ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ПАМІДРОНАТ ДИНАТРІЮ МЕЙН
(Pamidronate Disodium Mayne)
Загальна характеристика:
міжнародна назва: pamidronic acid;
основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна рідина, вільна від видимих механічних включень;
склад: 1 мл містить памідронату динатрію натрію безводного 3 мг або 6 мг або 9 мг;
допоміжні речовини: натрію гідроксид, манітол, кислота фосфорна, вода для ін’єкцій.
Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Код АТС M05BA03.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Памідронат натрію є біфосфонатом. Препарат є інгібітором резорбції кісткової тканини, опосередкованої остеокластами. Точний молекулярний механізм, що забезпечує уповільнення активності остеокластів, досі залишається нез’ясованим. У тривалих дослідженнях, які було проведено на тваринах, доведено, що памідронат не впливає негативно на формування, мінералізацію та механічні властивості кісток.
У клінічних дослідженнях у пацієнтів з гіперкальціємією, викликаною пухлиною, було продемонстровано, що дія препарату характеризується зниженням концентрації кальцію у сироватці та зменшенням його виведення із сечею.
In vitro доведено, що памідронат натрію шляхом пригнічення проліферації та індукції апоптозу спричиняє безпосередню протипухлинну дію на клітини мієломи людини та раку молочної залози, а також зменшує проникнення клітин раку молочної залози людини через екстра целюлярний матрикс, що свідчить про наявність у препарату анти метастатичних властивостей.
Фармакокінетика. Памідронат натрію вводиться шляхом внутрішньо венної інфузії. Повна абсорбція памідронату натрію спостерігається наприкінці інфузії. Концентрація памідронату натрію в плазмі різко зростає на початку інфузії і різко падає після її припинення. Період напів виведення з плазми становить 0,8 год. Стан рівноваги у плазмі досягається під час інфузії, що триває 2–3-год і більше. Пік концентрації у плазмі майже 10 нмоль/мл досягається після внутрішньо венної інфузії 60 мг препарату, який вводиться протягом 1 год, плазматичний кліренс дорівнює 180 мл/хв. Відсоток памідронату натрію, який зв’язується з білками плазми, відносно невеликий (приблизно 54%) і підвищується при патологічно високому підвищенні концентрації кальцію.
Памідронат натрію не метаболізується в організмі, 20-55% введеної дози виводиться із сечею у незміненому стані протягом 72 год. Кількість, яка залишилася, затримується в організмі в кальцинованих тканинах на невизначено довгий час.
Під час експериментальних досліджень доведено, що решта введеної дози залишається в організмі. Цей показник залежить як від введеної дози, так і від швидкості введення (рівень 1,25 – 60 мг/год). Період напів виведення із сечею двофазовий і становить 1,6 та 27 год. Нирковий кліренс - приблизно 54 мл/хв.
Згідно з даними, які отримані in vitro, памідронат натрію не інгібує фермент Р 450 людини, а також не біотрансформується, що дає змогу припустити, що стан функції печінки не впливає на фармакокінетику памідронату натрію.
Показання для застосування.
Лікування станів, пов’язаних з підвищеною активністю остеокластів:
гіперкальціємія, викликана пухлиною;
остеолітичні ураження та біль у кістках у пацієнтів з метастазами раку молочної залози або з множинною мієломою;
хвороба Педжета.
Спосіб застосування та дози.
Памідронат натрію не можна вводити болюсом. Розчин розводять перед використанням і вводять повільно у вигляді краплинної інфузії. Швидкість введення не повинна перевищувати 60 мг/год (1 мг/хв), а концентрація ін фузійного розчину памідронату натрію не повинна бути вище 90 мг/250 мл. У пацієнтів з порушенням функції нирок рекомендується введення зі швидкістю не вище 20 мг/год. З метою мінімізації реакцій у місці введення необхідно встановити катетер у велику вену.
Гіперкальціємія, викликана пухлиною.
Рекомендовано, щоб пацієнти перед або під час лікування підлягали ре гідратації 0,9% розчином хлориду натрію (у відношенні вага/об’єм ).
Курсова доза памідронату натрію залежить від базового рівня кальцію в сироватці хворого. Дані коригування рівня кальцію, що наведені нижче, було взято з клінічних досліджень пацієнтів, яким проводилася ре гідратація.
| Базовий рівень кальцію у сироватці |
Рекомендована загальна доза |
| (ммоль/л) |
(мг %) |
(мг) |
| До 3,0 |
До 12,0 |
15-30 |
| 3,0-3,5 |
12,0-14,0 |
30-60 |
| 3,5-4,0 |
14,0-16,0 |
60-90 |
| >4,0 |
>16,0 |
90 |
Курсова доза памідронату натрію вводиться або у вигляді одноразової інфузії, або у вигляді багаторазових інфузій протягом 2-4 наступних днів. Максимальна доза на курс лікування становить 90 мг як для початкового, так і для повторного курсів. Значне зниження рівня кальцію в сироватці зазвичай спостерігається через 24-48 год після введення памідронату натрію, а нормалізація відбувається протягом 3-7 днів. Якщо нормокальціємія не досягається за цей час, то може бути введена наступна доза.. Тривалість реакції у пацієнтів може варіюватися, лікування повторюють у разі повторної гіперкальціємії. Клінічний досвід свідчить, що лікування гіперкальціємії памідронатом натрію може стати менш ефективним зі зростанням кількості курсів лікування.
Остеолітичні ураження та біль у кістках при множинній мієломі.
Рекомендована доза становить 90 мг кожні 4 тижні.
Остеолітичні ураження та біль у кістках при метастазах раку молочної залози.
Рекомендована доза становить 90 мг кожні 4 тижні. Ця доза може також призначатися з 3-тижневими інтервалами для поєднання з хіміотерапією, якщо це бажано.
Хвороба Педжета.
Курсова доза - 180 мг у вигляді разової дози; або численних доз по 30 мг 1 раз на тиждень протягом 6 наступних тижнів лікування, або по 60 мг кожен другий тиждень протягом 6 тижнів. Можливі небажані ефекти проявляються, в основному, під час введення першої дози. З цієї причини, якщо використовують разові дози по 60 мг, рекомендовано, щоб лікування починалось з початкової додаткової дози 30 мг (тобто, курсова доза буде становити 210 мг). Кожну дозу в 30 мг або в 60 мг розводять у 125 або 250 мл 0,9% розчину натрію хлориду відповідно, швидкість введення не повинна перевищувати 60 мг/год (1 мг/хв). Цей режим або підвищення рівня дози відповідно до тяжкості захворювання до максимальної курсової дози 360 мг (в окремих дозах по 60 мг) можна повторювати кожні 6 місяців, поки не буде досягнуто ремісії хвороби, або у разі виникнення рецидиву.
Побічна дія.
Зазвичай побічні реакції на памідронат легкі і скороминущі. Найчастішими побічними реакціями є грипоподібні симптоми і легка гарячка (збільшення температури тіла на >1º С, яке може тривати до 48 год). Гарячка, в основному, проходить сама і не потребує лікування. Гострі грипоподібні симптоми виникають зазвичай лише після першої інфузії памідронату. Симптоматична гіпокальцемія трапляється рідко. В місцях інфузії виникає запалення м’яких тканин (особливо при введенні найвищих доз).
Організм в цілому: гарячка, грипоподібні симптоми, що іноді супроводжуються нездужанням, тремтінням, втомою і високою температурою.
Місцеві реакції: у місці інфузії – біль, почервоніння, набряк, затвердіння, флебіт, тромбофлебіт.
З боку кістково-м’язової системи: короткотривалий біль у кістках, артралгія, міалгія, загальний біль; м’язові судоми (рідко).
З боку системи травлення: можливі нудота та блювання.; втрата апетиту, біль у животі, діарея, копростаз, розлади травлення (рідко); в окремих випадках – гастрит.
З боку центральної нервової системи: рідко – головний біль, симптоматична гіпокальціємія (парестезія, тетанія), ажитація, сплутаність свідомості, запаморочення, безсоння, сонливість, летаргія, в окремі випадках - напади, зорові галюцинації.
З боку системи кровотворення: рідко – лімфоцитопенія, анемія, лейкопенія, в окремих випадках - тромбоцит опенія.
З боку серцево-судинної системи: рідко – гіпотензія, гіпертензія, утруднене дихання, набряк легенів, застійна серцева недостатність.
З боку системи сечовиведення: рідко – погіршення ниркової функції, окремі випадки гематурії, гострої ниркової недостатності, погіршення перебігу захворювання нирок, що існувало раніше.
З боку дихальної системи: окремі випадки – синдром дихальної недостатності у дорослих, інтерстиціальний пневмоніт.
З боку органів зору: рідко – увеїт (ірит, іридоцикліт), склерит, епісклерит, окремі випадки кон’юнктивіту, ксантопсії.
Інші: рідко – шкірний висип, свербіж, загострення простого і оперізуючого герпесу, алергічні реакції, анафілактичний шок (дуже рідко), анафілактичні реакції, бронхоспазм і хвороба Квінке.
З боку електролітного балансу: зменшення виведення кальцію нирками часто супроводжується зниженням концентрації фосфору у сироватці крові, що не потребує лікування (гіпофосфатемія). Можливе зниження сироваткової концентрації кальцію до рівня гіпокальціємії, однак це не супроводжується клінічними проявами. Є окремі повідомлення про розвиток гіпомагніємії. Рідко – гіперкаліємія, гіпокаліємія, гіпернатріємія. Окремі випадки – зміна показників функції печінки, збільшення креатині ну в сироватці і сечовини.
Протипоказання.
Гіпер чутливість до памідронату натрію, інших компонентів препарату або інших біфосфонатів, період вагітності та лактації.
Передозування.
Пацієнти, які отримують дози памідронату натрію вищі за рекомендовані, повинні знаходитися під постійним контролем. Якщо розвинулася клінічно значуща гіпокальціємія з парестезією, судомами, то покращити стан може введення розчину кальцію глюконату. Гостра гіпокальціємія при введенні памідронату натрію не трапляється, якщо зниження рівня кальцію досягається поступово протягом декількох днів.
Особливості застосування.
У пацієнтів, що перенесли операцію на щитовидній залозі, можливе виникнення гіпокальціємії через відносний гіпопаратиреоїдизм. Враховуючи можливість підвищення концентрації креатині ну у сироватці під час застосування памідронату натрію у хворих з тяжкими порушеннями функції нирок (сироватковий креатинін >440 мікромоль/л, або 5мг/дл у пацієнтів із гіперкальціємією, що викликана пухлиною, і 180 мікромоль/л або 2мг/дл у пацієнтів із множинною мієломою), призначати препарат цьому контингенту не рекомендується, за винятком випадків, коли потенційна користь переважає ризик. Пацієнти повинні періодично перевіряти рівень креатині ну в сироватці і азот сечовини крові та клінічні параметри ниркової функції. Це особливо стосується пацієнтів, яким проводилися часті інфузії впродовж довгого часу і пацієнтів із захворюванням нирок або зі схильністю до ниркової недостатності. (У всіх пацієнтів перед повторним введенням памідронату натрію слід визначати концентрацію креатині ну в сироватці. Якщо отримані дані свідчать про погіршення функції нирок, необхідно оцінити стан хворого і зробити висновок, чи перевищує потенційна користь від введення препарату можливий ризик.)
Необхідно постійно контролю вати концентрацію кальцію, фосфору, електролітів протягом терапії памідронатом натрію. Слід дотримуватися балансу рідини в організмі (контроль сечовиділення, щоденної ваги).
Немає досвіду застосування памідронату натрію у пацієнтів, що знаходяться на гемодіалізі.
Дуже важливо на початковій стадії лікування гіперкальціємії, що викликана пухлиною, провести внутрішньо венну ре гідратацію, яка відновить сечовиділення. Пацієнтам, під час лікування памідронатом натрію, необхідно провести ре гідратацію достатньою мірою, але слід уникати надлишкової гідратації. У пацієнтів із захворюваннями серця, особливо в осіб літнього віку, додаткове введення електролітів може призвести до серцевої недостатності (лівошлуночкової недостатності або застійної серцевої недостатності). Гарячка (із грипоподібними симптомами) теж може викликати погіршення.
Пацієнтам з анемією, лейкопенією або тромбоцит опенією потрібен постійний контроль формули крові.
Пацієнтам з хворобою Педжета для усунення ризику дефіциту кальцію та вітаміну D (наприклад, мала абсорція або недостатність сонячного світла) слід приймати пероральні харчові добавки під час терапії памідронатом натрію для мінімізації потенційного ризику гіпокальціємії.
Ефективність і безпека застосування памідронату натрію у дітей не встановлена, препарат рекомендується для застосування лише у дорослих.
Застосування під час вагітності та лактації.
Потенційний ризик для людини не визначений, відповідно, памідронат натрію не слід застосовувати на будь-якій стадії вагітності.
Годування груддю протипоказано.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами.
Пацієнтів слід попередити про поодинокі випадки виникнення сонливості та запаморочення після введення памідронату. Керування автомобілем може бути потенційно небезпечним, амбулаторні пацієнти після введення памідронату натрію не повинні повертатися додому за кермом. Цей ефект рідко зберігається більше 24 год.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Зазвичай памідронат натрію застосовується паралельно з традиційними протипухлинними препаратами (включаючи аміноглютетимід, цисплатин, кортикостероїди, циклофосфамід, цитарабін, доксорубіцин, етепозид, фтор урацил, мелфалан, метотрексат, мітоксантрон, паклітаксел, тамоксифен, вінбластин та вінкристин) без істотних взаємодій.
Памідронат натрію не можна застосовувати одночасно з іншими біфосфонатами. У пацієнтів із тяжкою гіперкальціємією памідронат натрію комбінували із кальцитоніном та мітраміцином, щоб прискорити та посилити ефект зниження рівня кальцію.
Враховуючи, що памідронат натрію накопи чується у кістковій тканині, то теоретично він може впливати на результати сцинциграфічного дослідження.
Умови та термін зберігання.
Зберігати у недоступному для дітей, захищеному від світла місці, при температурі не вище +25º С. Термін придатності – 2 роки.
Умови відпуску. За рецептом.
Упаковка. Концентрат для приготування розчину для інфузій у прозорому безбарвному скляному флаконі 15 мг/5 мл (3 мг/мл 5 мл) №1 та №5;
30 мг/10 мл (3 мг/мл 10 мл) №1;
60 мг/10 мл (6 мг/мл 10 мл) №1;
90 мг/10 мл (9 мг/мл 10 мл) №1.
Виробник. “Мейн Фарма Пті Лтд”, Австралія для “Мейн Фарма Пцл”, Великобританія.
Адреса. 1-23 Лексія Плейс, Мулгрейв, Вікторія 3170, Австралія Источник
1-23 Lexia Place, Mulgrave, Victoria 3170, Australia.