І Н С Т Р У К Ц I Я
для медичного застосування препарату
АЛФАЛАН
(ALPHALAN)
Склад:
діюча речовина: 1 таблетка містить мелфалану 2 мг або 5 мг;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (авісел pH 102), магнію стеарат, полі етиленгліколь 6000, етилцелюлоза (10 СPS), гіпромелоза (Е 15), титану діоксид (Е 171); для таблеток по 5 мг – заліза оксид жовтий (Е 172).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС L01A A03.
Клінічні характеристики.
Показання.
Множинна мієлома;
пізні стадії раку яєчників;
карцинома молочної залози (Алфалан як моно терапія або в поєднанні з іншими препаратами виявляє значний терапевтичний ефект у частини хворих з пізніми стадіями раку молочної залози);
істинна поліцитемія (засіб ефективний для лікування частини пацієнтів, хворих на істинну поліцитемію).
Протипоказання. Алфалан не призначається пацієнтам, які мали реакції гіпер чутливості до мелфалану в анамнезі.
Спосіб застосування та дози. Алфалан - це цитотоксичний препарат, що належить до алкілуючих сполук і повинен призначатися лікарем, який має досвід лікування злоякісних хвороб цією групою ліків. Через те, що Алфалан має мієлосупресивну дію, потрібно досить часто контролю вати картину крові та при необхідності зменшувати дозу або припиняти терапію.
Абсорбція Алфалану при пероральному застосуванні непостійна. Може виникнути необхідність в обережному збільшенні дози до появи ознак мієлосупресії, щоб забезпечити досягнення терапевтичних рівнів.
Таблетки Алфалану не можна ділити. Якщо цілісність оболонки таблетки Алфалану не порушена, контакт з нею не є небезпечним.
Множинна мієлома
Типова схема перорального застосування Алфалану – 0,15 мг/кг маси тіла на добу за кілька прийомів протягом 4 днів. Повторювати з інтервалом 6 тижнів.
Додатково при різних режимах лікування додається преднізолон.
Встановлено, що продовження терміну лікування більше одного року не покращує результати.
Аденокарцинома яєчників (пізні стадії)
Типовий режим лікування – 0,2 мг/кг маси тіла на добу, перорально, протягом 5 днів. Цей цикл повторюється кожні 4–8 тижнів або до відновлення показників формули периферичної крові.
Карцинома молочних залоз
Алфалан застосовують перорально в дозі 0,15 мг/кг маси тіла або 6 мг/м2 поверхні тіла протягом 5 днів. Цей цикл повторюють кожні 6 тижнів. При появі ознак токсичного впливу на кістковий мозок дозу потрібно зменшити.
Істинна поліцитемія
Для індукції ремісії застосовують дози 6–10 мг на добу протягом 5–7 днів, після досягнення задовільного ступеня ремісії призначають дози 2–4 мг на добу.
Для підтримуючої терапії застосовують 2–6 мг препарату один раз на тиждень.
Через можливість тяжкої мієлосупресії при постійному застосуванні Алфалану дуже важливо постійно контролю вати показники периферичної крові під час терапії, при необхідності коригувати дозу або робити перерви в лікуванні для забезпечення ретельного контролю гематологічних показників.
Діти
Алфалан у звичайних дозах застосовується в дитячій практиці дуже рідко, тому загальних рекомендацій щодо дозування немає.
Хворі літнього віку
Хоча Алфалан часто застосовується у звичайних дозах при лікуванні хворих літнього віку, спеціальних рекомендацій для цієї групи пацієнтів немає.
Ниркова недостатність
Кліренс Алфалану, хоча і неоднаково, зменшується при нирковій недостатності. Наявні на сьогодні дані з фармакокінетики не дають чітких рекомендацій зі зниження дози при призначенні Алфалану в таблетках пацієнтам з нирковою недостатністю, але доцільним є зменшення початкової дози для забезпечення адекватної переносимості.
Побічні реакції. Частота виникнення та ступінь тяжкості побічної дії варіює залежно від дози препарату, що застосовується, показань, при яких застосовується, та комбінації ліків, з якими застосовується Алфалан.
Для визначення частоти виникнення побічної дії застосовується така класифікація: дуже часто ³ 1/10, часто ³ 1/100 та < 1/10, нечасто ³ 1/1000 та < 1/100, рідко ³ 1/10,000 та < 1/1000, дуже рідко < 1/10,000.
Кровоносна та лімфатична системи
Дуже часто: пригнічення кісткового мозку, що призводить до лейкопенії, тромбоцит опенії та анемії.
Рідко: гемолітична анемія.
Імунна система
Рідко: алергічні реакції (див. ″ Шкіра та підшкірні тканини″).
Алергічні реакції на Алфалан, такі як кропив’янка, набряк, шкірні висипання та анафілактичний шок, не є частими і виникають лише після початкової або наступної дози, головним чином, при внутрішньо венному введенні. У цих випадках були поодинокі повідомлення про зупинку серця.
Дихальна система та грудна клітка
Рідко: інтерстиціальний пневмоніт та легеневий фіброз (включаючи летальні випадки).
Травний тракт
Дуже часто: нудота, блювання та діарея, стоматит при високих дозах.
Рідко: стоматит при звичайних дозах.
Шлунково-кишкові розлади, такі як нудота та блювання, виникають приблизно у 30 % пацієнтів, які отримують звичайні пероральні дози Алфалану.
Гепатобіліарна система
Рідко: розлади з боку печінки варіюють від порушення функціональних печінкових тестів до клінічних проявів гепатиту та жовтяниці.
Шкіра та підшкірні тканини
Дуже часто: алопеція при високих дозах.
Часто: алопеція при звичайних дозах.
Рідко: макулопапульозні висипання та свербіж.
Нирки та сечовидільна система
Часто: тимчасове підвищення рівня сечовини крові на ранніх стадіях терапії мелфаланом відзначалось у хворих на мієлому, які мали ураження нирок.
Передозування. Симптоми. Найчастішими ранніми симптомами гострого передозування Алфалану є розлади з боку травного тракту, включаючи нудоту, блювання та діарею. Головним проявом токсичності є пригнічення кісткового мозку, що призводить до лейкопенії, тромбоцит опенії та анемії.
Лікування. Загальні підтримуючі заходи разом з відповідними трансфузіями крові та тромбоцитів. При необхідності хворого слід госпіталізувати та призначити антиінфекційні засоби і препарати, що стимулюють ріст клітин крові. Специфічного антидоту немає. Протягом щонайменше 4 тижнів після передозування необхідно ретельно контролю вати аналізи крові до появи ознак одужання.
Застосування в період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Як і при застосуванні інших цитостатиків, при лікуванні будь-кого з партнерів Алфаланом потрібно застосовувати адекватні контрацептивні засоби.
Під час вагітності треба, по можливості, уникати застосування Алфалану, особливо у І триместрі. У кожному окремому випадку потенційна небезпека для плода повинна бути порівняна з очікуваною користю для матері.
Годування груддю
При необхідності застосування в період лактації, годування груддю слід припинити.
Діти. Клінічних даних щодо застосування препарату у дітей недостатньо.
Особливості застосування. Алфалан – цитотоксичний препарат, який повинен застосовуватись лише під наглядом лікаря, що має досвід лікування такими групами ліків.
Імунізація вакцинами, що містять живі мікро організми, може призводити до інфекційних ускладнень в імуноскомпроментованих хворих, тому проведення імунізації цими вакцинами не рекомендується.
При застосуванні Алфалану слід дотримуватися вказівок щодо безпечного застосування цитотоксичних засобів.
Оскільки Алфалан – сильний мієлосупресивний засіб, істотне значення має перевірка картини крові для того, аби запобігти надмірній мієлосупресії та ризику необоротної аплазії кісткового мозку.
Кількість клітин крові може продовжувати знижуватися після припинення лікування, тому при перших ознаках надмірного зниження кількості лейкоцитів або тромбоцитів лікування слід тимчасово припинити. З обережністю слід застосовувати Алфалан пацієнтам, котрі нещодавно пройшли курс променевої терапії або хіміотерапії, через підвищення токсичного впливу на кістковий мозок.
Ниркова недостатність
Кліренс Алфалану може бути знижений у пацієнтів з нирковою недостатністю, які також можуть мати пригнічення кісткового мозку в результаті уремії, тому необхідно зменшити дозу. Такі пацієнти підлягають ретельному нагляду. На початку терапії Алфаланом у хворих на мієлому, які мають ураження нирок, може спостерігатись тимчасове підвищення рівня сечовини в крові.
Мутагенність
У хворих, які лікувались Алфаланом, спостерігались хромосомні аберації.
Канцерогенність
Мелфалан, як й інші алкілуючі препарати, має лейкозогенну дію. Повідомлялось про розвиток гострого лейкозу після лікування мелфаланом таких хвороб, як амілоїд, злоякісна меланома, множинна мієлома, макроглобулінемія, синдром холодової аглютинації та рак яєчників. При порівнянні хворих на рак яєчників значно більше випадків розвитку гострого лейкозу спостерігалось у тих пацієнтів, які лікувались алкілуючими препаратами, включаючи мелфалан, ніж у тих, хто цими препаратами не лікувався. При призначенні Алфалану слід враховувати потенційну терапевтичну користь від застосування препарату з ризиком розвитку гострого лейкозу.
Тератогенність
Тератогенна дія Алфалану не вивчена. Але, з огляду на його мутагенні властивості та структурну подібність до відомих тератогенних засобів, мелфалан може бути причиною вроджених дефектів у потомства пацієнтів, котрі лікувались цим препаратом.
Фертильність
У значної кількості жінок у період перед менопаузою Алфалан може спричинити пригнічення функції яєчників аж до виникнення аменореї.
У дослідах на тваринах було виявлено негативний вплив Алфалану на сперматогенез. Не виключено, що Алфалан може спричинити тимчасову або постійну безплідність у чоловіків.
Здатність впливати на швидкість реакцій при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами. Не відома.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Хворим зі зниженим імунітетом не рекомендується на фоні лікування Алфаланом вакцинація вакцинами, що містять живі мікро організми.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Мелфалан є біфункціональною алкілуючою сполукою. Алкілує багато внутрішньоклітинних молекул, включаючи ДНК та РНК. Утворює перехресні зв× язки молекули ДНК, що призводить до порушення поділу клітини пухлини або клітини лімфоїдної тканини та її загибелі.
Фармакокінетика.
Абсорбція
Абсорбція пероральної форми мелфалану дуже різниться відносно часу першої появи препарату у плазмі крові та досягнення піку його концентрації у плазмі.
При прийомі таблеток Алфалану одразу після їди подовжується час досягнення пікової концентрації препарату в плазмі крові та зменшується площа під кривою концентрація/час.
Розподіл
Мелфалан помірно зв‘язується з білками плазми крові (у межах від 69 до 78 %). Зв’язування з білками крові носить лінійний характер у межах плазмових концентрацій препарату при застосуванні стандартних доз препарату, при високодозовій терапії рівень зв‘язування з білками стає дозозалежним. Головним білком зв‘язування є сироватковий альбумін, що становить 55–60 % загальної кількості, 20 % препарату зв‘язується з α1-ацидоглюкопротеїном. Додатково, за даними досліджень, було виявлено наявність необоротного компонента, пов‘язаного з реакцією алкілування з білками плазми. Мелфалан у незначній кількості проникає крізь гематоенцефалічний бар‘єр.
Метаболізм
За даними in vivo та in vitro досліджень, головним механізмом напів виведення препарату є спонтанна деградація препарату раніше, ніж ферментативний метаболізм.
Виведення
У 13 хворих, які застосовували мелфалан перорально у дозі 0,6 мг/кг маси тіла, середній кінцевий період напів виведення препарату становив 90 ± 57 хв з 11 % препарату, виділеному в сечі через 24 години. У 18 хворих, які приймали мелфалан перорально у дозі 0,2 – 0,25 мг/кг маси тіла, середній період напів виведення дорівнював 1,12 ±0,15 години.
Ниркова недостатність
Кліренс мелфалану може зменшуватись у хворих із нирковою недостатністю.
Хворі літнього віку
Кореляції між віком пацієнта та кліренсом або кінцевим періодом напів виведення мелфалану немає.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою; таблетки по 2 мг – білого кольору; таблетки по 5 мг – жовтого кольору.
Термін придатності. 17 місяців.
Умови зберігання. Зберігати при температурі 2–8 °С у щільно закритому контейнері. Зберігати в недоступному для дітей місці.
Упаковка. По 25 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру в картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. НАТКО ФАРМА ЛІМІТЕД для ОллМед Інтернешнл Інк., США. Источник
Місцезнаходження. Котур – 509 228, Махабубнагар Діст. Андхра Прадеш, Індія.