І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

Алкеран™

(Alkeran™)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: melphalan; 4-[біс (2-хлоретил) аміно]-L-фенілаланін;

основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізований порошок, який при розчиненні утворює прозорий, без видимих частинок розчин;

склад: 1 флакон містить мелфалану 50 мг;

допоміжні речовини: повідон К 12, кислота хлористоводнева;

розчинник: натрію цитрат, пропіленгліколь, етанол, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Порошок для приготування розчину для ін‘єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби, алкілуючі сполуки.

Код ATC L01A A03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Мелфалан є біфункціональною алкілуючою сполукою. Алкілує багато внутрішньоклітинних молекул, включаючи ДНК та РНК. Утворює перехресні зв’язки молекули ДНК, що призводить до порушення поділу клітин пухлини або клітин лімфоїдної тканини та їх загибелі.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Для того, щоб уникнути абсорбційної варіабельності, пов‘язаної з пероральним застосуванням препарату, можна застосовувати мелфалан для внутрішньо венного введення.

Розподіл

Об‘єм розподілу мелфалану у стаціонарному стані становить 0,5 л/кг.

Мелфалан помірно зв‘язується з білками плазми крові, у межах від 69 до 78%. Зв‘язування з білками крові носить лінійний характер у межах плазмових концентрацій препарату при застосуванні стандартних доз лікування, при високодозовій терапії рівень зв‘язування з білками стає дозозалежним. Головним білком зв‘язування є сироватковий альбумін, що становить 55 – 60 % загальної кількості, 20% препарату зв‘язується з
α₁-ацидоглюкопротеїном. Додатково, за даними   досліджень, було виявлено наявність необоротного компонента, пов‘язаного з реакцією алкілування з білками плазми.

Мелфалан   мінімально проникає крізь гематоенцефалічний бар‘єр. Деякими дослідниками було отримано кілька зразків цереброспинальної рідини з кількістю препарату, що не піддавалась вимірюванню. Низька концентрація (~10% від плазмової) спостерігалась в одному клінічному дослідженні при лікуванні дітей високими дозами препарату.

Метаболізм

За даними in vivo та in vitro досліджень головним механізмом напів виведення препарату є спонтанна деградація препарату раніше, ніж ферментативний метаболізм.

Виведення

Виводиться із сечею у вигляді метаболітів моногідроксимелфалану та дигідроксимелфалану. Період напів виведення у термінальній стадії становить 40 -140 хвилин.

Ниркова недостатність

Кліренс мелфалану може зменшуватись у хворих з нирковою недостатністю.

Хворі літнього віку

Кореляції між віком пацієнта та кліренсом або кінцевим періодом напів виведення мелфалану немає.

Показання для застосування.

При введенні шляхом регіональної артеріальної перфузії лікування:

• локалізованої малігнізованої меланоми кінцівок, локалізованої саркоми м’яких тканин кінцівок;

При внутрішньо венному введенні середніх терапевтичних доз лікування

• множинної мієломи (ін’єкційний Алкеран самостійно або в комбінації з іншими цитостатиками має таку ж ефективність, що й пероральна форма препарату, для лікування мієломи);

• пізніх стадій раку яєчників (ін’єкційний Алкеран дає позитивний ефект приблизно у 50% хворих з пізніми стадіями аденокарциноми яєчників при застосуванні як моно терапії або в комбінації з іншими цито токсичними препаратами);

У високих внутрішьовенних терапевтичних дозах для лікування:

• множинної мієломи (повна ремісія спостерігається у приблизно 50% хворих при призначенні високих доз Алкерану, з трансплантацією ауто логічного кісткового мозку або без нього, як основного лікування або допоміжного засобу при звичайній циторедуктивній хіміотерапії);

• пізніх стадій нейробластоми у дітей (Алкеран у високих дозах з трансплантацією ауто логічного кісткового мозку використовувався або як моно терапія, або в поєднанні з радіотерапією і/або іншими цито токсичними препаратами для підсилення ефекту звичайної терапії).

Спосіб застосування та дози.

Алкеран – цитотоксичний препарат, що належить до алкілуючих сполук. Повинен призначатися лікарем, що має досвід лікування злоякісних хвороб цією групою ліків. У зв’язку з тим, що Алкеран має мієлосупресивну дію, потрібно досить часто котролювати картину крові та при необхідності зменшувати дозу або припиняти терапію.

Множинна мієлома

Застосовуються як окремі ін’єкції Алкерану, так і в комбінації з іншими цитостатиками на інтермітуючій основі у дозах, що варіюють від 8 мг/м² до 30 мг/м²   поверхні тіла з інтервалом від 2 до 6 тижнів. Додатково при різних режимах лікування застосовується преднізолон.

При самостійному застосуванні стандартна внутрішньо венна доза становить 0,4 мг/кг маси тіла (16 мг/м² поверхні тіла), повторювана з необхідним інтервалом (наприклад, 1 раз у 4 тижні) для відновлення функції кісткового мозку.

При високодозових режимах застосовуються разові внутрішньо венні дози 100–200 мг/м²   поверхні тіла (приблизно 2,5–5,0 мг/кг ваги тіла), але дози, що перевищують 140 мг/м² поверхні тіла, застосовуються під захистом трансплантації ауто логічного кісткового мозку. У разі ниркової недостатності дози зменшуються на 50%. З огляду на тяжку мієлосупресію, що спричиняється застосуванням високих доз ін`єкційного Алкерану, лікування слід проводити лише в спеціалізованих центрах з відповідним обладнанням та спеціалістами.

Аденокарцинома яєчників (пізні стадії)

При окремому внутрішньо венному застосуванні доза становить 1 мг/кг маси тіла (приблизно 40 мг/м²   поверхні тіла) з інтервалом   у 4 тижні.

При комбінованому застосуванні з іншими цитостатиками внутрішньо венна доза становить від 0,3 до 0,4 мг/кг маси тіла (12–16 мг/м²   поверхні тіла) з інтервалом від 4 до 6 тижнів.

Злоякісна меланома

Гіпертермічні регіонарні перфузії Алкераном використовуються   як ад’ювантна терапія при хірургічних втручаннях на ранніх стадіях злоякісної меланоми та як паліативне лікування при запущених, але локалізованих формах захворювання.

Саркома м’яких тканин

Гіпертермічні регіонарні перфузії Алкераном застосовуються при лікуванні всіх стадій локалізованої саркоми м’яких тканин, звичайно у поєднанні з хірургічними методами лікування. Алкеран часто призначають у поєднанні з актиноміцином D.  

Пізні стадії нейробластоми у дітей

Застосовуються дози між 100 та 240 мг/м²   поверхні тіла (інколи розподілені на три послідовні дні) під захистом трансплантації ауто логічного кісткового мозку окремо або в комбінації з променевою терапією та/або іншими цитостатиками.

Приготування розчину Алкерану для ін`єкцій

Розчин для ін`єкцій „Алкеран” готується при кімнатній температурі шляхом розчинення сухого замороженого порошку розчинником, що входить до упаковки. Додається      10 мл розчинника у флакон з порошком і до повного розчинення обережно струшується. Отриманий розчин містить еквівалент 5 мг/мл безводного мелфалану та має рН приблизно 6,5.

Розчин ін’єкційного Алкерану має обмежену стабільність, тому готувати його   необхідно тільки перед застосуванням. Будь-який невикористаний розчин повинен бути ліквідований. Розведений розчин не можна заморожувати у зв`язку з можливою преципітацією.

Парентеральне застосування

За винятком випадків, коли показана регіонарна перфузія, ін’єкційний Алкеран призначений лише для   внутрішньо венного введення. При внутрішньо венному застосуванні рекомендується повільне введення Алкерану в розчин для внутрішньо венного введення, що має велику швидкість вливання, через за тампонований ін’єкційний порт.

Якщо пряме введення в розчин, що вливається з великою швидкістю, неможливе, Алкеран може бути розведений у флаконі для внутрішньо венного вливання.

Ін’єкційний Алкеран несумісний з розчинами, що містять декстрозу, тому рекомендується застосовувати лише 0,9% розчин хлориду натрію. При подальшому розведенні розчин Алкерану втрачає стабільність, швидкість його розпаду збільшується з підвищенням температури. При кімнатній температурі приблизно 25°С час від приготування розчину для ін`єкцій до завершення інфузії не повинен перевищувати 1,5 години.

При появі будь-яких ознак каламутності або кристалізації при розчиненні або розведенні розчину він повинен бути ліквідований.

Потрібно запобігати можливому потраплянню Алкерану за межі судин, у випадку погано виражених периферичних вен бажано вводити препарат через катетеризацію   центральних вен. Особливо введення у центральні вени рекомендується при застосуванні високих доз Алкерану з або без трансплантації ауто логічного кісткового мозку.

Діти

Алкеран у високих ін’єкційних дозах під захистом трансплантації ауто логічного кісткового мозку застосовується для лікування дитячої нейробластоми, дози розраховуються залежно від площі поверхні тіла. Алкеран у звичайних дозах застосовується в дитячій практиці дуже рідко, тому загальних рекомендацій щодо дозування немає.

Хворі літнього віку

Досвід застосування Алкерану в літніх пацієнтів обмежений. При призначенні високих доз препарату необхідне ретельне обстеження функціонального стану пацієнта. Враховуючи фармакокінетичні властивості мелфалану для внутрішньо венного введення кореляції між віком пацієнта та кліренсом або кінцевим періодом напів виведення мелфалану немає. Обмежений досвід застосування препарату для лікування літніх пацієнтів не дає підстав для рекомендації застосовувати спеціальні дози для цієї групи пацієнтів при лікуванні мелфаланом для внутрішньо венного введення. Пропонується додержуватись загальних рекомендацій щодо корекції доз лікарських засобів для лікування літніх пацієнтів, що базуються на оцінці загального стану пацієнта та ступені мієлосупресії, отримуваної під час лікування.

Ниркова недостатність

Кліренс Алкерану, хоча і неоднаково, зменшується при нирковій недостатності. При призначенні ін’єкційного Алкерану у звичайних внутрішньо венних дозах (8–40 мг/м² поверхні тіла) рекомендується початкову дозу при помірній або тяжкій нирковій недостатності зменшувати на 50%, а в подальшому визначати дозу залежно від ступеня супресії кровотворення.

При високих дозах ін’єкційного Алкерану (100–240 мг/м² поверхні тіла) необхідність зменшення дози залежить від ступеня ниркової недостатності, застосування ауто трансплантації стовбурових клітин кісткового мозку та терапевтичної необхідності.

Як правило, у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатині ну
30–50 мл/хв.), у яких проводиться лікування високими дозами Алкерану без ауто трансплантації стовбурових клітин, дозу слід зменшувати на 50%. Пацієнтам з тяжким ступенем ураження нирок застосовувати високі дози Алкерану без ауто трансплантації стовбурових клітин непотрібно.

Високі дози Алкерану з ауто трансплантацією стовбурових клітин успішно застосовувалися навіть у пацієнтів з термінальними стадіями ниркової недостатності, що були на гемодіалізі.

Побічна дія.

Побічна дія, відомості про яку наведені нижче, класифікована за органами і системами та за частотою її виникнення. За частотою виникнення розподілена на такі категорії: дуже часто ≥ 1 на 10, часто ≥ 1 на 100 та < 1 на 10, не часто ≥ 1 на 1 000 та < 1 на 100, рідко ≥ 1 на 10 000 та < 1 на 1 000, дуже рідко < 1 на 10 000, невідома (частота не може бути визначена за наявними даними).

Кров і лімфатична система

Дуже часто: пригнічення кісткового мозку, що призводить до лейкопенії, тромбоцит опенії та анемії.

Рідко: гемолітична анемія.

Імунна система

Рідко: алергічні реакції.

Алергічні реакції на Алкеран, такі як кропив’янка, набряк, шкірний висип та анафілактичний шок, не є частими і виникають лише після початкової або наступної дози, головним чином при внутрішньо венному введенні. Були поодинокі повідомлення про зупинку серця у зв’язку з подібними алергічними реакціями.

Дихальна система та органи грудної клітки

Рідко: інтерстиціальний пневмоніт і фіброз легенів (включаючи летальні випадки).

Шлунково-кишковий тракт

Дуже часто: нудота, блювання та діарея, стоматит при застосуванні високих доз.

Рідко: стоматит при застосуванні звичайних доз.

Частота діареї, блювання та стоматиту призводить до обмеження доз у пацієнтів, що лікуються високими внутрішньо венними дозами Алкерану в поєднанні з ауто трансплантацією кісткового мозку. Тяжкість шлунково-кишкових порушень може бути зменшена попереднім застосуванням циклофосфаміду.

Гепатобіліарна система

Рідко: розлади з боку печінки – від відхилень у лабораторних показниках функції печінки до клінічних проявів, таких як гепатит та жовтяниця. Венооклюзивні захворювання при застосуванні високих доз.

Шкіра та підшкірні тканини

Дуже часто: алопеція при застосуванні високих доз.

Часто: алопеція при застосуванні звичайних доз.

Рідко: макулопапульозний висип та свербіж.

Скелетно-м‘язова система та сполучні тканини

Після регіональної перфузії кінцівок:

Дуже часто: м‘язова атрофія, м‘язовий фіброз, міалгія, підвищення рівня                   креатинфосфокінази крові.

Часто: синдром міжфасційного простору.

Невідома: м‘язовий некроз, рабдоміоліз.

Нирки та сечовидільна система

Часто: тимчасове значне підвищення рівня сечовини в крові на початку терапії Алкераном у хворих на мієлому, які мають ураження нирок.

Загальні розлади

Дуже часто: скороминучі відчуття тепла та/або пощипування в місці введення.

Протипоказання.

Алкеран не призначають пацієнтам, які мали реакції гіпер чутливості до мелфалану в анамнезі.

Передозування.

Симптоми

При гострому внутрішньо венному передозуванні негайними проявами є нудота та блювання. Також може трапитись ушкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту з розвитком діареї, інколи геморагічної. Головним токсичним ефектом є пригнічення кісткового мозку, що призводить до лейкопенії, тромбоцит опенії та анемії.

Лікування

Загальні підтримуючі заходи разом з відповідними трансфузіями крові та тромбоцитів. При необхідності хворого слід госпіталізувати та призначити антиінфекційні засоби і препарати, що стимулюють ріст клітин крові. Специфічного антидоту немає. Протягом щонайменше 4 тижнів після передозування необхідно ретельно контролю вати аналізи крові до появи ознак одужання.

Особливості застосування.

Алкеран – сильний цитотоксичний препарат, який повинен застосовуватись лише під наглядом лікаря, що має досвід лікування такими групами ліків.

Імунізація вакцинами, що містять живі мікро організми, може призводити до інфекційних ускладнень в імуноскомпроментованих хворих, тому проведення імунізації цими вакцинами не рекомендується.

Ін`єкції Алкерану зумовлюють ушкодження м`яких тканини навколо судин при екстравазальному потраплянні препарату, тому препарат не вводиться прямо у периферичну вену. Рекомендується повільне введення препарату в систему з внутрішньо венною інфузією через окремий порт або шляхом катетеризації центральних вен.

У зв`язку з ризиком та високим рівнем підтримуючого забезпечення, який необхідний при призначенні високих доз ін`єкційного Алкерану, його введення слід проводити лише у спеціалізованих центрах з відповідними можливостями та під керівництвом досвідчених клініцистів.

При призначенні високих доз ін`єкційного Алкерану слід вирішити питання про профілактичне призначення антиінфекційних препаратів, при необхідності – препаратів   крові. Потрібно також впевнитись в адекватному функціональному стані пацієнта.

При використанні Алкерану слід дотримуватися вказівок щодо безпечного використання цитотоксичних засобів (відповідно до існуючих державних положень).

Моніторинг

У зв`язку з тим, що Алкеран – сильний мієлосупресивний засіб, істотне значення має перевірка картини крові для того, щоб запобігти надмірній мієлосупресії та ризику необоротної аплазії кісткового мозку.

Кількість клітин крові може продовжувати знижуватись після припинення лікування, тому при перших ознаках надмірного зниження кількості лейкоцитів або тромбоцитів лікування слід тимчасово припинити. З обережністю слід застосовувати Алкеран пацієнтам, що недавно пройшли курс променевої терапії або хіміотерапії, у зв’язку з підвищенням токсичного впливу на кістковий мозок.

Ниркова недостатність

Кліренс Алкерану може бути знижений у пацієнтів з нирковою недостатністю, які також можуть мати пригнічення кісткового мозку в результаті уремії. Тому необхідно   зменшити дозу, такі пацієнти підлягають ретельному нагляду.

Мутагенність

У хворих, що лікувались Алкераном, спостерігались хромосомні аберації.

Канцерогенність

Мелфалан, як й інші алкілуючі препарати, має лейкозогенну дію. Повідомлялось про розвиток гострого лейкозу після лікування мелфаланом таких хвороб, як амілоїд, злоякісна меланома, множинна мієлома, макроглобулінемія, синдром холодової аглютинації та рак яєчників. При порівнянні хворих на рак яєчників значно більше випадків розвитку гострого лейкозу спостерігалось у тих пацієнток, що лікувались алкілуючими препаратами, включаючи мелфалан, ніж у тих, хто цими препаратами не лікувався. При призначенні Алкерану слід зважувати потенційну терапевтичну користь від застосування препарату з ризиком розвитку гострого лейкозу.

Тератогенність

Тератогенна дія Алкерану не вивчена. Але з огляду на його мутагенні властивості та структурну подібність до відомих тератогенних засобів, мелфалан може бути причиною уроджених дефектів у потомства пацієнтів, що лікувались цим препаратом.

Фертильність

У значної кількості жінок у період перед менопаузою Алкеран може спричинити пригнічення функції яєчників аж до виникнення аменореї.

У дослідах на тваринах був виявлений негативний вплив Алкерану на сперматогенез. Не виключено, що Алкеран може спричиняти тимчасову або постійну безплідність у чоловіків.

Вагітність

Як і при застосуванні інших цитостатиків, при лікуванні будь-кого з партнерів мелфаланом потрібно застосовувати адекватні контрацептивні засоби.

Під час вагітності треба по змозі уникати застосування Алкерану, особливо у першому триместрі. У кожному окремому випадку потенційна небезпека для плоду повинна бути порівняна з очікуваною користю для матері.

Лактація

Жінки, що лікуються Алкераном, не повинні годувати груддю.

Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами

Даних немає.

Інструкції щодо застосування.

Рекомендації з безпечного застосування ін’єкцій Алкерану. Ін’єкції Алкерану повинні готуватися медичним персоналом, що добре знає властивості препарату та вимоги безпеки, або під ретельним наглядом таких спеціалістів. Ін’єкції Алкерану слід готувати до застосування в асептичному приміщенні, обладнаному кімнатою з вертикальним ламінарним потоком. Якщо такої можливості немає, слід користуватися спеціально виділеним приміщенням у клініці.

Персонал, що готує або має справу з ін’єкціями Алкерану, повинен носити захисний одяг: одноразові рукавички з хірургічного латексу або полівінілхлориду відповідної якості (гумові рукавички не є прийнятними); хірургічну лицьову маску відповідної якості; захисні окуляри, які слід старанно промити водою після використання; одноразовий фартух.

В асептичних умовах потрібно застосовувати інший відповідний одяг.

Розлита рідина повинна негайно прибиратися персоналом у захисному одязі за допомогою вологих одноразових паперових рушників, які після цього слід помістити у пакет для небезпечного сміття і знищити відповідно до діючих норм. Забруднені поверхні слід вимити великою кількістю води.

Якщо розчин Алкерану потрапив на шкіру, необхідно негайно ретельно промити це місце милом і великою кількістю холодної води. У таких випадках доцільно звернутися за консультацією до лікаря. При потраплянні розчину в очі їх потрібно НЕГАЙНО промити очним розчином натрію хлориду і одразу звернутися до лікаря. Якщо розчин натрію хлориду відсутній, можна використати великий об’єм води.

Знищення. Розчин для ін’єкцій Алкерану слід знищувати відповідно до діючих нормативів. Якщо таких вказівок немає, розчин повинен бути знищений аналогічно до токсичних хімікатів, наприклад, шляхом спалювання або глибокого захоронення. Знищення гострих предметів (таких як голки, шприці, набори для ін’єкцій та ампули) повинно відбуватися у жорстких контейнерах з маркуванням, що містить відповідне попередження про небезпеку. Персонал, що бере участь у знищенні, повинен знати про дотримання заходів безпеки;   матеріал повинен бути знищений шляхом спалювання. Це повинно відбуватися   відповідно до місцевих вимог.

Приготування ін’єкційного розчину Алкерану. Розчин Алкерану повинен готуватися при кімнатній температурі шляхом розчинення ліофілізованого порошку у розчиннику, що додається. Слід додати 10 мл цієї речовини за один прийом і негайно почати енергійно струшувати флакон до повного розчинення. Отриманий розчин містить еквівалент 5 мг/мл безводного мелфалану та рН приблизно 6,5.

Розчин Алкерану має обмежену стабільність, тому повинен готуватися безпосередньо перед застосуванням. Весь невикористаний розчин слід вилити. Готовий розчин не можна заморожувати, оскільки це може зумовити преципітацію.

При подальшому розведенні в розчині для інфузій розчин Алкерану досить нестабільний, швидкість розпаду підвищується із зростанням температури. Якщо препарат вводиться при кімнатній температурі (приблизно 25°С), загальний час від приготування розчину для ін’єкцій до завершення інфузії не повинен перевищувати 1,5 години.

Якщо у розчинених або розведених розчинах з’являються будь-які видимі ознаки мутності або кристалізації, препарат слід вилити.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Імуноскомпроментованим хворим не рекомендується вакцинація вакцинами, що містять живі мікро організми.

Одночасне призначення високих внутрішньо венних доз мелфалану та налідиксової кислоти може мати наслідком смертельні випадки у дітей в результаті геморагічного ентероколіту. Ниркова недостатність описана в пацієнтів після трансплантації кісткового мозку, які отримували високі дози внутрішньо венного мелфалану і яким надалі призначали циклоспорин з метою профілактики реакції відторгнення трансплантанта.

Умови та строки зберігання.

Термін придатності - 3 роки. Зберігати при температурі нижче 30°С в захищеному від світла місці, недоступному для дітей.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. Флакони, що містять 50 мг безводного порошку мелфалану, у комплекті з флаконом розчинника, у картонній упаковці.

Виробник. „ГлаксоСмітКляйнМануфактуринг С. п. А", Італія; „Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед", Великобританія „GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.", Italy;

                  "Glaxo Operations UK Limited", UK

Адреса.

„ГлаксоСмітКляйн Мануфактуринг С. п. А.", Страда Провінсіаль Асолана 90, 43056 Парма, Італія;

„Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед", Барнард Кастл, Дюрхем, DL12 8DT, Великобританія

"GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.", Strada Provinciale Asolana 90, 43056 Parma, Italy; Источник

"Glaxo Operations UK Limited", Barnard Castle, Durham, DL12 8DT, UK