ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КАЛЬЦІУМФОЛІНАТ" ЕБЕВЕ"

(Calciumfolinat"Ebewe")

Загальна характеристика:

міжнародна назва: calcium folinate;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або світло-жовтий розчин;

склад: 1 мл розчину містить 12,71 мг кальцію фолінату·5H₂O, що еквівалентно вмісту фолінової кислоти 10 мг (активний інгредієнт);

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін'єкцій, азот.

Форма випуску. Розчин для ін'єкцій.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються для усунення токсичних ефектів протипухлинної терапії. Код АТС V03A F03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Фоліновакислота (5-формілтетрагідрофолієва кислота) є активною формою фолієвої кислоти, необхідної для життєдіяльності людського організму. Вона бере участь у різних метаболічних процесах, зокрема, в синтезі пуринових і піримідинових нуклеотидіві метаболізмі амін окислот.

Метотрексат конкурентно інгібує фермент дигідрофолатредуктазу і таким чином запобігає утворенню відновлених фолатів у клітинах. Внаслідок цього пригнічується синтез ДНК, РНК та протеїнів.

Фолінова кислота, що вивільняється з фолінату кальцію, швидко трансформується в активну 5‑ метилтетрагідрофолієву кислоту. На відміну від фолієвої кислоти, фолінова кислота не вимагає відновлення за допомогоюдигідрофолатредуктази і тому блокатори дигідрофолатредуктази (метотрексат) не впливають на її дію. На цьому базується кальціумфолінатний захист.

Ефективність цитотоксичної дії метотрексату в першу чергу залежить від швидкості поділу клітин. Найсильніше він діє на пухлини, а також інші швидкопроліферуючі тканини (шкіру і слизові оболонки, кістковий мозок, статеві залози). За допомогою кальцію фолінату (5-формілтетрагідрофолієвої кислоти =фолінової кислоти = цитроворум фактора) можна захистити ці життєво важливі тканини та органи від токсичної дії метотрексату.

Фармакокінетика. Кальцію фолінат метаболізується переважно в печінціі слизовій оболонці кишечнику. Головним метаболітом кальцію фолінату є 5‑ метилтетрагідрофолієвакислота. Після внутрішньо венного та внутрішньом'язового введення препарату період напів виведення активних метаболітів становить приблизно 6 годин.

У разі перорального прийому біодоступність кальцію фолінату зменшується при збільшенні доз внаслідок явища насичення абсорбції фолатів.

80-90% введеної дози кальцію фолінату екскретується із сечею (у вигляді неактивних метаболітів 5‑ і 10‑ формілтетрагідрофолатів), а 5-8% – з фекаліями.

Показання для застосування. Кальцію фолінат використовується як захисний засіб від токсичних ефектів при терапії середніми і високими дозамиметотрексату.

Кальцію фолінат застосовується в комбінації з 5-фтор урацилом при лікуванні метастатичного коло ректального раку.

Спосіб застосування та дози. Кальцію фолінат вводиться парентеральновнутрішньом'язово або шляхом внутрішньо венних ін'єкцій та інфузій. Кальціюфолінат не можна застосовувати інтратекально.

Як захисний засіб від токсичних ефектів при терапії метотрексатомкальцію фолінат призначається парентерально пацієнтам із синдромоммальабсорбції або іншими розладами шлунково-кишкового тракту (при блюванні, діареї, неповній непрохідності кишечнику), коли ентеральна абсорбція препарату не гарантована. Дози понад 50 мг слід вводити тільки парентерально.

Розчин для інфузій готується безпосередньо перед використанням шляхом розведення розчину для ін'єкції Кальціумфолінат " Ебеве" 0,9% розчином хлориду натрію або 5% розчином глюкози. У разі розведення 5% розчином глюкози концентрація розчину для інфузій не повинна бути нижчою за 0,2 мг/мл (0,02% маса/об'єм).

Оскільки Кальціумфолінат " Ебеве" містить кальцій у високій концентрації, швидкість внутрішньо венного введення препарату не повинна перевищувати 160 мг за хвилину.

Дози

Кальціумфолінатний захист

Дози і схеми лікування кальцію фолінатом залежать від доз і схем терапії середніми і високими дозами метотрексату, тому за відповідною інформацією доцільно звертатися до протоколу лікування метотрексатом.

Наведені нижче рекомендації можуть бути орієнтиром при визначенні доз ісхеми кальціумфолінатного захисту.

При лікуванні середніми і високими дозами метотрексатукальціумфолінатний захист є необхідним, коли дози метотрексату перевищують 500мг/м² поверхні тіла і бажаним, коли дози метотрексату становлять 100-500 мг/м² поверхні тіла.

Оскільки переносимість антагоністів фолієвої кислоти залежить відрізних факторів, не може бути чітких рекомендацій щодо залежності між дозамиметотрексату і кальцію фолінату.

Дози і тривалість терапії кальцію фолінатом повинні визначатися в першу чергу з урахуванням доз і схеми лікування метотрексатом, а також наявності токсичних ефектів. Звичайно перша доза кальцію фолінату становить 15 мг (6-12мг/м² поверхні тіла) і вводиться через 12-24 години (найпізніше –через 24 години) від початку вливання метотрексату. Такі ж дози вводяться кожні 6 годин протягом 72 годин. Після декількох парентеральних введень можна перейтидо перорального прийому препарату у вигляді капсул.

Через 48 годин від початку введення метотрексату проводиться вимір залишкової концентрації метотрексату у крові. Якщо вона становить >0,5мкмоль/л, кальцію фолінат вводиться ще протягом 48 годин кожні 6 годин у таких дозах:

при концентрації метотрексату ³0,5 мкмоль/л – у дозі 15 мг/м²поверхні тіла;

при концентрації метотрексату ³1,0 мкмоль/л – у дозі 100 мг/м²поверхні тіла;

при концентрації метотрексату ³2,0 мкмоль/л – у дозі 200 мг/м²поверхні тіла.

Лікування коло ректального раку

Існують різні схеми комбінованої терапії 5-фтор урацилом і кальціюфолінатом коло ректального раку.

Наприклад, застосовуються такі схеми лікування дорослих:

Схема лікування 5-фтор урацилом і кальцію фолінатом увисоких дозах

Кальцію фолінат у дозі 200 мг/м² поверхні тіла вводиться шляхом повільної внутрішньо венної ін'єкції протягом щонайменше трьох хвилин. Після цього вводиться 5‑ фтор урацил у дозі 370 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньо венної ін'єкції.

Схема лікування 5-фтор урацилом і кальцію фолінатом унизьких дозах

Кальцію фолінат у дозі 20 мг/м² поверхні тіла вводиться шляхом внутрішньо венної ін'єкції. Після цього шляхом внутрішньо венної ін'єкціївводиться 5‑ фтор урацил у дозі 425 мг/м² поверхні тіла. 5‑ фтор урацилі кальцію фолінат слід вводити окремо, оскільки при їх змішуванні може утворюватися осад.

Лікування проводиться щоденно протягом 5 днів. Цей п'ятиденний курс лікування можна повторити 2 рази з інтервалом 4 тижні (28 днів), а потім повторювати кожні 4-5 тижнів (28-35 днів) за умови повного зникнення симптомів токсичних ефектів після попереднього курсу лікування. Під час наступних курсів терапії дози 5-фтор урацилу слід коригувати залежно від переносимостіпопереднього курсу (рекомендації щодо корекції доз 5-фтор урацилу у разі токсичних ефектів можна знайти в інструкції для медичного застосування 5-фтор урацилу).

Інструкції медичному персоналу

Дозволяється лише одноразовий відбір препарату з ампул і флаконів.

Можна використовувати лише прозорі розчини без механічних включень.

Невикористані розчини кальцію фолінату та матеріали, що використовувалися при роботі з препаратом, мають знищуватися згідно з процедурою, визначеною місцевими відповідними органами.

Побічна дія. Дуже рідко кальцію фолінат спричинює алергічні реакції.

Після введення кальцію фолінату шляхом внутрішньо венних ін'єкцій у пацієнтів інколи відмічається пропасниця.

Високі дози кальцію фолінату в поодиноких випадках можуть спричинити шлунково-кишкові розлади, безсоння, збудження, депресію.

Протипоказання.

Гіпер чутливість до одного з компонентів препарату.

Перніціозна анемія, мегалобластні анемії (оскільки терапія кальціюфолінатом забезпечує лише гематологічну ремісію), інші анемії через дефіцит вітаміну В₁₂.

Передозування. Передозування кальцію фолінату спричинює зменшення ефективності або повну нейтралізацію дії метотрексату. При передозуванні кальцію фолінату в поєднанні з 5‑ фтор урацилом у разі комбінованої терапії слід додержуватися інструкцій щодо дій при передозуванні 5‑ фтор урацилу.

Особливості застосування. Лікування метотрексатом і кальцію фолінатом, а також 5‑ фтор урацилом і кальцію фолінатом має проводитися кваліфікованим лікарем-онкологом за наявності необхідних засобів контролю.

У разі розвитку резистентності до метотрексату внаслідок погіршення мембранного переносу також розвивається резистентність до кальцію фолінату, оскільки обидві речовини переносяться однією і тією ж транспортною системою.

Слід уникати застосування надмірних доз кальцію фолінату, оскільки цеможе спричинити зниження протипухлинної активності метотрексату, особливо уразі нейролейкозів, коли спостерігається накопичення кальцію фолінату після кількох курсів лікування.

Рекомендації щодо методів запобігання токсичним ефектам при терапіїметотрексатом можна знайти в інструкції для медичного застосуванняметотрексату.

При мегалобластній анемії внаслідок дефіциту вітаміну В₁₂(наприклад перніціозній анемії) лікування фолієвою кислотою і кальцію фолінатомможе спричинити гематологічну ремісію при продовженні прогресу вання глибинного захворювання або неврологічного розладу.

Багато цитотоксичних препаратів спричинюють макроцитоз (зокрема прямі інепрямі інгібітори синтезу ДНК – гідроксикарбамід, цитарабін, мекаптурин, тіогуанін). Вважається, що такий макроцитоз не потрібно лікувати фоліновоюкислотою.

Кальцію фолінат не захищає від токсичних ефектів не гематологічногохарактеру під час терапії метотрексатом (наприклад, від нефротоксичної дії внаслідок відкладення осаду метотрексату або його метаболітів у нирках).

При комбінованому застосуванні 5‑ фтор урацилу і кальцію фолінатутоксична дія 5‑ фтор урацилу посилюється і ризик токсичних ефектів зростає. Особливо це стосується пацієнтів похилого віку та ослаблених хворих. Найчастіше спостерігаються такі побічні явища, як лейкопенія, запалення слизових оболонокі діарея. Вони можуть бути дозолімітую чими. При застосуванні 5‑ фтор урацилуу поєднанні з кальцію фолінатом для лікування коло ректального раку дози 5‑ фтор урацилуу разі токсичних ефектів слід знижувати значніше, ніж при моно терапії 5‑ фтор урацилом. Про комбінованому лікуванні 5‑ фтор урацилом і кальцію фолінатомспостерігаються приблизно такі ж побічні ефекти, як і при моно терапії 5‑ фтор урацилом, однак ураження шлунково-кишкового тракту відмічаються частіше, вони можуть бути тяжчими і навіть становити загрозу для життя. У разі тяжких токсичних ефектів комбіноване лікування 5‑ фтор урацилом і кальцію фолінатом слід припинити.

Вагітність і лактація

Формальних досліджень репродуктивної токсичності кальцію фолінату на тваринах не проводилося, однак непрямі дані, одержані під час інших досліджень, свідчать про відсутність його негативної дії на плід. Адекватних добре контрольованих досліджень на вагітних жінках також не проводилося. Кальціюфолінат можна застосовувати в період вагітності лише за умови переваги потенційної користі для матері над потенційним ризиком для плоду.

Невідомо, чи виводиться кальцію фолінат з материнським молоком. Кальціюфолінат можна призначати в період лактації лише за умови нагальної потреби.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Відповідна інформація відсутня. Малоймовірно, що кальцію фолінат може впливати на здатність керувати транспортними засобами та механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Коли кальцію фолінат застосовується одночасно з антагоністами фолієвої кислоти (наприклад, з ко-тримоксазолом, піриметаміном), ефективність антагоністів фолієвої кислоти може знижуватись або повністю нейтралізуватися.

Кальцію фолінат може послаблювати ефективність дії проти епілептичнихпрепаратів (фенобарбіталу, примідону і фенітоїну, сукцинімідів) і підвищувати частоту епілептичних нападів (оскільки фолати є одним з коф акторів, що прискорюють печінковий метаболізм, унаслідок чого зменшується концентрація ферментних індукторів антиконвульсантів у плазмі крові).

При комбінованому застосуванні кальцію фолінату і 5‑ фтор урацилуефективність дії і токсичність останнього підвищуються.

Несумісність

Розчини кальцію фолінату не можна змішувати з розчинами для інфузій, щомістять бікарбонати, через їх хімічну нестабільність.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі 2-8°C в упаковці виробника для захисту від світла, у недоступному для дітей місці.

Термін придатності – 2 роки.

Розчин для інфузій, приготований шляхом розведення розчину для ін'єкціїКальціумфолінат " Ебеве" 0,9% розчином хлориду натрію або 5% розчином глюкози, є фізично і хімічно стабільним протягом 24 годин у разі зберігання при температурі не вище 25°C. Источник

З мікро біологічної точки зору, розведений розчин слід використовувати негайно. Якщо розчин для інфузій не використовується відразу ж, за терміном іумовами його зберігання має стежити відповідальна особа. З мікро біологічноїточки зору, період зберігання розчину при температурі 2-8°C звичайно не повинен перевищувати 24 години.