ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЦЕЛЕБРЕКС®
(CELEBREX®)
Загальна характеристика:
міжнародна назва: целекоксиб;
основні фізико-хімічні властивості: непрозорі капсули білого кольору з блакитною смужкою та надписами “7767” та “100 (100 мг)” або із золотою смужкоюта надписами “7767” та “200 (200мг)”;
склад: кожна капсула містить: целекоксиб – 100 мг або 200мг;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, натріюлаурилсульфат, полівідон, магнію стеарат;
оболонка капсули: желатин, титану діоксид, барвник -оксид заліза Е 172 (капсули 200 мг), барвник - індиготин Е 132 (капсули 100мг).
Форма випуску. Капсули.
Фармакотерапевтична група. Протизапальні та анти ревматичні засоби. Не стероїдні протизапальні засоби (специфічний /селективний інгібіторциклооксигенази - 2 М 01А Н 01).
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Целекоксиб – препарат нового класу, що інгибує синтез простагландинів шляхом специфічного пригніченняциклооксигенази 2(ЦОГ-2) в терапевтичних концентраціях у людини. Целекоксиб невиявляє інгибуючої дії на ЦОГ-1. ЦОГ-2 у людини активується у відповідь на запальні стимули. Підвищення активності ферменту призводить до синтезу та накопичення запальних простагландинів, перш за все простагландину Е 2, яківикликають запалення, набряк та біль. Целекоксиб виявляє протизапальну тааналгетичну дію, блокуючи продукцію запальних простаноїдів шляхом пригніченняЦОГ-2.
Дослідження in vivo та ex vivo показали щоцелекоксиб має незначну спорідненість до циклоксигенази-1 (ЦОГ-1). Завдяки цьому целекоксиб в терапевтичних дозах не впливає на синтез простагландинів, який відбувається при активації ЦОГ-1 і, відповідно, на нормальні ЦОГ-1 –залежні фізіологічні процеси в тканинах, передусім за все у шлунку, кишечнику та тромбоцитах.
Додаткова інформація, отримана в клінічних дослідженнях
Нещодавно були погоджені (Consensus StatementInternational Workshop on COX-2, Lipsky PE et al. J. Rheumatol 1998, 25,2298-2302) біологічні критерії специфічності дії на ЦОГ-2. Вони включають відсутність побічних ефектів, пов’язаних із пригніченням ЦОГ-1, перш за все викликаної ліками виразки шлунку та 12-палої кишки, серйозних ускладнень з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (кровотечі , перфорація, стеноз пілоруса) та відсутність пригнічення ЦОГ-1-залежної агрегації тромбоцитів.
Специфічність дії Целебрексу була підтверджена наоснові цих критеріїв в контрольованих клінічних дослідженнях (у хворих, що отримували лікування протягом 6 місяців) та у відкритих дослідженнях (загальний досвід застосування більше 3000 людино-років).
Частота клінічно значущих ускладень з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту
Частота серйозних ускладнень з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (кровотечі, перфорація, стеноз пілоруса) при лікуванні Целебрексом суттєво не відрізнялася від такої при прийомі плацебо ібула приблизно в 8 разів нижчою, ніж при лікуванні неспецифічними інгібіторамиЦОГ.
Серед 5285 пацієнтів, що отримували Целебрекс удобовій дозі 200 мг або більше в контрольованих клінічних дослідженнях протягом від 1 - 6 місяців (у більшості випадків протягом 3 місяців), тільки у 2випадках (0,04%) спостерігалася виражена кровотеча з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту.
Частота розвитку виразки шлунку та 12-палої кишки
У 5-ти рандомізованих подвійних сліпих контрольованих дослідженнях більш, ніж у 400 хворих остеоартрит та ревматоїднийартрит за допомогою ендоскопії була порівняна частота розвитку виразки при лікуванні Целебрексом, плацебо та неспецифічними інгібіторами ЦОГ-1 та ЦОГ-2. Частота розвитку виразки при застосуванні Целебрексу та плацебо суттєво не відрізнялася. Вона не підвищувалася при збільшенні дози препарату в діапазоні 50-400 мг 2 рази на добу і була в 3-4 рази нижчою, ніж при прийомі неспецифічних інгібіторів ЦОГ-1/ЦОГ-2.
Частота гастро дуоденальної виразки підтвердженої при ендоскопії, залишалася незмінною при тривалому (6 місяців) лікуванні у хворих зревматоїдним артритом - 3,8% при застосуванні Целебрексу та 15,1% -неспецифічного інгібітора ЦОГ.
Целебрекс не впливає на функцію тромбоцитів. Уздорових добровольців Целебрекс в терапевтичних дозах та дозах, які в 6 разів перевищували терапевтичні, не впливав на агрегацію тромбоцитів та час кровотечі в порівнянні із плацебо.
Неспецифічні інгібітори ЦОГ значно пригнічували агрегацію тромбоцитів та викликали подовження часу кровотечі.
Фармакокінетика. Фармакокінетика Целекоксибавивчалась приблизно у 1500 пацієнтів. Натщесерце Целекоксиб добре всмоктується; концентрація його в плазмі досягає піка приблизно через 2-3 години. Біодоступність капсул при внутрішньому прийомі становить 99% в порівнянні збіодоступністю суспензії (оптимальна форма для внутрішнього прийому). Фармакокінетика Целекоксибу є лінійною та пропорційна дозі в діапазоні терапевтичних дозувань. Зв’язування з білками плазми не залежить від концентрації і становить приблизно 97% при терапевтичному рівні в плазмі. Укрові препарат практично не зв’язується з еритроцитами. Прийом їжі (з великим вмістом жирів) затримує всмоктування целекоксибу, призводить до збільшення Тmaxприблизно на 4 години та підвищує біодоступність приблизно на 20%. У здорових добровольців біодоступність (середня AUC) була однаковою при прийомі Целебрексув дозі 400 мг на добу одноразово або двічі у рівні прийоми. У хворихостеоартрит клінічна ефективність та безпечність терапії Целебрексом в дозі 200мг один раз на добу або 100 мг двічі на добу були подібними.
У пацієнтів віком понад 65 років середні значенняСmax і AUC збільшуються в 1,5-2 рази. Цей ефект залежить, головним чином, відмаси тіла, а не від віку пацієнта. Рівні целекоксибу були вищими у пацієнтів зменшою масою тіла, тому вони підвищені у людей похилого віку, в яких середня маса тіла в цілому нижче за таку у молодих людей. У жінок похилого віку спостерігається тенденція до вищої концентрації препарату в плазмі, порівнюючи з чоловіками того ж самого віку. Будь-яка корекція дози звичайно не потрібна. Однак у людей похилого віку з низькою масою тіла (менше 50 кг) рекомендовано розпочинати лікування з мінімальної терапевтичної дози.
Результати мета-аналізу фармакокінетичних досліджень свідчать про те, що AUC целекоксибу у чорношкірих осіб приблизно на 40% вище, ніж у білих. Причина та клінічне значення цього факту невідомі, тому у першої зазначеної категорії осіб рекомендовано розпочинати лікування з мінімальної терапевтичної дози.
Целекоксиб метаболізується в печінці шляхомгидроксилювання, окислення та частково, глюкуронування. Дослідження in vitro таin vіvo показали, що метаболізм препарату опосередкований, головним чином, через цитохром Р 450CYP2С 9. Фармакологічна дія обумовлюється тільки самимцелекоксибом, в основних метаболітів, що знаходяться в крові, інгібуючоїактивності по відношенню до ЦОГ-1 та ЦОГ-2 не виявлено.
Екскреція целекоксибу відбувається здебільшого шляхом метаболізму в печінці. У незміненому стані з сечею виділяється менше 1% дози. При повторному застосуванні період напів виведення становіть 8-12 годин, а швидкість кліренсу - приблизно 500 мл/хвилину. При повторному прийомірівно вагові концентрації в плазмі досягаються протягом 5 днів. Індивідуальна варіабельність параметрів фармакокінетики (AUC, Сmах, період напів виведення) дорівнює приблизно 30%. У рівноважному стані об’єм розподілу у дорослих здорових осіб молодшого віку дорівнює приблизно 500 л/70кг, що вказує наширокий розподіл целекоксибу в тканинах. До клінічні дослідження свідчать, що препарат проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр.
Порушення фунції печінки:
Концентрації целекоксибу у хворих з легкими порушеннями фунції печінки суттєво не відрізнялися від таких у пацієнтів контрольної групи, підібраних за віком та статтю. У хворих з помірними порушеннями печінкових функцій концентрації целекоксибу в плазмі були приблизно вдвічі вищими, ніж у контрольній групі.
Корекція дози при наявності легкої недостатності клітин печінки непотрібна. У хворих з помірними порушеннями починати лікування Целебрексом слід з мінімальної рекомендованої дози. Клінічний досвід застосування препарату у хворих з важкими порушеннями печінкових функцій відсутній.
Порушення фукції нирок:
У добровольців похилого віку з віковим зниженням швидкості клуб очкової фільтрації (ШКФ) (средня ШКФ>65 мл/хв /1,73 м2) та у хворих зі стабільною хронічною нирковою недостатністю (ШКФ 35-60 мл/хв/1,73 м2) фармакокінетика целекоксибу була подібною такій у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Суттєвої взаємозалежності між рівнем креатину в сироватці (або кліренсом креатині ну) та кліренсом целекоксибу не виявлено. Наявність важкої ниркової недостатності не повинна впливати накліренс целекоксибу, тому що основним шляхом його виділення є метаболізм впечінці з утворенням неактивних метаболітів.
Вплив на нирки:
На сьогодні порівняльна роль ЦОГ-1 та ЦОГ-2 у фізіології нирок кінцевому не встановлена. Целебрекс знижує екскрецію ПГЕ2та 6-кето-ПГЕ1 (метаболіт проста цикліну) з сечею, але не впливає нарівень тромбоксану В 2 (ТХВ 2) в сироватці та екскрецію 11-дегідро-ТХВ 2(метаболіт тромбоксану) з сечею (обидві сполуки є продуктами ЦОГ-1). Спеціальні дослідження показали що Целебрекс не викликає зниження ШКФ у людей похилого віку та хворих на хронічну ниркову недостатність на відміну від неспецифічних інгібіторівЦОГ, які знижають зазначені показники. У цих дослідженнях у хворих з артритом частота периферичних набряків була подібною до такої при застосуванні неспецифічних інгібіторів ЦОГ (які мають також інгібуючу активність по відношенню до ЦОГ-2). Зазначений ефект був найбільш виражений у пацієнтів, що отримували супутню терапію діуретиками. Однак, при цьому збільшення кількості випадків артеріальної гіпертензії та серцевої недостатності не спостерігалося, а периферійні набряки були легкі та проходили самостійно.
До клінічні дані щодо безпечності. У стандартних до клінічних дослідженнях при вивченні хронічної токсичності, мутагенності та канцерогенності якогось особливого ризику для людини не виявлено.
У тварин спостерігався вплив на зародок (його загибель до і після імплантації), що можна було очікувати при застосуванні інгібітораЦОГ-2. Зазначені ефекти не супроводжувалися стійким порушенням репродуктивної функції.
При дослідженнях тератогенності у кроликів не було зареєстровано яких-небудь вад розвитку при застосуванні целекоксибу. У двох із 3 досліджень у щурів спостерігалися випадки діафрагмальної грижі, частота розвитку якої залежала від дози; в цих дослідженнях AUC препарату більш, ніж у 7 разів перевищувала таку при застосуванні його в максимальній рекомендованій дозі (400 мг/добу). Целекоксиб не чинить негативного впливу на хід пологів тане утруднює їх. До клінічні дослідження свідчать про те, що Целекоксиб проникає крізь плаценту.
Показання для застосування. Симптоматична терапія запалення і болю приостеоартриті та ревматоїдному артриті.
Спосіб застосування та дози. Дорослі: cтандартна рекомендована добова доза становить 200 мг один або два рази на прийом. При необхідності препарат може бути призначений по 200 мг двічі на день.
Ревматоїдний артрит: рекомендована добова до застановить 200-400 мг у два прийоми.
Люди похилого віку: корекція доза звичайна непотрібна. Однак у літніх людей з масою тіла менше 50 кг лікування слід розпочинати з мінімальної рекомендованої дози.
Порушення функції печінки: у хворих з легкими порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна. У хворих з помірним порушенням функції печінкових клітин лікування Целебрексом слід розпочинати з мінімальної рекомендованої дози. Клінічний досвід застосування препарату у хворихз важкими порушеннями функції печінкових клітин відсутній.
Порушення функції нирок: у хворих з легкою та помірною нирковою недостатністю корекція дози не потрібна. Клінічний досвід застосування у хворих з важкою нирковою недостатністю відсутній.
Діти: дослідження Целебрексу у пацієнтів молодше 18років не проводилися.
Побічна дія. У контрольованих дослідженнях із використанням плацебо та активного препарату для порівняння частота відміни Целебрексу і плацебо внаслідок розвитку побічних ефекті встановила, відповідно, 7,1% та 6,1%.
В контрольованих клінічних дослідженняхспостерігались такі побічні ефекти:
Часті (>1%)
Шлунково-кишкові: біль у животі, діарея, диспепсія, метеоризм, нудота.
Нервова система: головний біль, запаморочення.
Психіатричні: безсоння.
Респіраторні: фарінгит, ринит, синусит, інфекції верхніх відділів дихальних шляхів.
Шкірні: свербіння, висипи.
Інші: периферичні набряки.
Нечасті (0,1-1%)
Гематологічні: анемія.
Серцево-судинні: артеріальна гіпертонія, серцебиття.
Шлунково-кишкові: запор, відрижка, гастрит, стоматит, блювання.
Печінкові: порушення функції печінки, підвищення активності АСТ і АЛТ.
Обмін речовин: порушення показників фукції нирок.
Нервова система: затуманення зору, гіпертонія, парестезії.
Психіатричні: тривога, депресії.
Респіраторні: кашель, задишка.
Шкіряні: кропив’янка.
Інші: судоми у м’язах, шум у вухах, втома, інфекції сечовивідних шляхів.
Рідкісні (< 0,1%)
Гематологічні: лейкопенія, тромбоцит опенія.
Шлунково-кишкові: виразка 12-палої кишки та стравоходу, дисфагія, перфорація кишечника, езофагит, мелена.
Нервова система: атаксія.
Шкірні: алопеція, фото чутливість.
Інші: зміни смакової чутливості.
Протипоказання. Підвищена чутливість до будь-якого компоненту препарату; підвищена чутливість до сульфаніламідів.
Хворі, у яких спостерігалися кропив’янка або алергічні реакції після прийому ацетил саліцилової кислоти або НПЗЗ.
Передозування. Клінічних даних щодо передозування немає. У добровольцівЦелебрекс застосовували в дозах до 1200 мг одноразово та двічі на день повторно без наявності клінічно значущих побічних ефектів. У випадку можливого передозування необхідно виконати комплекс відповідних симптоматичних заходів. Діаліз навряд чи є ефективним шляхом виведення препарату.
Особливості застосування. У хворих із загостренням виразкової хвороби шлунку або 12-палої кишки перед початком лікування Целебрексом слід дочекатисяповного рубцювання виразки.
У деяких хворих, що отримували Целебрекс, спостерігались затримка рідини та набряки.
У зв’язку з цим Целебрекс слід застосовувати з обережністю у хворих із серцевою недостатністю або іншими станами з потенційним ризиком затримки рідини.
У хворих з важкими захворюванями печінки та нирокЦелебрекс слід застосовувати тільки у виняткових випадках під ретельним контролем.
У пацієнтів, що раніше приймали Целебрекс безбудь-яких ускладнень, можуть спостерігатися анафілактичні реакції, що, загалом, є характерним для всіх НПЗЗ.
Як засвідчив після маркетинговий досвід застосування препарату, подібні анафілактичні реакції та набряки у хворих, що приймалиЦелебрекс, відмічалися вкрай рідко (див. “Протипоказання”).
Застосування під час вагітності. Клінічних даних щодо застосування Целебрексу у вагітних жінок немає. В дослідженнях на тваринах препарат проявляв токсичну дію по відношенню до розвитку плода. Потенційний ризик його застосування під час вагітності у людини невідомий. Целебрекс не слід застосовувати під час вагітності, за винятками тих випадків, деце конче необхідно. Вплив препарату на закриття артеріального протоку у людинине вивчався, тому слід уникати застосування Целебрекса в третьому триместрі вагітності.
Застосування під час годування груддю. Дослідження у щурів показали, що целекоксиб виводиться з грудним молоком, де його концентрації подібні до таких у плазмі. У жінок дослідження Целебрексу не проводилися, тому не слід застосовувати його під час годування груддю.
Вплив на здатність управляти автомобілем та працювати з механізмами. Вплив Целебрексу на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не досліджувався. Однак, враховуючи фармакодинамічнівластивості та особливості побічних ефектів препарату, навряд чи слід очікувати значного впливу.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Метаболізм целекоксибу відбувається, головним чином, в печінці під впливом цитохрому Р 450 CYP2С 9. Якщо відомо, або підозрюється, що у хворого низька активність CYP2С 9, то Целебрекс повинно призначати обережно, враховуючи можливість значного підвищення рівня препарату в плазмі внаслідок зниження метаболічного кліренсу.
Слід здійснювати моніторінг антикоагуляційноїактивності у пацієнтів, що отримують варфарин або інші аналогічні препарати, особливо протяом кількох днів після початку лікування Целебрексом, або призмінах режиму його дозування, тому що застосування Целебрексу у таких хворих підвищує ризик геморагічних ускладнень. Вплив целекоксибу на антикоагулянт нудію варфарину вивчався в групі здорових добровольців, що отримували щоденно від 2 до 5 мг варфарину.
Відмічалося, що у добровольців Целебрекс не впливавна дію варфарину щодо протромбі нового часу. Однак після маркетинговий досвід свідчить, що у зв’язку із збільшенням протромбі нового часу у літніх пацієнтів, що одночасно приймали варфарин та Целебрекс, відмічалися випадки кровотеч.
Вплив Целебрексу на фармакокінетику та/абофармакодинаміку лікарських засобів (глібенкламіду, фенітоїну, толбутамиду), щоє субстратами CYP2С 9, вивчався як in vivo, так і in vitro; при цьому ознак наявності клінічно значущої взаємодії не виявлено.
У хворих, що отримують інгібітор CYP2С 9 флуконазол, лікування Целебрексом слід починати з мінімальної рекомендованої дози. Слід обережно застосовувати. Целебрекс при його одночасному прийомі в комбінації зіншими інгібіторами CYP2С 9.
Вплив препаратів - індукторів CYP2С 9 (рифампіцину, карбамазепину, барбітуратів) на фармакокінетику целекоксибу не вивчався.
Дослідження in vitro свідчать про те, що целекоксибпригнічує CYP2D6, хоча і не є його субстратом. У дослідженнях in vivo ознак клінічно значущої взаємодії з пароксетином, що є субстратом і інгібіторомCYP2D6, не виявлено.
В метаболізмі целекоксибу, можливо, дуже незначну (приблизно 1%) участь бере ферментCYP2С 19. У дослідженнях in vivo Целебрекс невпливав на кліренс субстрату CYP2С 19 фенітоїну при одноразовому застосуванні останнього. Ризик взаємодії з субстратами CYP2С 19 можна не враховувати.
Ознак значущої взаємодії Целебрексу з кетоконазолом (інгібітор CYP3А 4) не виявлено.
Антациди (алюміній та магній) знижують ступінь всмоктування целекоксибу на 10%, що не має кліничного значення.
При дослідженні in vivo впливу Целебрексу на фармакокінетику літію та метотрексату, які виводяться нирками, клінічно значущої взаємодії не виявлено.
Целебрекс можливо приймати в комбінації з ацетил саліциловою кислотою в малих дозах. Враховуючи відсутність впливу на агрегацію тромбоцитів, Целебрекс не є альтернативою ацетил саліциловій кислоті в профілактиці серцево-судинних ускладнень.
Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі нижче 30 °С в недоступному для дітей місці. Источник
Термін придатності - 3 роки.
Смотрите также: Цены на Целебрекс в аптеках