновою кислотою, транексамовою кислотою і р-аміно бензойною кислотою. Проте ці інгібітори фібринолізу не потенціюють антикоагуляцій ний ефект продуктів гідролізу фібрину та фібриногену в циркуляції.

Пригнічуючи урокіназу, протеїни плазми можуть пригнічувати активність урокінази різною мірою (наприклад при уремії).

Фармакокінетика. Урокіназа повинна вводитись внутрішньо венно або внутрішньоартеріально.

Експерименти на лабораторних тваринах показали, що урокіназа розкладається ферментами. Печінка відіграє суттєву роль у біо трансформації урокінази. Неактивні продукти розкладу елімінуються з жовчю, і насамперед через нирки.

Період напів виведення урокінази становить від 9 до 16 хв. у людини. Клінічний час   залежить від тривалості дії активного плазміну і тому триває довше.

Інформація відносно проникнення урокінази в грудне молоко відсутня, як і досвід її використання під час вагітності. Неможливо виключити розвиток кровотечі, передчасні пологи і пасивну імунізацію плода проти урокінази через материнські антитіла.

Показання для застосування.  Гострий артеріальний та венозний тромбоз, тромбоемболія гілок легеневої артерії, тромбоз артеріовенозного шунта. Синдром діабетичної стопи з довготривалим виразкоутворенням при критичній ішемії нижніх кінцівок, хірургічна реваскуляризація неможлива або неефективна, рівень фібриногену > 3,5 г/л.

Спосіб застосування та дози.   Урокіназа повинна вводитись внутрішньо венно або внутрішньоартеріально. Урокіназа “Медак” застосовується як у моно терапії, так і при комбінованій тромболітичній терапії з гепарином.

Метод введення.   Препарат «Урокіназа Медак» застосовується для внутрішньо венних ін‘єкцій, вливань та місцевого крапельного введення за допомогою катетера.

Вміст одного флакона урокінази 10 000 (100 000, 500 000; 1 000 000) МО медак розчиняють відповідно у  2 (10, 10) мл води для ін‘єкцій.

Для внутрішньо венного крапельного введення вміст одного флакона   урокінази 10 000     (100 000, 500 000; 1 000 000) МО медак можна розчинити у воді для ін‘єкцій, а потім розвести  5 % або 10 %   розчином глюкози або фізіологічного розчину, щоб отримати   кінцевий об‘єм 50 мл.

А. Системний лізис

Артеріальний тромбоз.

Початкова доза урокінази для дорослих становить 250 000 – 600 000 МО протягом 10 –20 хв. Підтримуюча доза знаходиться в діапазоні 80 000 – 150 000 МО урокінази на годину. Гепарин вводиться одночасно за умови, що протягом фібринолітичної терапії однією урокіназою не визначалося коагулопатії.

      Одночасне введеня гепарину необхідно, щоб забезпечити адекватний захист проти рецидивуючого тромбозу. Початок і тривалість терапії гепарином залежить від тромбі нового часу, який повинен у 3 – 6 разів превищувати норму або визначається залежно від часткового активованого тромбопластинового часу (ЧАТЧ), який повинен перевищувати норму в 1,5 – 3 рази.

Зазвичай достатньо введення 500 – 800 МО гепарину.

Тривалість лікування урокіназою залежить від клінічних показників і від результатів тестування. В середньому таке лікування потрібно проводити 4 –5 днів.

Гострий інфаркт міокарда.

Початкова доза становить 1500000 МО урокінази болюсом і повинна вводитися відразу після внутрішньо венної ін‘єкції гепарину в дозі 5000 МО. Підтримуюча доза урокінази становить 1500000 МО і застосовується у вигляді внутрішньо венної крапельної інфузії протягом 90 хв.

По закінченні введення підтримуючої дози урокінази використовується гепарин (зазвичай 500 – 800 МО на годину) під контролем часткового активованого тромбопластинового часу (ЧАТЧ), який повинен бути вище норми в 1,5 – 3 рази.

Тромбоемболія легеневої артерії.

При лікуванні тромбоемболії легеневої артерії початкова доза для дорослих становить 2000   або  4400 МО урокінази/кг ваги тіла пацієнта і вводиться внутрішньо венно крапельно протягом 10 – 20 хв. Підтримуюча доза становить 2000 МО урокінази/кг/год з одночасним введенням гепарину або 4400 МО урокінази/кг/год без гепарину. У разі одночасного введення гепарину тромбі новий час повинен у 3 –6 разів перевищувати норму.

Тривалість лікування при використанні низької дози урокінази з гепарином становить 24 год в порівнянні з 12 год. при використанні високої дози гепарину залежно від маси тіла та часу згортання, але не більше 4000 одиниць/год з наступною інфузією 12 одиниць/кг, проте не більше 10000 одиниць/год.

Одночасне введення гепарину необхідно для того, щоб забезпечити адекватний захист проти рецидивуючого тромбозу. Початок і тривалість терапії гепарином залежать, головним чином, від тромбі нового часу, який повинен   у  3 – 6 разів перевищувати норму. Зазвичай буває достатньо введення   500 – 800 МО гепарину.

Тромбоз глибоких вен.

При лікуванні тромбозу глибоких вен у дорослих початкову дозу  250 000 – 600000 МО урокінази слід вводити внутрішньо венно протягом  10 – 20 хв. Підтримуюча доза дорівнює  40 000 – 100 000 МО/год.

Одночасне введення гепарину необхідно для того, щоб забезпечити адекватний захист проти рецидивуючого тромбозу. Початок і тривалість терапії гепарином   залежать   від тромбі нового часу, який повинен у  3 – 6 разів перевищувати норму, або визначається   залежно від ЧАТЧ, який має перевищувати норму в 1,5 – 3 рази.

Зазвичай достатньо введення  500 – 800 МО гепарину.

Лікування урокіназою, як правило, проводять протягом  7 – 14 днів залежно від об‘єктивно досягнутих позитивних результатів у лікуванні. В окремих випадках лікування може бути продовжено до 4 тижнів.

Фібринолітичне лікування критичної ішемії нижніх кінцівок при синдромі діабетичної стопи

Техніка введення препарату:  500 000 МО -1 млн. МО урокінази розчиняють відповідно в    10 мл води для ін‘єкцій, а потім   у 50 мл 0,9 % NaCl. Препарат вводиться протягом 30 хв. внутрішньо венно крапельно 1   раз на день.

Доза визначається щоденно відповідно до показника фібриногену:

> 2,5 г/л: 1 млн. МО урокінази

< 2,5 г/л: 250 000 – 500 000 МО урокінази

< 1,6 г/л: урокіназа не використовується

Цільові межі: фібриноген 1,6   г/л.

Б. Локальний лізис

Тромбоз артеріовенозних шунтів.

Для лізису затромбованих артеріовенозних шунтів Скрибнера  5000 – 25000 МО урокінази розчиняють в 1 мл фізіологічного сольового розчину, внаслідок   чого кінцевий об‘єм дещо збільшується

Цей розчин вливають по краплі в обидва артеріовенозні шунти.

При необхідності   цю процедуру повторюють кожні 30 хв.

Введення повинно бути обмежено 2 год.

У дітей доза введеного препарату визначається індивідуально під контролем лабораторних показників.

Порушена функція нирок /печінки.

Зниження дози може бути необхідним у випадку порушеної функції нирок і печінки; воно залежатиме від встановленого рівня фібриногену (не нижче 100 мг/дл) і параметрів коагуляції.

Побічна дія.

Часто спостерігаються мікро гематурія і кровотеча з ушкоджених судин, гематом і   кровотеча після пункції, інвазивних методик, внутрішньом‘язових ін‘єкцій, травм або свіжих ран.

У поодиноких випадках (приблизно 1 %) спостерігаються загрозливі для життя   кровотечі (наприклад, інтрацеребральні, ретроперитонеальні, кишково-шлункові, внутрішньо печінкові).

Часто спостерігаються тимчасові підвищення рівня трансаміназ і   падіння рівня гематокриту без будь-якої кровотечі, що виявляється клінічно.

Внаслідок розпаду тромбів інколи утворюються емболи.

Інколи були випадки тимчасового підвищення температури тіла.

Спостерігались поодинокі випадки алергічних реакцій, які проявлялися еритемою, шкірною екзантемою, диспное, гіпотензією.

Протипоказання.

Абсолютні протипоказання у лікуванні дорослих:

• маніфест на або недавня кровотеча (особливо інтракраніальні цереброваскулярні явища);

-     інсульт/апоплексія внаслідок крововиливу та/або неадекватної циркуляції чи

      інші короткострокові пароксизмальні явища, що траплялися протягом двох

      останніх місяців;

• стан хворого після хірургічного втручання і до первинного загоєння рани

(особливо черепної протягом двох останніх місяців або тканини, яка масивно кровопостачається), недавня множинна травма, біопсія органів і внутрішньом‘язові ін‘єкції (препарат вводиться не раніше 10 днів після хірургічного втручання);

• усі форми зниженої активності системи згортання крові, особливо при

підвищеній схильності до геморагій (спонтанний фібриноліз і геморагічний діатез);

• тяжка гіпертонія (систолічний тиск більше 200 мм рт. ст., діастолічний тиск

вище 100 мм рт. ст. або зміни очного дна – ретинопатія, пов’язана з гіпертензією);

• тяжкі порушення функції печінки і нирок;

• підвищена схильність до кровотеч у пацієнтів з кишково-шлунковими розладами (наприклад, виразка шлунка або дванадцяти палої кишки, пухлини кишково-шлункового тракту, виразковий коліт з кровотечею);

• підвищена схильність до геморагій у пацієнтів з хворобами сечостатевої системи (наприклад, уролітіаз, пієлонефрит і пухлини сечостатевої системи);

• підвищена схильність до кровотеч у пацієнтів з хворобами легень, які мають тенденцію до утворення каверн (наприклад, відкрита форма туберкульозу), незворотний бронхоектаз зі схильністю до кровохаркання;

• розшаровуюча аневризма (Aneurysma dissecans);

• ендокардит;

• гострий панкреатит;

• тяжкий бактеріальний сепсис, закупорювання судини (септичний тромбоз);

• перші 4 тижні після пологів, аборту чи при загрозі аборту;

• підвищена схильність до кровотеч при карциномі;

• не менше 4 тижнів після транслюмбальної аортографії;

• менше 8 днів після неускладненої люмбальної пункції.

Відносні протипоказання:

-           діабетична ретинопатія, крововилив у склоподібне тіло;

5. нещодавня реанімація, захворювання (вроджені та набуті вади у стадії декомпенсації) мі трального клапана з фібриляцією передсердь;

6. тромбоцит опенія, аномально подовжений тромбопластиновий час, частковий тромбопластиновий час і час кровотечі;

7. вагітність – особливо перші 18 тижнів вагітності;

-           ушкодження артерії, яку не можна перетиснути.

Лікування під час вагітності і лактації

Низь комолекулярні фрагменти урокінази (розщеплені в організмі на субодиниці урокінази) і активний плазмін проходять через плаценту.

Враховуючи ризик для плода, урокіназу під час вагітності   слід вводити тільки тоді, коли це життєво необхідно, приділяючи особливу увагу можливому ризику.

Неможливо виключити розвиток кровотечі, передчасні пологи і передчасне відокремлення плаценти.

Урокіназу не слід вводити протягом перших 4 тижнів після пологів.

Передозування.

Лікування може бути продовжене при ретельному спостереженні на випадок розвитку кровотечі, яку можливо контролю вати шляхом стискання судини чи тканини, що кривавлять.

Фібринолітичне лікування слід перервати у випадку кровотечі. Одночасно можна вводити атропін, епсилон-амінокапронову кислоту або транексамову кислоту як антидот.

Апротинін використовується як швидкодіючий антифібринолітичний препарат (пригнічує активність плазміну) при ускладненнях у вигляді кровотечі, яка спричинена лікуванням. Початкова доза становить 500 000 – 1 000 000   КІО (калікреїн ін активуюча одиниця)   внутрішньо венно, а потім 50 000 КІО/год до досягнення позитивного результату.

Використання людського фібриногену, плазми або цільної крові є показаним при різкій відміні урокінази у випадку тяжкої чи загрозливої для життя кровотечі з гіперфібринолізом.

Застосування поповнення об‘єму циркулюючої крові, але без застосування декстранів або гідроксіетилового крохмалю.

Особливі застосування.

Хоча урокіназа має показання   і для застосування в педіатрії, на сьогодні ще не накопичені   дані, які   б дозволили адекватно оцінити пов‘язані з цим ризики. У дітей досвід введення препарату визначається індивідуально під контролем лабораторних показників. Досвід використання урокінази під час вагітності відсутній.

Передача неописаних інфекційних хвороб не може бути виключена зовсім при введенні лікарських препаратів, які виробляють із людських білків.

Проте цей ризик дуже низький через залучення процесу інактивації (нагрівання в розчині при + 60° С протягом 10 год).

Ризик розвитку кровотечі підвищується   після попереднього чи одночасного введення препаратів, які впливають на згортання крові (антикоагулянтів), або препаратів, що впливають на функцію тромбоцитів (інгібіторів агрегації тромбоцитів).

Контрольні тести і застереження

Під час лікування

Спостереження після введення підвищених доз урокінази передбачає визначення рівня фібриногену і тромбі нового часу, як і при будь-якій іншій формі фібринолітичної терапії. Ці лабораторні показники навряд чи змінюються після введення 20 000 –

40 000 МО/год, у такому разі фібринолітична активність проявляється скороченим еуглобуліновим часом і збільшенням рівня розщеплення фібрину.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Ризик   кровотечі зростає після одночасного введення:

8. препаратів, що пригнічують згортання крові, таких як гепарин, кумарин та їх похідні;

9. препаратів, які впливають на кількість або функцію тромбоцитів, таких як ацетил саліцилова кислота, алопуринол, похідні клофібринової кислоти, фенілбутазон, індометацин, тиклопідин, парааміно бензойна кислота, дипіридамол, тетрацикліни, вальпроєва кислота, тіоурацил, сульфаніламіди, цитостатичні препарати, декстрани та не стероїдні анти ревматичні препарати;

10. препарати, які пригнічують дію урокінази:

антифібринолітичні препарати, такі як апротинін, епсилон-амінокапронова кислота і транексамова кислота.

Умови та термін зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці, при температурі не вище 25 ⁰С.

Термін придатності - 3 роки з дня виготовлення “in bulk”.

Не використовувати після закінчення терміну придатності,   зазначеного на флаконі.

Відновлений розчин повинен бути використаний негайно.

Розчин, приготовлений в асептичних умовах, не повинен зберігатися більше 8 год.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. По 10 000 МО урокінази; 100 000 МО урокінази , 500 000 МО урокінази або 1 000 000 МО урокінази у флаконі. По 1 флакону у пачку з картону.

Виробник. ЗАТ “Фармацевтична фірма ”Дарниця”. Источник

Адреса. Україна, 02093, Київ, вул. Бориспільська, 13.