І Н С Т Р У К Ц І Я
для медичного застосування препарату
ЕСТРАЦИТ
(ESTRACYT)
Склад.
Діюча речовина: estramustine;
1 капсула містить естрамустину фосфату динатрієву сіль у кількості, еквівалентній 140 мг естрамустину фосфату;
допоміжні речовини: тальк, натрію лаурилсульфат, кремнезем колоїдний безводний (аеросил 200), магнію стеарат, титану діоксид (Е 171), желатин.
Лікарська форма. Капсули.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС L01X X11.
Клінічні характеристики.
Показання.
Пізні стадії раку простати, гормон-рефрактерні форми раку простати, первинна терапія раку простати, коли є прогностичні фактори стійкості пухлини до гормоно терапії.
Протипоказання.
Естрацит не можна призначати хворим з гіперчутливістю до ест радіолу або азотистого іприту та інших компонентів препарату; при тяжких захворюваннях печінки; серцево-судинних захворюваннях: ішемічній хворобі серця, тромбоемболії або ускладненнях, пов’язаних із затримкою рідини в організмі.
Спосіб застосування та дози.
Естрацит повинен призначатися лише спеціалістами, які мають досвід застосування протипухлинної терапії.
Діапазон доз від 7 до 14 мг/кг маси тіла (4 - 8 капсул) на добу, розподілених на 2 або 3 прийоми. Рекомендована початкова доза - 4 - 6 капсул, яка призначається до досягнення дози не менше 10 мг/кг. Капсули слід приймати не раніше, як за 1 годину до або через 2 години після їди. Їх потрібно проковтнути, запиваючи склянкою води. Капсули Естрациту не можна приймати з молоком, молочними продуктами або препаратами, що містять кальцій, магній або алюміній (наприклад, антацидами).
Якщо через 4 - 6 тижнів лікування не дає ефекту, препарат слід відмінити.
Побічні реакції.
Най поширенішими побічними ефектами препарату є гінекомастія та імпотенція, нудота та блювання, затримка рідини в організмі та набряки.
Найсерйознішими побічними реакціями є тромбоемболія, ішемічна хвороба серця, застійна серцева недостатність, рідко - ангіо невротичний набряк.
Нижче наведені побічні реакції препарату, згруповані за системами органів згідно з класифікацією MedDRA.
З боку крові та лімфатичної системи: іноді трапляються анемія, лейкопенія, тромбоцит опенія.
З боку імунної системи: реакції гіпер чутливості.
З боку метаболізму та живлення: затримка рідини.
З боку психіки: рідко спостерігаються сплутаність свідомості та депресія.
З боку нервової системи: рідко спостерігаються головний біль та летаргія.
З боку серця: застійна серцева недостатність, ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда.
З боку судин: артеріальна гіпертензія, тромбоемболія.
З боку травного тракту: нудота та блювання, діарея (особливо протягом перших 2 тижнів лікування).
З боку гепатобіліарної системи: порушення функції печінки.
З боку шкіри та підшкірних тканин: шкірні висипання алергічного ґенезу.
Рідко спостерігається ангіо невротичний набряк (набряк Квінке, набряк гортані). В багатьох з цих випадків, включаючи один летальний, пацієнти разом з естрамустином приймали АСЕ-інгібітори (інгібітори ацетилхолін естерази). У разі виникнення ангіо невротичного набряку лікування естрамустином слід негайно припинити.
З боку кістково–м'язової системи та сполучної тканини: іноді спостерігається м'язова слабкість.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія, імпотенція.
Передозування.
Хоча досі випадків передозування не відзначалося, можна очікувати, що воно супроводжуватиметься вираженими проявами відомих побічних реакцій, зокрема, шлунково-кишковою симптоматикою. У випадку передозування необхідно видалити вміст шлунка шляхом його промивання і розпочати симптоматичну терапію. Необхідно проводити моніторинг показників системи крові і функції печінки протягом не менше 6 тижнів після передозування Естрациту.
Застосування у період вагітності та годування груддю.
Відомо, що естрадіол та іприт є мутагенами, тому чоловіки, що лікуються естрамустином повинні застосовувати засоби контрацепції.
Діти. Препарат не застосовується у дітей
Особливості застосування.
Як естрадіол, так і азотистий іприт мають мутагенні властивості, тому чоловікам під час лікування естрамустином слід застосовувати надійний метод контрацепції.
Естрацит слід з обережністю призначати хворим, в анамнезі яких є тромбофлебіт, тромбоз або тромбоемболічні стани, особливо якщо вони виникали на фоні терапії естрогенами. Обережності слід дотримуватись і у хворих з патологією судин головного мозку або ішемічною хворобою серця.
Толерантність до глюкози: оскільки толерантність до вуглеводів може знижуватися, хворі на діабет, які отримують Естрацит, потребують пильного контролю.
Підвищення артеріального тиску: оскільки може розвинутися артеріальна гіпертензія, необхідний періодичний контроль артеріального тиску.
Затримка рідини: у деяких хворих під час терапії Естрацитом відмічалась поява або збільшення периферичних набряків, розвиток застійної серцевої недостатності. Хворі на епілепсію, мігрень, або з порушенням функції нирок потребують пильного спостереження, оскільки затримка рідини може вплинути на перебіг їхніх захворювань.
Обмін кальцію і фосфору: оскільки Естрацит може вплинути на обмін кальцію і фосфору, його з обережністю слід призначати хворим з порушеннями метаболізму в кістковій тканині, асоційованими із гіперкальціємією , а також хворим з нирковою недостатністю. Хворі на рак простати та метастазами в кістках мають ризик виникнення гіпокальціємії, тому слід періодично визначати вміст кальцію у таких хворих.
У хворих з порушенням функції печінки метаболізм Естрациту може порушуватися, тому таким пацієнтам препарат призначають з обережністю. Необхідне регулярне дослідження функціональних печінкових проб.
Примітка. Оскільки препарати, що містять естроген, впливають на певні функції ендокринних органів і печінки, можуть змінюватися відповідні лабораторні показники.
Імуносупресивний ефект/підвищення чутливості до інфекцій: введення живих або живих атенуйованих вакцин пацієнтам з імунодефіцитом, спричиненим прийомом хіміотерапевтичних засобів, в тому числі естрамустину, може призвести до серйозних або летальних інфекцій. Не рекомендується застосовувати живі вакцини у пацієнтів, які отримують естрамустин. Призначення вбитих або ін активованих вакцин можливе, однак їхня ефективність може бути зниженою.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або іншими механізмами.
Вплив естрамустину на здатність керувати автомобілем або іншими механізмами системно не оцінювався.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Є повідомлення, що естрогени посилюють як терапевтичну активність, так і токсичність трициклічних антидепресантів, очевидно, шляхом пригнічення їхнього метаболізму.
При взаємодії естрамустину фосфату з солями кальцію, магнію та алюмінію випадає осад. Молоко, молочні продукти або препарати, що містять кальцій, магній або алюміній можуть порушувати всмоктування Естрациту, тому їх одночасного прийому потрібно уникати. Механізм цієї взаємодії полягає у формуванні нерозчинних солей естрамустину з полівалентними іонами металів. Не можна виключити взаємодію естрамустину з інгібіторами ацетилхолін естерази (АСЕ-інгібітори), що призводить до підвищення ризику ангіо невротичного набряку
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Естрамустину фосфат - протипухлинний препарат з подвійним механізмом дії. Естрон і естрадіол – продукти метаболізму естрамустину фосфату мають антигонадотропну активність, зменшуючи концентрації тестостерону тією ж мірою, що й хірургічна кастрація. Естрамустин, цитотоксичний метаболіт, що утворюється при дефосфорилюванні вихідної речовини, зазнає подальшого перетворення на естромустин. Обидва ці метаболіти виявляють анти мітотичну дію на пухлинні клітини. Вона залежить від пригнічення утворення мікро трубочок у метафазі і руйнування мікро трубочок в інтерфазі. Ефекти естрамустину на мікро трубочки були показані in vivo в ксенотрансплантатах передміхурової залози людини. Як було продемонстровано, пригнічення полімеризації мікро трубочок під дією естрамустину є наслідком прямої взаємодії з тубуліном. Крім того, продемонстровано взаємодію естрамустину з мікротубулярними білками.
Нещодавно було показано, що естрамустин модулює функцію P-глікопротеїну в резистентних лініях клітин, тим самим посилюючи внутрішньоклітинне накопичення препарату і підвищуючи цито токсичність одночасно призначених цитотоксичних препаратів. Ця здатність до модуляції може лежати в основі синергізму, який у клітинах пухлин передміхурової залози людини in vitro виявляють естрамустин та інші препарати, такі як паклітаксел, вінбластин, етопозид і доксорубіцин. На користь цього припущення свідчить також наявність синергічної дії естрамустину та етопозиду in vivo проти пухлин передміхурової залози у щурів.
Було продемонстровано, що ефективність лікування естрамустином у комбінації з вінбластином, етопозидом або таксолом перевищує ефективність моно терапії кожним з цих препаратів без підвищення токсичності.
Фармакокінетика.
Всмоктування естрамустину фосфату було досліджено при внутрішньому прийомі пацієнтами капсул препарату, міченого радіо активним ізотопом. Всмоктування при внутрішньому застосуванні становило приблизно 75 % порівняно з внутрішньо венним введенням.
Естрамустину фосфат – це про-ліки. Ця сполука в травному тракті шляхом дефосфорилювання швидко перетворюється на естрамустин, після внутрішнього прийому незмінений естрамустину фосфат в плазмі крові не виявляється. Ступінь зв’язування естрамустину фосфату з білками – 99 %. Естрамустин метаболізується з утворенням естромустину, що є основним метаболітом препарату в плазмі. Біодоступність естрамустину після внутрішнього прийому (AUCpo/AUCiv) є високою, після прийому натщесерце становить приблизно 90 %. Як естрамустин, так і естромустин мають цитотоксичні властивості та високий ступінь зв'язування з білками плазми. Період напів виведення естромустину становить майже 80 годин. Естрамустин та естромустин зазнають подальшого метаболізму до відповідних естрогенів: ест радіолу та естрону.
Після внутрішнього прийому рівні естрамустину фосфату та його метаболітів у плазмі прямо пропорційні застосованій дозі. Протягом тривалого внутрішнього застосування рівноважні концентрації метаболітів не змінюються.
Естрамустин та естромустин виводяться з жовчю та калом і не виявляються в сечі. Естрадіол та естрон зазнають подальшого метаболізму та частково виводяться з сечею.
Після лікування естрамустину фосфатом естрамустин та естромустин виявляються у тканині пухлини передміхурової залози людини. Встановлено, що концентрація естрамустину та естромустину в тканині пухлини вище, ніж у плазмі. Це може бути пояснено тим, що естрамустин та естромустин захоплюються тканиною простати шляхом зв'язування зі специфічним білком, присутнім у тканині пухлини простати.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: білі непрозорі тверді желатинові капсули, розміру «1», із радіальним надписом «ESTRACYT» на кришечці та «K Ph 750» на корпусі. Капсули містять білий порошок.
Термін придатності.
5 років.
Умови зберігання.
Зберігати в недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці, при температурі +15… +25°С.
Упаковка.
100 капсул у скляному флаконі, по 1 флакону в картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. “Фармація Італія С. п. А.”, Італія - компанія групи Пфайзер, США.
Пфайзер Італія С. р. л., Італія
Місцезнаходження. Источник
Via del Commercio, 25/27, 63046 Marino del Tronto (AP), Italia.