І Н С Т Р У К Ц І Я
для медичного застосування препарату
РЕНАГЕЛЬ 800 мг
(RЕNAGEL® 800 mg)
Склад:
діюча речовина: севеламер (sevelamer);
кожна таблетка містить 800 мг севеламеру;
допоміжні речовини: кремнію дiоксид колоїдний безводний, кислота стеаринова, вода очищена;
оболонка: гідроксипропілм етилцелюлоза, дiацетильованi моно гліцериди, вода очищена;
друкарські чорнила містять: оксид заліза чорний (E 172), пропiленглiколь i гідроксипропілметилцелюлозу, спирт ізопропіловий, воду очищену.
Лікарська форма.
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Лікарські засоби для лікування гіперкаліємії та гіперфосфатемії. Код АТС V03A E02.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування гiперфосфатемії у дорослих пацієнтів, що перебувають на гемодіалізі або перитонеальному діалізі.
Протипоказання.
Гiпофосфатемія, кишкова непрохідність, підвищена чутливість до севеламеру або до будь-якого з компонентів препарату.
Спосіб застосування та дози.
Препарат застосовують виключно в умовах стаціонару під наглядом лікаря.
Ренагель 800 мг повинен застосовуватися в комбінації з іншими лікарськими засобами, зокрема препаратами кальцію і 1,25-дигiдроксивітаміном D3 або одним з його аналогів для запобігання розвитку ниркової остеодистрофії.
Дорослі i пацієнти літнього вiку (> 65 років)
Для пацієнтів, які не приймають фосфатзв'язуючі препарати, дозу визначають iндивiдуально, враховуючи концентрацію фосфату в сироватці крові (див. Таблицю 1).
Таблиця 1
| Концентрації фосфату в сироватці крові у пацієнтів, які не приймають фосфатзв'язуючих препаратів |
Початкова доза Ренагелю в таблетках
по 800 мг |
1,76 – 2,42 ммоль/л (5,5-7,5 мг/дл)
|
1 таблетка 3 рази на добу |
| > 2,42 ммоль/л (>7,5 мг/дл) |
2 таблетки 3 рази на добу |
Якщо Ренагель 800 мг призначають як альтернативний фосфатзв'язуючий препарат, його слід приймати в еквівалентних дозах порівняно з тим фосфатзв'язуючим препаратом, який пацієнт приймав раніше. Рівень фосфату в сироватці крові необхідно ретельно контролю вати і коригувати дози препарату з метою зниження рівня фосфату до 1,76 ммоль/л (5,5 мг/дл) або нижче. Рівень фосфату в сироватці крові спочатку слід визначати кожні 2-3 тижні (доки не буде досягнуто стабільного рівня) і регулярно надалі.
Дози можуть бути в діапазоні 1-5 таблеток Ренагелю 800 мг на один прийом їжі. Під час клінічних досліджень середня добова доза севеламеру становила 7 г.
Пацієнтам слід приймати препарат разом з їжею i дотримуватися призначеної дієти. Таблетки слід ковтати цілими, не розжовуючи.
Побічні реакції.
У паралельних дослiдженнях з залученням 244 пацієнта, які перебували на гемодіалізі та отримували лікування протягом 54 тижнiв, і 97 пацієнтів, які перебували на перитонеальному діалізі з терміном лікування протягом 12 тижнів, найчастіше зустрічались (≥ 5% пацієнтів) небажані ефекти, які можливо або вірогідно пов’язані із застосуванням Ренагелю; всі вони були класифiкованi як розлади травної системи. Дані про побічні явища, які можливо або вірогідно пов’язані із застосуванням Ренагелю 800 мг, отримані в цих дослідженнях (299 пацієнтів) i в неконтрольованих клінічних дослідженнях (384 пацієнтів) наведені в Таблиці 2, згідно частоти їх виникнення. Звітні данi класифіковані як дуже поширені (>1/10), поширені (>1/100, <1/10), непоширені (>1/1,000, <1/100), рідко поширені (>1/10,000, <1/1,000), дуже рідко поширені (<1/10,000), включаючи одиничні повідомлення тощо.
Таблиця 2
| Розлади системи травлення |
|
дуже поширені: нудота, блювання, |
|
поширені: діарея, диспепсія, метеоризм, біль у животі, запор |
Більшість цих побічних ефектів зазвичай спостерігаються у пацієнтів у 5-й стадії хронічної ниркової недостатності, тому вони не обов’язково пов’язані з Ренагелем 800 мг.
Пост маркетинговий досвід: у дуже поодиноких випадках спостерігалися кишкова обструкція i кишкова непрохiднiсть/часткова кишкова непрохідність протягом лікування препаратом.
Передозування.
Iнформацiї щодо жодного випадку передозування не надходило. Ренагель 800 мг призначався здоровим добровольцям у дозі до 14 г, еквівалентно 17 таблеткам по 800 мг на добу протягом 8 діб, ніяких небажаних дій не виникало.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Безпека застосування Ренагелю 800 мг у вагітних або матерів, які годують груддю, не досліджена. У дослідженнях на тваринах не було доведено, що севеламер може стимулювати ембріональну токсичність. Ренагель 800 мг може бути призначений вагітним або матерям, які годують груддю, виключно за суворої необхідності i після ретельної оцінки співвідношення користь для матері / ризик для плода чи дитини (див. розділ „Фармакологічні властивості”).
Діти
Безпека i ефективність препарату не вивчалися для пацієнтів віком до 18 років.
Особливості застосування.
Особливі попередження та особливі застереження.
Ефективність та безпечність Ренагелю 800 мг не були дослiджені у дітей та у дорослих пацієнтiв, які перебувають на пре діалізі.
Ефективність та безпечність препарату не були досліджені у пацієнтiв, які мають порушення ковтання, нелiкований або тяжкий парез шлунка та затримку шлункового вмісту. Ренагель має бути застосований у таких хворих виключно після оцінки співвідношення користь-ризик.
Ефективність та безпечність препарату не були досліджені у пацієнтiв з активними запальними хворобами кишечнику, розладами моторики шлунково-кишкового тракту, аномальною або нерегулярною моторикою та у хворих, які мають в анамнезі операції на шлунково-кишковому тракті. Тому таким хворим застосування Ренагелю 800 мг слід проводити з обережністю.
У дуже поодиноких випадках протягом лікування Ренагелем 800 мг спостерігалися кишкова обструкція i кишкова непрохiднiсть/часткова кишкова непрохідність. Провiсником цього симптому може бути запор. Хворі із запорами мають перебувати під ретельним спостереженням, якщо потребують лікування Ренагелем 800 мг. Необхідність терапії препаратом у хворих з тяжкими запорами повинна бути переглянута.
Один Ренагель 800 мг не показаний для контролю гiперпаратиреозу. У хворих з вторинним гiперпаратиреозом препарат потрібно застосовувати в контексті багатоцільового терапевтичного підходу, який може включати добавки кальцію, 1,25-дигiдроксивітамiну D3 або одного з його аналогів для зниження рівнів iнтактного паратгормона.
У пацієнтів з нирковою недостатністю може спостерігатися гiпокальцiємія або гiперкальцiємiя. Ренагель 800 мг не містить кальцію. Рівень кальцію в плазмі досліджується як при звичайному спостереженнi за дiалiзними пацієнтами. У разі розвитку гiпокальцiємiї має бути призначений кальцій.
Залежно від призначеної дієти та природи термінальної стадiї ниркової недостатності у пацієнтів може спостерігатися низький рівень вiтамiнiв A, D, E i K. Тому у пацієнтів, які не приймають ці вітаміни, потрібно контролю вати рівні вiтамiнiв A, D i E, оцінювати рівень вiтамiну К вимірюванням тромбопластинового часу та за необхідності додавати вiтамiн К.
Нині недостатньо даних щодо виключення можливості дефіциту фолатiв при довготривалій терапії препаратом.
Рівень хлоридів у плазмі протягом терапії Ренагелем 800 мг може підвищуватися, оскільки хлориди можуть обмінюватися з фосфатами в кишковому просвіті. Хоча клінічно істотного підвищення рівня хлоридів у плазмі не спостерігалося при клінічних дослідженнях, він має контролю ватися як при звичайному спостереженні дiалiзних пацієнтів. 1 г препарату містить приблизно 180 мг (5,1 мЕкв) хлоридів.
Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю зазвичай схильні до розвитку метаболічного ацидозу. Про погіршення ацидозу повідомлялося при переключенні з інших фосфатних бiндерiв на севеламер у деяких дослідженнях, де спостерігався нижчий рівень бікарбонатів у хворих, які приймали Ренагель 800 мг, порівняно з хворими, які приймали бiндери на основі кальцію. Тому рекомендований щільний моніторинг плазмового рівня бікарбонатів.
У дуже поодиноких випадках повідомлялося про гiпотиреоз при сумісному призначенні Ренагелю 800 мг i левотироксину. Тому у хворих, які приймають обидва препарати, рекомендований моніторинг рівня ТТГ.
Пацієнти, які застосовують анти аритмічні препарати для контролю аритмій або препарати для запобігання нападів, були виключені з клінічних досліджень. З обережністю необхідно підходити до призначення Ренагелю 800 мг пацієнтам, які застосовують ці препарати.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.
Не спостерігалося ефеків впливу на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Не проводились дослідження щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами у хворих, які перебувають на діалізі.
У дослідженнях на здорових добровольця ах Ренагель 800 мг не мав впливу на бiодоступнiсть дигоксину, варфарину, еналаприлу чи метопрололу. Однак бiодоступнiсть ципрофлокса цину знижувалась приблизно на 50% при сумісному призначенні з Ренагелем 800 мг при дослідженнях одноразової дози. Отже, Ренагель 800 мг не слід приймати одночасно з ципрофлоксацином.
Препарат може впливати на бiодоступнiсть інших ліків. У хворих, які перенесли трансплантацію органів, при одночасному призначенні з Ренагелем 800 мг циклоспорину, мiкофенолату мофетилу і такролімусу повідомлялося про зниження їх рівнів, однак без клінічних наслідків (відторгнення трансплантата). Можливість взаємодії не може бути виключена, тому необхiдно контролю вати рівні мiкофенолату мофетилу, циклоспорину і такролімусу протягом їх застосування у комбінації та після їх відміни. Призначення будь-яких лікарських засобів, коли зниження бiодоступностi може впливати на безпечність або ефективність, потрібно здійснювати за 1 годину перед чи 3 години після прийому Ренагелю, або лікар має розглянути питання про моніторинг цих рівнів у крові.
У дослідженнях на тваринах призначення одноразової дози Ренагелю 800 мг сумісно з верапамiлом, хiнiдином, кальцитрiолом, тетрацикліном, варфарином, вальпроєвою кислотою, дигоксином, пропранололом, естроном та L-тироксином не впливало на пікову концентрацію чи площу під кривою „концентрація-час” цих ліків у крові.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Активним інгредієнтом препарату Ренагель 800 мг є севеламер, не абсорбуючий фосфатзв’язуючий полімер (полiалiламiну гiдрохлорид), який не містить металів чи кальцію. Він містить полiамiни, відокремлені молекулами вуглецю від основи полімеру. Ці аміни частково про тонуються у тонкому кишечнику i вступають у взаємодію з молекулами фосфатів за допомогою iонних та водневих зв’язків. Завдяки зв’язуванню фосфату в травному тракті севеламер знижує концентрацію фосфату в плазмі крові.
У клінічних дослідженнях була показана ефективність севеламеру в зниженні рівня фосфору в плазмі крові у пацієнтів, що перебувають на гемодіалізі або перитонеальному діалізі.
Севеламер знижує частоту епізодів гiперкальцiємiї порівняно з кальцієвими фосфат-зв’язуючими препаратами, можливо тому, що він не містить кальцію. Дослідження тривалістю 1 рік продемонструвало, що вплив препарату на рівні кальцію i фосфатів зберігається щонайменше протягом цього періоду.
Експерименти на тваринах показали, що севеламер зв’язує жовчні кислоти in vitro та in vivo. Зв’язування жовчних кислот іонообмінними смолами є добре розробленим методом, який використовується для зниження холестерину крові. При клінічних випробуваннях севеламер забезпечував зниження загального та LDL-холестерину на 15-31%. Цей ефект спостерігався після 2 тижнів лікування i зберігався при довгостроковій терапії. Рівні триглiцеридiв, HDL-холестерину i альбуміну залишалися незміненими.
Клінічні дослідження на гемодiалiзних пацієнтах показали, що моно терапія севеламером клінічно значуще не впливає на рівень iнтактного паратгормона в сироватці крові.
У 12-ти тижневе дослідження було включено пацієнтів, які перебувають на перитонеальному діалізі, проте була показана подібна дія у зниженні iнтактного паратгормона порівняно з пацієнтами, які отримували кальцію ацетат. При лікуванні пацієнтів з iнтактного паратгормона вторинним гiперпаратиреозом Ренагель 800 мг необхідно застосовувати в комбінації з іншими лікарськими засобами, зокрема препаратами кальцію і 1,25-дигiдроксивітаміном D3 або одним з його аналогів для зниження рівня iнтактного паратгормона.
В клінічному дослідженні тривалістю 1 рік Ренагель 800 мг не спричиняв ніякого несприятливого ефекту на кісткову масу або мінералізацію порівняно з кальцію карбонатом.
Фармакокінетика.
Ренагель 800 мг не абсорбується зі шлунково-кишкового тракту, що було доведено в ході фармакокiнетичних досліджень при застосуванні одноразової дози здоровим добровольцям. Фармакокiнетичнi дослідження не були проведені на пацієнтах з хронічною нирковою недостатністю (див. розділ „Особливості застосування”).
Дані доклiнiчної безпеки
У доклiнiчних дослідженнях на щурах i собаках Ренагель 800 мг у дозі, що перевищує в 10 разів людську дозу, знижував абсорбцію жиророзчинних вiтамiнiв D, E i K та фолiєвої кислоти.
У дослідженнях на щурах з призначенням севеламеру в дозі, що перевищує людську в 15-30 разів, спостерігалося підвищення рівня мiді в сироватці. Однак, цього не було встановлено дослідами на собаках i пiд час клінічних досліджень.
Даних формальних досліджень щодо канцерогенностi препарату дотепер немає. Проте, дослідженнями in vitro i in vivo доведено, що Ренагель 800 мг не має гено токсичного потенціалу. До того ж препарат не абсорбується в шлунково-кишковому тракті.
У дослідженнях впливу на репродуктивнiсть не було підтверджень, що севеламер призводить до ембрiолетальностi, завдає шкоди плоду або тератогеностi в тестованих дозах (до 1 г/кг/добу на кролях та до 4,5 г/кг/добу на пацюках). У деяких випадках спостерігався дефіцит скелетної осифiкацiї плодів самок щурів, яким призначався севеламер в дозі, котра перевищувала у 8-20 разів максимальну людську дозу 200 мг/кг. Цей ефект може бути вторинним наслідком зниження рівнів вiтамiну D та/або вiтамiну K при цих високих дозах.
Фармацевтичні характеристики:
основні фізико-хімічні властивості:
овальні таблетки білого або майже білого кольору; з одного боку таблетки відтиснутий напис „Renagel 800”;
Термін придатності.
2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в недоступному для дітей місці!
Зберігати при температурі не вище 25 ºC.
Тримати баночку щільно закритою.
Упаковка. 180 таблеток у баночці з поліетилену високої густини, закупореної шляхом індукційного запаювання, із захисним ковпачком від дітей, вкладено у картонну коробку.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробники. Джензайм Лтд, 37 Холландс Роуд, Хаверхілл, Суффолк СВ 9 8PU, Велика Британія.
Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, United Kingdom.
Джензайм Iрланд Лтд, IДА Iндастрiал Парк, Олд Кiлмеаден Роуд, Ватерфорд
Iрландiя.
Genzyme Ireland Ltd., IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland.
Заявник. Джензайм Юроп Б В., Гоімеер 10, 1411 ДД Наарден, Нідерланди. Источник
Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, The Netherlands.