ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ПРЕЗИСТА
(PREZISTA®)
Загальна характеристика:
міжнародна назва: darunavir;
основні фізико-хімічні властивості:
білі овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з написом «300 MG» на одному боці та «TMC 114» - на іншому.
склад: 1 таблетка містить дарунавіру етанолату в кількості, що відповідає 300 мг дарунавіру;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, кросповідон, магнію стеарат, частково гідролізований спирт полівініловий, макрогол 3350, титану діоксид (Е 171), тальк.
Форма випуску. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування .
Інгібітори протеази. Код АТС J05A E.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Дарунавір є інгібітором протеази вірусу імунодефіциту людини першого типу (ВІЛ-1). Препарат вибірково інгібує розщеплення полі протеїнів Gag-Pol ВІЛ в інфікованих вірусом клітинах та запобігає утворенню повноцінних вірусів. Дарунавір надійно зв’язується з протеазою ВІЛ-1 (KD 4,5 х 10-12 М). Дарунавір стійкий до мутацій, що зумовлюють резистентність до інгібіторів протеази. Дарунавір не інгібує жодну з 13 досліджених клітинних протеаз людини.
Фармакокінетика. Фармакокінетичні властивості дарунавіру, що застосовувався в комбінації з ритонавіром, вивчали у здорових добровольців та у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Концентрації дарунавіру в плазмі були вищі у пацієнтів, інфікованих
ВІЛ-1, ніж у здорових людей. Ця розбіжність може бути пояснена більш високими концентраціями альфа-1-кислого глікопротеїну (AAG) у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, внаслідок чого більша кількість дарунавіру зв’язується з AAG плазми, тим самим збільшуючи концентрацію дарунавіру в плазмі. Дарунавір метаболізується переважно ферментами CYP3A. Ритонавір інгібує ферменти CYP3A печінки і, таким чином, суттєво збільшує концентрацію дарунавіру в плазмі.
Абсорбція.
Після застосування внутрішньо дарунавір швидко абсорбується в шлунково-кишковому тракті. Максимальна концентрація дарунавіру в плазмі в присутності низької дози ритона віру досягається через 2,5 – 4,0 год. Абсолютна біодоступність однієї дози дарунавіру (600 мг) при застосуванні внутрішньо складала близько 37 % і збільшувалася до 82 % у присутності ритона віру (100 мг два рази на добу). Загальний фармакокінетичний ефект ритона віру виявляється приблизно в 14-кратному збільшенні концентрації дарунавіру в плазмі після одного прийому всередину 600 мг дарунавіру в комбінації з ритонавіром (100 мг двічі на добу). При застосуванні натщесерце відносна біодоступність дарунавіру в присутності низької дози ритона віру була на 30 % нижчою, ніж при застосуванні під час їди. Таким чином, таблетки Презиста слід приймати разом із ритонавіром під час їди. Характер їжі не впливав на концентрацію дарунавіру в плазмі.
Розподіл.
Близько 95 % дарунавіру зв’язується з білками плазми, насамперед з альфа-1-кислим глікопротеїном.
Метаболізм. В експериментах in vitro на мікро сомах печінки людини було показано, що дарунавір піддається переважно окислювальному метаболізму. Дарунавір інтенсивно метаболізується в печінці системою цитохрому р-450, майже виключно ферментом 3А 4. Дослідження, в якому здорові добровольці приймали 14С-дарунавір, показало, що більша частина радіо активності в плазмі після одноразового застосування 400 мг дарунавіру та 100 мг ритона віру припадала на долю незміненого дарунавіру. У людини ідентифіковано, щонайменше, 3 окислених метаболіти дарунавіру; активність усіх метаболітів по відношенню до дикого типу ВІЛ складала не менше 1/10 від активності самого дарунавіру.
Виведення. Після одноразового застосування 400 мг 14С-дарунавіру та 100 мг ритона віру близько 79,5 % та 13,9 % радіо активності визначалося в калі та сечі відповідно. На долю незміненого дарунавіру приходилося близько 41,2 та 7,7 % радіо активності в калі та сечі відповідно. Кінцевий період напів виведення дарунавіру складав близько 15 год при його застосуванні в комбінації з ритонавіром. Кліренс дарунавіру після внутрішньо венного введення 150 мг склав 32,8 л/г (без ритона віру) та 5,91 л/г в присутності низької дози ритона віру.
Особливі групи.
Діти.
Дослідження фармакокінетики дарунавіру в комбінації із ритонавіром у дітей ще не закінчилися, і тому на даний час інформації щодо рекомендації тієї або іншої дози недостатньо.
Пацієнти літнього віку.
Популяційний фармакокінетичний аналіз у ВІЛ-інфікованих пацієнтів продемонстрував відсутність значних розбіжностей фармакокінетичних параметрів дарунавіру у вікових групах 18 – 75 років (із врахуванням 12 ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком 65 років і старше).
Стать.
Популяційний фармакокінетичний аналіз виявив дещо вищі (16,8 %) концентрації дарунавіру у ВІЛ-інфікованих жінок, ніж у ВІЛ-інфікованих чоловіків. Така розбіжність не є клінічно значущою.
Пацієнти з порушенням функції нирок.
Результати досліджень з використанням 14С-дарунавіру в комбінації з ритонавіром показали, що близько 7,7 % прийнятої дози екскретувалось із сечею у незміненому вигляді. У пацієнтів із порушенням функції нирок фармакокінетику дарунавіру не вивчали, але популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував відсутність значних відмінностей фармакокінетики дарунавіру у пацієнтів з помірно вираженими порушеннями функції нирок (кліренс сироваткового креатині ну 30 – 60 мл/хв, n = 20).
Пацієнти з порушенням функції печінки.
Дарунавір метаболізується та виводиться переважно печінкою. Дослідження застосування дарунавіру у таких пацієнтів не проводилось.
Показання для застосування.
Лікування ВІЛ-інфекції у дорослих пацієнтів, які раніше отримували антиретровірусні засоби (у складі комплексної терапії).
Спосіб застосування та дози.
Застосовують внутрішньо. Препарат Презиста слід призначати у комбінації з 100 мг ритона віру як засіб, що покращує його фармакокінетичні характеристики, а також у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.
Дорослі пацієнти.
Рекомендована доза Презисти складає по 600 мг 2 рази на добу в комбінації зі 100 мг ритона віру 2 рази на добу; комбінацію приймають під час їди. Тип їжі не впливає на абсорбцію дарунавіру. Ритонавір (100 мг 2 рази на добу) використовується як поліпшувач фармакокінетики дарунавіру. Малоймовірно, що подальше збільшення дози дарунавіру чи ритона віру може принести додаткове клінічно значуще посилення антивірусної активності.
Пацієнти з порушенням функції печінки.
На цей час немає даних застосування комбінації Презиста/ритонавір у пацієнтів із порушенням функції печінки, і тому немає можливості сформулювати конкретні рекомендації стосовно доз. Комбінація Презиста/ритонавір повинна з обережністю застосовуватись для таких пацієнтів.
Пацієнти з порушенням функції нирок.
Пацієнтам із порушеннями функції нирок змінювати дозування комбінації Презиста/ритонавір не потрібно.
Побічна дія.
Інформація про побічні ефекти, виявлені у пацієнтів, які вперше приймали комбінацію Презиста/ритонавір в ході клінічних досліджень, наведена в таблиці.
Небажані побічні ефекти згруповані по системах та частоті виникнення. Частоту визначали як: дуже часто >10 %, часто 1-10 %, нечасто 0,1-1 %, рідко 0,01-0,1 %, дуже рідко <0,01 %, включно з окремими випадками.
| Система органів |
Побічний ефект |
Частота |
| Метаболічні порушення |
Гіпертри гліцеридемія |
Часто |
| Нервова система |
Головний біль |
Часто |
Шлунково-кишковий
тракт |
Діарея, блювання, нудота, біль у животі, запор |
Часто |
Нечастими побічними ефектами середньої тяжкості були:
Інфекції та інвазії: фолікуліт.
Метаболічні порушення та порушення харчування: анорексія, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, цукровий діабет, зниження апетиту, ожиріння, перерозподіл жиру, гіпонатріємія, полідипсія.
Психічні розлади: сплутаність свідомості, дезорієнтація, дратівливість, емоційна нестабільність, нічні кошмари, тривога.
Порушення з боку нервової системи: периферійна нейропатія, гіпостезія, погіршення пам’яті, парестезія, сонливість, транзиторна ішемічна атака.
Порушення з боку органів слуху: запаморочення.
Порушення з боку серцево-судинної системи: інфаркт міокарда, тахікардія, артеріальна гіпертензія.
Порушення з боку органів дихання: задишка, кашель, гикавка.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: метеоризм, здуття, сухість в роті, диспепсія.
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: ліпоатрофія, нічна пітливість, алергійний дерматит, екзема, токсидермія, алопеція, лікарський дерматит, гіпергідроз, висипка (частіше – макуло-папульозна, в окремих випадках – мультиформна еритема та синдром Стівенса-Джонсона).
Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: артралгія, біль у кінцівках, міалгія, остеопенія, остеопороз.
Порушення з боку нирок та сечовивідної системи: гостра ниркова недостатність, нефролітіаз, поліурія.
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія.
Порушення загального характеру: астенія, гарячка, втома, озноб, гіпертермія, периферійні набряки.
Зміна лабораторних показників.
Зміна лабораторних показників (3-го або 4-го ступеня) у пацієнтів, які вперше отримували лікування комбінацією Презиста/ритонавір, частота яких складала
2 % та більше:
збільшення рівня три гліцеридів (8,6 %), амілази (6,6 %), загального холестерину (4,9 %), гамма-глутамілтрансфер ази (ГГТ) (3,8 %), збільшення часткового тромбобластинового часу (3,6 %), збільшення рівня ліпази (3,5 %), аланіламінотрансфер ази (АЛТ) (2,4 %), аспартатамінотрансфер ази (АСТ) (2,2 %), та зниження кількості лейкоцитів (6,4 %), відсоткового вмісту нейтрофілів (4,7 %), загальної абсолютної кількості нейтрофілів (4,2 %), та кількості лімфоцитів (3,8 %). Всі інші порушення лабораторних показників спостерігалися менше, ніж у 2 % пацієнтів.
Комбінована антиретровірусна терапія з використанням інгібіторів протеази ВІЛ-інфікованих пацієнтів може супроводжуватись перерозподілом жиру в організмі (ліподистрофія), що проявляється втратою периферійного та лицьового підшкірного жиру, збільшенням кількості інтраабдомінального та вісцерального жиру, гіпертрофією молочних залоз та скупченням жиру на задній поверхні шиї. Комбінована антиретровірусна терапія може також спричинити такі метаболічні порушення: гіпертри гліцеридемію, гіпохолестеринемію, інсулінову резистентність, гіперглікемію та гіперлактатемію. У пацієнтів, які отримували інгібітори протеази, особливо в комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, може збільшуватись рівень креатинкінази, виникати міозит і, в окремих випадках, рабдоміоліз.
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом у період початкової антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на безсимптомні або опортуністичні інфекції.
ВІЛ-інфіковані пацієнти з супутньою інфекцією вірусу гепатиту В та/або вірусу гепатиту С.
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з супутньою інфекцією вірусу гепатиту В та/або вірусу гепатиту С лікування комбінацією Презиста/ритонавір не супроводжується більш високою частотою побічних ефектів та зміною лабораторних показників (у порівнянні з ВІЛ-інфікованими пацієнтами без інфекцій вірусу гепатиту В та/або гепатиту С). Фармакокінетика дарунавіру та ритона віру у полі інфікованих пацієнтів була схожа з такою у пацієнтів з моно інфекцією ВІЛ. Пацієнтів з ВІЛ-інфекцією слід в рутинному порядку періодично досліджувати на наявність інфекцій вірусу гепатиту.
Протипоказання.
Гіпер чутливість до дарунавіру або допоміжних речовин, що входять до складу препарату.
Одночасне застосування дарунавіру з препаратами, кліренс яких значною мірою визначається активністю ізоферменту Р-450 3А 4, та збільшення концентрації яких у плазмі пов’язано з виникненням серйозних та/або загрозливих для життя побічних ефектів (вузький терапевтичний індекс). До таких препаратів належать астемізол, терфенадін, мідазолам, триазолам, цизаприд, пімозид, препарати, що містять алкалоїди ріжків (ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін та метилергоновін) (дивись розділ “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).
Дитячий вік до 18 років.
З обережністю застосовують препарат:
Передозування.
Відомості щодо гострого передозування при застосуванні препарату Презиста в комбінації з ритонавіром обмежені. Здорові добровольці приймали одноразово до 3200 мг дарунавіру у вигляді розчину та до 1600 мг у вигляді таблеток Презиста в комбінації з ритонавіром, при цьому побічні ефекти не спостерігалися.
Специфічний антидот не відомий. При передозуванні слід проводити загальну підтримувальну терапію з моніторингом основних фізіологічних показників. Для виведення препарату, що не встиг всмоктатися, показані промивання шлунка та очищувальна клізма. Може бути призначене активоване вугілля. Дарунавір у значних кількостях зв’язується з білками плазми і тому не виводиться за допомогою гемодіалізу.
Особливості застосування.
Пацієнтів слід поінформувати про те, що сучасні антиретровірусні препарати не виліковують ВІЛ-інфекцію та не запобігають передачі ВІЛ. Пацієнтам слід роз’яснити необхідність дотримання відповідних заходів безпеки. Наявної на даний час інформації недостатньо для рекомендації дози Презисти/ритона віру дорослим пацієнтам, які раніше не отримували антиретровірусну терапію, та дітям.
Пацієнти літнього віку.
Інформація про лікування комбінацією Презиста/ритонавір пацієнтів віком 65 років та старше досить обмежена, тому слід з обережністю підходити до лікування таких пацієнтів препаратом Презиста, оскільки у них частіше зустрічається дисфункція печінки та вони частіше мають супутні захворювання або отримують супутню терапію.
Абсолютна біодоступність після разового застосування дози дарунавіру 600 мг внутрішньо становила близько 37 % і збільшувалася до 82 % у присутності ритона віру (100 мг два рази на добу). Загальний фармакокінетичний ефект ритона віру виявляється в приблизно 14-кратному збільшенні концентрації дарунавіру в плазмі після одноразового застосування всередину 600 мг дарунавіру в комбінації з ритонавіром (100 мг двічі на добу). Таким чином, препарат Презиста слід приймати лише в комбінації зі 100 мг ритона віру в якості фармакокінетичного підсилювача.
Подальше збільшення дози ритона віру не призводить до значного підвищення концентрації дарунавіру в плазмі, і тому дозу ритона віру не рекомендується підвищувати.
Таблетки Презиста містять барвник «сонячний захід» (Е 110) і тому можуть спричинити алергічні реакції.
Дарунавір містить сульфонамідну групу.
Згідно зі зведеними клінічними даними, при застосуванні Презисти були зафіксовані тяжкі випадки висипів, включно із мультиформною еритемою та синдромом Стівенса-Джонсона, в деяких випадках спостерігалися гарячка та підвищення рівня печінкових трансаміназ. При появі висипів із тяжким перебігом застосування Презисти слід припинити.
Пацієнти із супутніми захворюваннями.
Пацієнти із захворюваннями печінки.
Дарунавір і ритонавір метаболізуються та елімінуються переважно печінкою, тому у пацієнтів із порушенням функції печінки можуть підвищуватися концентрації цих препаратів у плазмі. На даний час немає інформації про використання комбінації Презиста/ритонавір у пацієнтів із порушенням функції печінки, тому немає можливості сформулювати конкретні рекомендації щодо дозового режиму. У пацієнтів із порушенням функції печінки комбінацію Презіста/ритонавір слід застосовувати з обережністю.
У пацієнтів із захворюваннями печінки, включно з активним хронічним гепатитом, під час комбінованої антиретровірусної терапії може збільшуватися частота порушень функції печінки, і тому слід проводити моніторинг біохімічних показників у відповідності зі стандартною практикою. При виявленні ознак погіршення функції печінки лікування комбінацією Презиста/ритонавір слід призупинити або припинити взагалі.
Пацієнти із захворюваннями нирок.
Нирки відіграють незначну роль у кліренсі дарунавіру, і тому у пацієнтів із захворюваннями нирок загальний кліренс дарунавіру майже не змінюється. Дарунавіру та ритона віру властивий високий ступінь зв’язування з білками плазми, і тому гемодіаліз або перитонеальний діаліз не відіграють значної ролі у виведенні цих препаратів з організму.
Пацієнти, хворі на гемофілію.
Є дані про посилення кровотеч, включно із спонтанними шкірними гематомами та гемартрозом, у пацієнтів з гемофілією типу А та Б при лікуванні інгібіторами протеази. Деякі з цих пацієнтів отримували фактор VIII. Більше ніж у половині описаних випадків лікування інгібіторами протеази тривало без перерви або поновлювалося після призупинення на деякий час. Було висунуте припущення про причину зв’язку між лікуванням інгібіторами протеази та посиленням кровотеч у хворих на гемофілію, однак механізм цього зв’язку встановлений не був. Хворих на гемофілію, які отримують комбінацію Презиста/ритонавір, слід поінформувати про можливість посилення кровотеч.
Гіперглікемія.
У пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію, включно з інгібіторами протеази, описані вперше виявлені випадки цукрового діабету, гіперглікемія або погіршення перебігу вже існуючого діабету. У деяких з цих пацієнтів гіперглікемія була тяжко і в ряді випадків супроводжувалася кето ацидозом. У багатьох пацієнтів мали місце супутні захворювання, деякі з яких потребували лікування препаратами, що сприяють розвитку цукрового діабету або гіперглікемії.
Перерозподіл жиру та метаболічні порушення.
Комбінована антиретровірусна терапія може спричиняти у ВІЛ-інфікованих пацієнтів перерозподіл жирової тканини (ліподистрофію). У даний час немає інформації щодо віддалених наслідків цього явища, а його механізм багато в чому невідомий. Висунута гіпотеза про зв’язок між вісцеральним ліпоматозом та інгібіторами протеази, а також між ліпоатрофією та нуклеозидними інгібіторами оберненої транскриптази. Підвищений ризик виникнення ліподистрофії пов’язаний з такими факторами, як літній вік, а також тривала терапія антиретровірусними препаратами та супутні метаболічні порушення. При клінічних обстеженнях ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують антиретровірусні засоби, слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жиру. Рекомендується вимірювати вміст сироваткових ліпідів та глюкози крові натщесерце. Порушення ліпідного метаболізму слід лікувати відповідними препаратами.
Синдром імунної ре активації.
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії може проявлятися запальна відповідь організму на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції, що спричиняє серйозні клінічні ускладнення або погіршення симптоматики. Зазвичай такі реакції спостерігаються в перші тижні або місяці застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Як приклад можна навести цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або місцеві мікобактеріальні інфекції та пневмонію, що спричинена Pneumocystis carinii. Необхідно визначити тяжкість перебігу будь-яких симптомів запалень і проводити відповідну терапію.
Вагітність та годування груддю.
Повноцінних досліджень застосування дарунавіру у вагітних жінок не проводилося. Дослідження на тваринах не виявили у дарунавіру токсичної активності або негативного впливу на репродуктивну функцію або фертильність.
Комбінацію препаратів Презиста/ритонавір можна призначати вагітним жінкам лише у тих випадках, коли очікувана користь від її застосування для майбутньої матері переважає потенційний ризик для плода.
Невідомо чи потрапляє дарунавір у грудне молоко жінки. Дослідження на щурах вказували, що препарат потрапляв у молоко. Враховуючи можливість передачі ВІЛ з грудним молоком, а також ризик серйозних побічних ефектів у дітей, пов’язаних з дією дарунавіру, ВІЛ-інфіковані жінки під час лікування препаратом Презиста повинні утримуватися від годування груддю.
Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з технікою.
Даних щодо впливу терапії комбінацією Презиста/ритонавір на здатність керувати автомобілем або працювати з технікою недостатньо. Але у зв’язку з можливістю розвитку таких побічних ефектів, як запаморочення, під час лікування комбінацією Презиста/ритонавір слід з обережністю керувати автомобілем та працювати зі складною технікою.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Дарунавір та ритонавір є інгібіторами ізоферменту CYP3A4. Одночасне застосування комбінації Презиста/ритонавір та препаратів, що метаболізуються переважно ізоферментом CYP3A4, може спричиняти підвищення концентрації таких препаратів у плазмі, що, в свою чергу, може бути причиною їх посиленого або більш тривалого терапевтичного ефекту, а також побічної дії.
Комбінацію Презиста/ритонавір не слід застосовувати одночасно з препаратами, кліренс яких багато в чому визначається ізоферментом CYP3A4 та збільшення концентрації яких в плазмі можуть спричиняти серйозні та/або загрозливі для життя побічні ефекти (малий терапевтичний індекс). До таких препаратів належать астемізол, терфенадин, мідазолам, триазолам, цизаприд, пімозид, та алкалоїди ріжків (ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін та метилергоновін).
Рифампіцин є сильним індуктором ферментів CYP450. Комбінацію Презиста/ритонавір не можна застосовувати одночасно з рифампіцином, оскільки в таких випадках може значно знижуватися концентрація дарунавіру в плазмі. Наслідком цього може бути втрата терапевтичного ефекту Презисти.
Комбінацію Презиста/ритонавір не можна застосовувати одночасно з препаратами, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum), тому що це може супровод-жуватись значним зниженням концентрації дарунавіру в плазмі, внаслідок чого може зникати терапевтичний ефект Презисти.
Рекомендації щодо одночасного застосування разом з іншими антиретровірусними препаратами.
Нуклеозидні/нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази.
Диданозин.
Диданозин рекомендується приймати натщесерце, за 1 год до/або через 2 год після прийому комбінації Презиста/ритонавір, що приймають під час їди.
Тенофовір.
Результати дослідження взаємодії між тенофовіром (тенофовіру дизопроксил фумарат 300 мг/добу) та комбінацією дарунавір/ритонавір (300 мг/100 мг двічі на добу) показали, що концентрація тенофовіру в плазмі збільшувалася на 22 %. Ця зміна не є клінічно значущою. При одночасному застосуванні тенофовіру та дарунавіру ниркова екскреція обох препаратів не змінювалася. Тенофовір не мав значного впливу на концентрацію дарунавіру в плазмі. При одночасному застосуванні комбінації Презиста/ритонавір та тенофовіру корекція доз не потрібна.
Інші нуклеозидні інгібітори оберненої транскриптази.
Інші нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (зидовудин, залцитабін, емтрицитабін, ставудин, ламівудин та абакавір) елімінуються переважно нирками, тому ймовірність їх взаємодії з комбінацією дарунавір/ритонавір дуже мала.
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.
Ефавіренц.
Було проведене дослідження взаємодії між комбінацією дарунавір/ритонавір (300 мг/100 мг 2 рази на добу) та ефавіренцем (600 мг один раз на добу). У присутності ефавіренцу спостерігалося зниження концентрації дарунавіру в плазмі на 13 %. З іншого боку, концентрація в плазмі ефавіренцу збільшилася на 21 % при його одночасному застосуванні разом з комбінацією дарунавір/ритонавір. Ця взаємодія не є клінічно значущою, тому комбінацію Презиста/ритонавір та ефавіренц можна застосовувати одночасно, без корекції доз препаратів.
Невірапін.
Результати дослідження взаємодії між комбінацією дарунавір/ритонавір (400 мг/100 мг 2 рази на добу) та невірапіном (200 мг 2 рази на добу) показали, що концентрація в плазмі дарунавіру не залежала від присутності невіра піну. Разом з тим, при одночасному застосуванні концентрація невіра піну в плазмі збільшувалася на 27 % порівняно з контролем. Описана взаємодія не є клінічно значущою і тому комбінацію Презіста/ритонавір та невірапін можна застосовувати одночасно без корекції доз препаратів.
Інгібітори протеази.
Ритонавір.
В цілому ефект покращення фармакокінетики дарунавіру ритонавіром проявлявся у збільшенні концентрації дарунавіру в плазмі в 14 разів після застосування однієї дози дарунавіру (600 мг) та 100 мг ритона віру двічі на добу. Відповідно, препарат Презиста слід застосовувати в комбінації зі 100 мг ритона віру як підсилювач фармакокінетики дарунавіру.
Комбінація лопінавір/ритонавір.
Результати досліджень взаємодії між комбінацією дарунавір/ритонавір (300 мг/100 мг 2 рази на добу) та комбінацією лопінавір/ритонавір (400 мг/100 мг 2 рази на добу) показали, що в присутності комбінації лопінавір/ритонавір (з використанням або без використання додаткової дози ритона віру 100 мг) концентрація дарунавіру в плазмі збільшувалась на 53 %. У присутності одного дарунавіру концентрація лопінавіру в плазмі знижувалася на 19 %, а в присутності комбінації даруновір/ритонавір збільшувалася на 37 %. Не рекомендується застосовувати комбінацію лопінавір/ритонавір одночасно з Презистою незалежно від використання невеликої додаткової дози ритона віру.
Саквінавір.
Дослідження взаємодії дарунавіру (400 мг 2 рази на добу), саквінавіру (1000 мг 2 рази на добу) та ритона віру (100 мг 2 рази на добу) показало, що концентрація дарунавіру в плазмі збільшувалася на 26 % в присутності саквінавіру та ритона віру; з іншого боку, комбінація дарунавір/ритонавір не впливала на концентрацію саквінавіру в плазмі. Не рекомендується застосовувати саквінавір одночасно з Презистою незалежно від використання невеликої додаткової дози ритона віру.
Атазанавір.
Дослідження взаємодії між комбінацією дарунавір/ритонавір (400 мг/100 мг 2 рази на добу) та атазанавіром (300 мг один раз на добу) продемонстрували відсутність значимої зміни концентрації дарунавіру та атазанавіру в плазмі при їх одночасному застосуванні. Атазанавір можна застосовувати одночасно з комбінацією дарунавір/ритонавір.
Індинавір.
В дослідженні взаємодії між комбінацією дарунавір/ритонавір (400 мг/100 мг 2 рази на добу) та індинавіром (800 мг 2 рази на добу) концентрація дарунавіру в плазмі збільшувалася на 24 % в присутності індинавіру та ритона віру; в присутності комбінації дарунавір/ритонавір концентрація індинавіру в плазмі збільшувалася на 23 %. При одночасному використанні комбінації дарунавір/ритонавір дозу індинавіру у пацієнтів, які погано переносять його, можна знизити з 800 мг 2 рази на добу до 600 мг 2 рази на добу.
Інші інгібітори протеази.
На даний час не вивчена взаємодія між комбінацією Презиста/ритонавір та інгібіторами протеази, окрім лопінавіру, саквінавіру, атазанавіру та індинавіру, і тому не перелічені тут інгібітори протеази не рекомендується застосовувати одночасно з комбінацією дарунавір/ритонавір.
Рекомендації щодо одночасного застосування разом із препаратами інших класів.
Анти аритмічні засоби (бепридил, системний лідокаїн, хінідин та аміодарон).
Комбінація Презиста/ритонавір може підвищувати концентрації у сироватці бепридилу, лідокаїну, хінідину та аміодарону. При одночасному застосуванні зазначеної комбінації та перелічених анти аритмічних засобів рекомендується проявляти обережність та, по можливості, проводити моніторинг концентрацій цих засобів в плазмі.
Антикоагулянти.
Комбінація Презиста/ритонавір може впливати на концентрації варфарину в плазмі. При одночасному застосуванні варфарину та зазначеної комбінації рекомендується проводити моніторинг показника (INR) інтернаціонального нормалізованого співвідношення.
Проти судомні засоби (фенобарбітал, фенітоїн та карбамазепін).
Фенобарбітал, фенітоїн та карбамазепін є індукторами ферментів CYP450. Комбінацію Презиста/ритонавір не рекомендується застосовувати разом із зазначеними препаратами, оскільки це може викликати значне зниження концентрації дарунавіру в плазмі та, відповідно, знизити його терапевтичний ефект.
Блокатори кальцієвих каналів.
Концентрації в плазмі блокаторів кальцієвих каналів (наприклад фелодипіну, ніфедипіну, нікардипіну) можуть підвищуватися при їх одночасному застосуванні з комбінацією Презиста/ритонавір. В таких випадках слід приділяти особливу увагу моніторингу стану пацієнтів.
Кларитроміцин.
Дослідження взаємодії між комбінацією дарунавір/ритонавір (400 мг/100 мг 2 рази на добу) та кларитроміцином (500 мг 2 рази на добу) показали, що концентрація кларитроміцину в плазмі збільшувалася на 57 %, тоді як концентрація дарунавіру залишалася незмінною. У пацієнтів із порушенням функції нирок рекомендується знижувати дозу кларитроміцину.
Дексаметазон.
Дексаметазон при потраплянні в кровоток індукує ізофермент CYP3А 4 в печінці та, відповідно, знижує концентрацію дарунавіру в плазмі. Це може призвести до зниження терапевтичного ефекту дарунавіру. Рекомендується з обережністю одночасно застосовувати дексаметазон та дарунавір.
Флутиказона пропіонат.
При одночасному застосуванні інгаляційного флутиказону пропіонату та комбінації Презіста/ритонавір може збільшуватися концентрація в плазмі флутиказону пропіонату. Доцільно застосовувати інші, альтернативні флутиказону пропіонату препарати, особливо при тривалій терапії.
Препарати групи статинів.
В метаболізмі статинів, таких як симвастатин та лов астатин, значну роль відіграє ізофермент CYP3A4, тому їх концентрації в плазмі можуть суттєво підвищуватися при застосуванні одночасно із комбінацією Презиста/ритонавір. Збільшення концентрації статинів може спричинити міопатію, включно із рабдоміолізом. Враховуючи вищенаведену інформацію, не рекомендується застосовувати комбінацію Презиста/ритонавір одночасно з лов астатином та симв астатином.
Дослідження взаємодії між аторв астатином (10 мг один раз на добу) та комбінацією дарунавір/ритонавір (300 мг/100 мг 2 рази на добу) показало, що в такій ситуації концентрація аторвастатину в плазмі була лише на 15 % нижча, ніж при моно терапії аторв астатином (40 мг один раз на добу). При необхідності одночасного застосування аторвастатину та комбінації дарунавір/ритонавір рекомендується починати з дози аторвастатину 10 мг один раз на добу. Далі можна поступово підвищувати дозу аторвастатину, орієнтуючись на клінічний ефект терапії.
Комбінація дарунавір/ритонавір (600 мг/100 мг 2 рази на добу) підвищувала концентрацію прав астатину в плазмі після застосування однієї дози цього препарату (40 мг) приблизно на 80 %, але лише у частини пацієнтів. У даний час клінічна значущість цієї взаємодії невідома. До отримання додаткової інформації про цю взаємодію та її механізм не рекомендується застосовувати прав астатин одночасно з комбінацією Презиста/ритонавір.
Антагоністи Н2-рецепторів та інгібітори протонної помпи.
Застосування омепразолу (20 мг один раз на добу) або ранітидину (150 мг два рази на добу) одночасно з комбінацією дарунавір/ритонавір (400 мг/100 мг 2 рази на добу) не справляло впливу на концентрацію дарунавіру в плазмі. Враховуючи це, комбінацію Презиста/ритонавір можна застосовувати одночасно з антагоністами Н2-рецепторів та інгібіторами протонної помпи без зміни доз кожного з цих препаратів.
Імунодепресанти (циклоспорин, такролімус, сиролімус).
Концентрація в плазмі циклоспорину, такролімусу та сиролімусу можуть зростати в разі їх одночасного застосування з комбінацією дарунавір/ритонавір. В таких випадках рекомендується контролю вати концентрації імунодепресантів в плазмі.
Кетоконазол, ітраконазол та вориконазол.
Кетоконазол, ітраконазол та вориконазол є сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4, а також його субстратами. Системне застосування кетоконазолу, ітраконазолу та вориконазолу одночасно з комбінацією Презиста/ритонавір може призводити до підвищення концентрації дарунавіру в плазмі. З іншого боку, ця комбінація може підвищувати концентрації в плазмі кетоконазолу, ітраконазолу та вориконазолу. Це було підтверджено дослідженням взаємодії між кетоконазолом (200 мг 2 рази на добу) та комбінацією дарунавір/ритонавір (400 мг/100 мг 2 рази на добу), в якому концентрації кетоконазолу та дарунавіру підвищувалися на 212 % та 42 % відповідно. При необхідності застосування комбінації дарунавір/ритонавір одночасно з кетоконазолом або ітраконазолом добова доза останніх не повинна
перевищувати 200 мг. В метаболізмі вориконазолу окрім CYP3A4 беруть участь інші ферменти, та все ж при застосуванні вориконазолу одночасно з комбінацією дарунавір/ритонавір слід пам’ятати про можливість підвищення концентрації цього препарату в плазмі.
Метадон.
У випадку застосування метадону одночасно з комбінацією Презиста/ритонавір необхідно проводити моніторинг стану пацієнтів для виявлення синдрому відміни, властивого опіатам, оскільки ритонавір індукує метаболізм метадону та знижує його концентрацію в плазмі. У таких ситуаціях можна підвищувати дози метадону, виходячи з терапевтичного ефекту.
Естрогенвмісні пероральні контрацептивні засоби.
Концентрація етинілест радіолу в плазмі може знижуватися в результаті індукції його метаболізму ритонавіром. При застосуванні естрогенвмісних пероральних контрацептивів одночасно з комбінацією Презиста/ритонавір слід застосовувати альтернативні або додаткові методи контрацепції.
Інгібітори фосфодіестерази 5-го типу (PDE-5).
В одному з досліджень вивчали концентрацію силденафілу після застосування однієї дози препарату (100 мг), а також після застосування 25 мг силденафілу одночасно з комбінацією дарунавір/ритонавір (400 мг/100 мг два рази на добу). Концентрації силденафілу виявилися схожими в обох ситуаціях. Слід бути обережним при одночасному використанні інгібіторів PDE-5 та комбінації Презиста/ритонавір. При необхідності одночасного застосування комбінації Презиста/ритонавір разом із силденафілом, варденафілом або тадалафілом разова доза силденафілу не повинна перевищувати 25 мг протягом 48 год, разова доза варденафілу не повинна перевищувати 2,5 мг протягом 72 год, а разова доза тадалафілу не повинна перевищувати 10 мг протягом 72 год.
Рифабутин.
Рифабутин є індуктором та субстратом ферментів CYP450. Вважається, що застосування рифабутину одночасно з комбінацією Презиста/ритонавір повинно спричиняти підвищення концентрації в плазмі рифабутину та зниження концентрації дарунавіру. У разі необхідності застосовувати рифабутин одночасно із комбінацією Презиста/ритонавір рекомендується приймати рифабутин в дозі 150 мг один раз на 2 доби.
Селективні інгібітори зворот нього захвату серотоніну.
Дослідження взаємодії між пароксетином (20 мг один раз на добу) або сертраліном (50 мг один раз на добу) та комбінацією Презиста/ритонавір (400 мг/100 мг 2 рази на добу) показало, що концентрація дарунавіру в плазмі не залежала від присутності сертраліну або пароксетину. З іншого боку, в присутності комбінації Презиста/ритонавір концентрації в плазмі сертраліну та пароксетину знижувалися на 49 % та 39 % відповідно. В тих випадках, коли селективні інгібітори зворот нього захвату серотоніну необхідно застосовувати одночасно з Презистою/Ритонавіром, слід ретельно підбирати дозу цих інгібіторів, виходячи з клінічної оцінки антидепресивного ефекту. Окрім цього, у пацієнтів, які отримують стабільну дозу сертраліну або пароксетину, на початку лікування комбінацією Презиста/рито-навір необхідно уважно контролю вати вираженість основного ефекту анти-депресанту.
Умови та термін зберігання.
Зберігати при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.
Термін придатності 2 роки.
Умови відпуску. За рецептом.
Упаковка.
По 120 таблеток у флаконі, по 1 флакону в картонній упаковці.
Виробник. «Янссен Фармацевтика Н. В.», Бельгія, на заводі «Янссен Сілаг С. п. А», Італія, «Янссен Орто ЛЛС», США.
Адреса. Источник
Янссен Фармацевтика Н. В., Турнхоутсевег 30, В-2340 Беерсе, Бельгія.
Janssen Pharmaceutica NV, Turnhoutsеweg 30, B-2340 Beerse, Belgium.