ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ГЕНФАСТАТ
(GENFASTAT)
Загальна характеристика:
міжнародна назва: octreotide;
основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин;
склад: 1 мл розчину містить октреотиду ацетату в перерахунку на 50 мкг, 100 мкг, 200 мкг, 500 мкг октреотиду;
допоміжні речовини: кислота оцтова; натрію ацетат, тригідрат; натрію хлорид; фенол (тільки в дозі 200 мкг); вода для ін'єкцій.
Форма випуску. Розчин для внутрішньо венного та підшкірного введення.
Фармакотерапевтична група. Гіпоталамічні гормони. Синтетичні аналоги соматостатину. Код АТС H01C B02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Октреотид - синтетичний октапептид, похідне природного гормону соматостатину, що має подібні фармакологічні властивості, але відрізняється значно більшою тривалістю дії.
Препарат пригнічує патологічно підвищену секрецію гормону росту (ГР), а також пептидів і серотоніну, що продукуються у гастроентеропанкреатичній системі.
У здорових осіб октреотид, так само як і соматостатин, пригнічує секрецію ГР, спричинену аргініном, фізичним навантаженням та інсуліновою гіпоглікемією, пригнічує секрецію інсуліну, глюкагону, гастрину та інших пептидів гастроентеропанкреатичної системи, що провокується прийомом їжі; секрецію інсуліну та глюкагону, що стимулюється аргініном; секрецію тиреотропіну, спричинену тиреоліберином.
На відмінну від соматостатину, пригнічу вальна дія октреотиду на секреціо ГР є набагато сильнішою, аніж на секрецію інсуліну. Введення октреотиду не супроводжується феноменом гіперсекреції гормонів за механізмом негативного зворотного зв'язку.
У хворих на акромегалію введення октреотиду у більшості випадків забезпечує стійке зниження рівня ГР і нормалізацію концентрації інсуліноподібного фактора росту 1 (ІФР-1). У більшості хворих на акромегалію октреотид істотно зменшує виразність таких симптомів, як головний біль, підвищене потовиділення, парестезії, втомлюваність, біль у кістках і суглобах, периферична нейропатія. Повідомлялося, що лікування октреотидом окремих хворих з аденомами гіпофіза, що секретують ГР, призводило до зменшення розмірів пухлини.
При карциноїдних пухлинах застосування октреотиду може спричиняти зменшення виразності симптомів захворювання, у першу чергу, таких як припливи та діарея. У багатьох випадках клінічне поліпшення супроводжується зниженням концентрації серотоніну в плазмі крові та екскреції 5-гідроксиіндол оцтової кислоти із сечею. При пухлинах, яким притаманна гіперпродукція вазо активного інтестинального пептиду (ВІПоми), застосування октреотиду у більшості хворих призводить до зменшення тяжкої секреторної діареї, що характерна для цього стану, що у свою чергу поліпшує якість життя хворого. Одночасно послаблюються супутні порушення електролітного балансу, наприклад, гіпокаліємія, що дозволяє відмінити ентеральне та парентеральне введення рідини та електролітів. За даними комп'ютерної томографії, у деяких хворих уповільнюється або припиняється ріст пухлини, навіть зменшуються її розміри, особливо розміри метастазів у печінці. Клінічне поліпшення звичайно супроводжується зменшенням (аж до нормальних значень) концентрації вазо активного інтестинального пептиду (ВІП) у плазмі крові.
При глюкагономах застосування октреотиду в більшості випадків призводить до помітного зменшення некротизуючого мігруючого висипу, характерного для такого стану. Застосування октреотиду істотно не впливає на прояви цукрового діабету, що у багатьох випадках спостерігається при глюкагономах, і звичайно не призводить до зниження потреби в інсуліні або пероральних гіпоглікемічних препаратах. У хворих, які страждають на діарею, октреотид спричиняє її зменшення, що супроводжується збільшенням маси тіла. При застосуванні октреотиду часто спостерігається швидке зниження концентрації глюкагону в плазмі, однак при тривалому лікуванні цей ефект не зберігається. У той же час симптоматичне поліпшення залишається стабільним протягом тривалого періоду.
При гас триномах/синдромі Золлінгера-Еллісона октреотид, що застосовується як
моно терапія або в комбінації з блокаторами Н2-рецепторів і інгібіторами протонного
насоса, може знизити утворення соляної кислоти в шлунку та призвести до клінічного
поліпшення, у т. ч. відносно діареї. Можливе також зменшення виразності інших
симптомів, пов'язаних із синтезом пептидів пухлиною, у т. ч. припливів. У деяких випадках спостерігається зниження концентрації гастрину в плазмі крові. У хворих з інсулін омами октреотид зменшує рівень імунореактивного інсуліну в крові. У хворих з операбельними пухлинами октреотид може забезпечити відновлення та підтримку нормо глікемії в передопераційному періоді. У хворих із неоперабельними доброякісними та злоякісними пухлинами полегшується контроль глікемії і без одночасного тривалого зниження рівня інсуліну в крові. У хворих із рідкісними пухлинами, яким притаманна гіперпродукція рилізинг-фактора гормону росту (соматолібериномами), октреотид зменшує виразність симптомів акромегалії. Це явище може бути пов'язане з пригніченням секреції рилізинг-фактора гормону росту та власне гормону росту. Надалі можливе зменшення розмірів гіпофіза, який до початку лікування був збільшений.
Фармакокінетика. Після підшкірного введення препарат швидко та повністю всмоктується. Час досягнення максимальної концентрації в плазмі крові (5,2 мг/мл при дозі 0,1 мг) – 30 хв. Зв'язування з білками плазми – 65 %, з форменими елементами крові має вкрай незначні значення. Об’єм розподілу становить 0,27 л/кг. Загальний кліренс – 160 мл/хв. Період напів виведення (Т1/2) становить 100 хв. Більша частина препарату виводиться зі шлунково-кишкового тракту (ШКТ), близько 32 % виводяться в незміненому стані нирками. Після введення внутрішньо венно, виведення здійснюється в 2 фази, з Т1/2 10 і 90 хв. відповідно. У пацієнтів літнього віку кліренс октреотиду знижується, а Т1/2 збільшується. При тяжкій хронічній нирковій недостатності кліренс зменшується в 2 рази.
Показання для застосування.
Ендокринні пухлини шлунково-кишкового тракту і підшлункової залози.
Для полегшення симптомів, пов’язаних із функціональними ендокринними пухлинами шлунково-кишкового тракту і підшлункової залози, а саме:
Генфастат не є протипухлинним засобом і не забезпечує лікувального ефекту для цих пацієнтів.
Акромегалія.
Для симптоматичного контролю та зменшення кількості гормону росту і соматомедину в плазмі хворих на акромегалію під час:
нетривалого лікування перед проведенням операцій на гіпофізі;
тривалого лікування пацієнтів, яким не забезпечено відповідний контроль після: операції на гіпофізі, радіотерапії або під час проміжного періоду до настання позитивного ефекту радіотерапії.
Генфастат призначають неоперабельним хворим на акромегалію. Результати нетривалого дослідження свідчать про зменшення розміру пухлини в деяких пацієнтів (до проведення хірургічного втручання); однак в подальшому не можна очікувати на зменшення пухлини внаслідок довго тривалої терапії.
Профілактика ускладнень, які виникли після операцій на підшлунковій залозі.
Спосіб застосування та дози.
Застосовують підшкірно або внутрішньо венно.
При ендокринних пухлинах гастроентеропанкреатичної системи препарат вводять підшкірно в початковій дозі по 50 мкг 1-2 рази на добу. Надалі, залежно від досягнутого ефекту, впливу на концентрацію гормонів, що продукуються пухлиною (у випадку карциноїдних пухлин – впливу на виділення 5-гідроксиіндол оцтової кислоти із сечею), і переносимості, дозу можна поступово збільшити до 100-200 мкг 3 рази на добу. Для швидшої реакції, наприклад, при карциноїдних пухлинах, первинна доза Генфастату вводиться внутрішньо венно у вигляді розведеної болюсної ін’єкції, контролюючи при цьому частоту серцевих скорочень.
Якщо при лікуванні карциноїдних пухлин протягом 1 тижня позитивні зміни не зафіксовані, продовжувати лікування не рекомендується.
При акромегалії препарат вводять підшкірно в початковій дозі 50-100 мкг, з інтервалами в 12 год. Надалі підбір дози залежить від результатів визначення концентрації ГР в крові, аналізу клінічних симптомів і переносимості препарату. Для більшості хворих добова доза становить 200-300 мкг. Якщо після 3 місяців лікування не спостерігається достатнього зниження ГР та поліпшення клінічної картини захворювання, терапію слід припинити.
Для профілактики ускладнень після операцій на підшлунковій залозі - підшкірно, першу дозу
100 мкг – за 1 год. до лапаротомії, після операції – по 100 мкг 3 рази на добу протягом 7 наступних днів. У виняткових випадках можуть знадобитися більш високі дози. Підтримувальні дози препарату підбирають індивідуально. У разі, якщо терапія в максимально рекомендованих дозах не ефективна протягом 1 тижня, терапію слід припинити.
Приготування розчину для внутрішньо венного введення.
Безпосередньо перед застосуванням вміст флакона з препаратом для багаторазового використання необхідно розвести у 0,9 % розчині натрію хлориду. Препарат не можна розводити розчином глюкози. Мінімальна межа розведення препарату становить 1:1, максимальна – 1:9. Для запобігання бактеріальному забрудненню рекомендується проколювати пробку багатодозового флакона не більше 10 разів. Після розведення препарату отриманий розчин необхідно використати протягом 8 год., а невикористаний розчин необхідно знищити.
Флакон із препаратом для багаторазового використання (200 мкг/мл) після першого розкриття слід зберігати в холодильнику при температурі 2-8 °С і використати протягом 15 днів.
Перед застосуванням розчин необхідно перевірити на прозорість, наявність часток, осаду, зміни кольору та протікання.
Не можна застосовувати препарат, якщо він мутний, містить частки, осад, якщо його колір змінився або наявні сліди від патьоків.
Побічна дія.
Місцеві реакції: у місці ін'єкції можливі біль, свербіж або печіння, почервоніння і припухлість (звичайно зникають протягом 15 хв.).
З боку шлунково-кишкового тракту: анорексія, нудота, блювання, спастичні болі в животі, здуття живота, надлишкове газоутворення, рідкі випорожнення, діарея, стеаторея. Хоча виділення жиру з калом може зростати, на сьогодні немає доказів того, що тривале лікування октреотидом може призводити до розвитку дефіциту харчування внаслідок порушень усмоктування (мальабсорбція). У поодиноких випадках можуть спостерігатись явища, що нагадують гостру кишкову непрохідність: прогресуюче здуття живота, виражена біль в епігастральній ділянці, напруженість черевної стінки. Тривале застосування октреотиду може спричинити утворення каменів у жовчному міхурі. Частоту побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту можна зменшити, збільшуючи проміжки часу між прийомами їжі та введенням октреотиду.
З боку підшлункової залози: повідомлялося про поодинокі випадки гострого панкреатиту, що розвивається в перші години або дні застосування октреотиду. При тривалому застосуванні спостерігалися випадки панкреатиту, пов'язаного з холелітіазом.
З боку печінки: є окремі повідомлення про порушення функції печінки (гострий гепатит без холестазу з нормалізацією показників трансаміназ після відміни застосування октреотиду); повільний розвиток гіпербілірубінемії, що супроводжується підвищенням показників лужної фосфатази, гамма-глютамілтрасферази та, меншою мірою, інших трансаміназ.
З боку серцево-судинної системи: в окремих випадках – брадикардія.
З боку обміну речовин: оскільки октреотид впливає на утворення гормону росту, глюкагону та інсуліну, він може впливати на обмін глюкози. Можливе зниження толерантності до глюкози після приймання їжі. При тривалому підшкірному застосуванні октреотиду в деяких випадках може розвинутися стійка гіперглікемія. Спостерігалися також стани гіпоглікемії.
Інші: у поодиноких випадках повідомлялося про тимчасове випадіння волосся після введення октреотиду.
Є окремі повідомлення про розвиток реакцій підвищеної чутливості: рідко – шкірні алергійні реакції; в окремих випадках – анафілактичні реакції.
Протипоказання. Підвищена чутливість до октреотиду або інших компонентів препарату, періоди вагітності та годування груддю.
Передозування.
Дози октреотиду до 2000 мкг на добу у вигляді підшкірних ін'єкції протягом декількох місяців у більшості випадків переносяться добре.
Максимальна разова доза при внутрішньо венному болюсному введенні дорослому пацієнту становила 1000 мкг. При цьому спостерігалися такі симптоми, як зменшення частоти серцевих скорочень, припливи крові до обличчя, абдомінальний біль спастичного характеру, діарея, нудота, відчуття порожнечі в шлунку. Всі ці симптоми зникають протягом 24 год. з моменту введення препарату.
При помилковому введенні пацієнту методом тривалої інфузії надлишкової дози
октреотиду (250 мкг/год замість 25 мкг/год) побічних ефектів не зафіксовано.
При гострому передозуванні не було виявлено будь-яких небезпечних для життя реакцій.
Лікування симптоматичне.
Особливості застосування.
З метою запобігання розвитку місцевих побічних реакцій рекомендується перед введенням препарату доводити розчин до кімнатної температури. Слід уникати декількох ін'єкцій в одне й те саме місце через короткі проміжки часу. Для запобігання бактеріальному забрудненню рекомендується проколювати пробку багатодозового флакона не більше 10 разів.
При пухлинах гіпофіза, які секретують ГР, необхідне ретельне спостереження за хворими, тому що можливе збільшення розмірів пухлин із розвитком таких серйозних ускладнень, як звуження полів зору. У цих випадках слід розглянути необхідність застосування інших методів лікування.
Октреотид з обережністю застосовують для лікування хворих на цукровий діабет. У пацієнтів із цукровим діабетом I типу октреотид може впливати на обмін глюкози, у зв’язку з чим може знижуватися потреба у введенні інсуліну. Для хворих із цукровим діабетом II типу та пацієнтів без супутнього порушення вуглеводного обміну підшкірні ін'єкції октреотиду можуть призводити до постпрандіальної глікемії. У зв'язку з цим рекомендується регулярно контролю вати рівень цукру і, за необхідності, коригувати гіпоглікемічну терапію.
У хворих з інсулін омами, які отримують терапію октреотидом, може спостерігатися збільшення виразності та тривалості гіпоглікемії (це пов'язано з більш вираженим пригнічу вальним впливом на секрецію ГР та глюкагону, ніж на секрецію інсуліну, а також із меншою тривалістю інгібуючого впливу на секрецію інсуліну). Рекомендується систематичне спостереження за такими хворими.
Октреотид пригнічує функціонування жовчного міхура, секрецію та виділення жовчі, що пов’язане з розвитком жовчокам’яної хвороби. Частота випадків прояву жовчокам’яної хвороби під час лікування Генфастатом становить 15-30 %. Протягом терапії рекомендується проводити ультразвукові дослідження: до початку лікування, на 6 та на 12 місяці. Зазвичай хвороба проходить безсимптомно. У разі виникнення симптомів слід відмінити Генфастат і призначити хворому відповідне лікування.
Вагітність і годування груддю.
Досвід застосування препарату у вагітних жінок обмежений. Під час вагітності октреотид можна застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.
Не відомо, чи потрапляє препарат у грудне молоко, тому не можна годувати груддю під час лікування Генфастатом.
Вплив на здатність керувати автомобілем або працювати зі складними механізмами.
Немає даних щодо впливу лікування октреотидом на здатність керувати автомобілем або працювати зі складними механізмами.
Застосування в окремих груп пацієнтів.
До цього часу немає даних, які б свідчили про необхідність корекції дози препарату в осіб літнього віку та у хворих із порушенням функції нирок.
Оскільки є дані про збільшення періоду напів виведення октреотиду у хворих на
цироз печінки, рекомендується корекція підтримувальної дози у хворих із порушенням
функції печінки.
Досвід застосування октреотиду для лікування дітей обмежений, тому лікування дітей Генфастатом не рекомендується.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Октреотид зменшує всмоктування циклоспорину, сповільнює всмоктування циметидину.
При одночасному застосуванні октреотиду та бромокриптину біодоступність останнього підвищується.
Необхідна корекція режиму дозування при одночасному застосовуванні октреотиду з діуретиками, бета-адрено блокаторами, блокаторами «повільних» кальцієвих каналів, інсуліну, пероральними гіпоглікемічними лікарськими засобами, глюкагонами. Аналоги соматостатину можуть зменшувати метаболізм лікарських засобів, що метаболізуються ферментами цитохрому Р450 (може бути обумовлене супресією гормону росту), які мають вузький терапевтичний діапазон дозування.
Оскільки неможливо виключити розвиток подібних ефектів внаслідок застосування окреотиду, вищевказані препарати слід призначати з обережністю.
Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей, захищеному від світла місці при температурі від 2° С до 8°С. Не заморожувати.
Термін придатності – 3 роки.
Умови відпуску. За рецептом.
Упаковка.
Для дозувань 50 мкг/мл, 100 мкг/мл, 500 мкг/мл. По 1 мл у флаконі з коричневого скла, закритому гумовою кришкою, за катаному алюмінієвим ковпачком і закритому пластиковою кришкою для контролю першого відкривання; по 5 флаконів в картонній коробці.
Для дозування 200 мкг/мл (1000 мкг/5мл). По 5 мл у флаконі з коричневого скла, закритому гумовою кришкою, закатанному алюмінієвим ковпачком і закритому пластиковою кришкою для контролю першого відкривання; по 1 флакону в картонній коробці.
Виробник.
Омега Лабораторіз Лтд., Канада (Omega Laboratories Ltd., Canada).
Адреса. 11 177 Хамон, Монреаль, Квебек, Канада, Н 3М 3Е 4. Источник
11 177 Hamon Montreal, Quebec, Canada, H3M 3E4.