ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

Доксорубіцину гідро хлориду

(Doxorubicin hydrochloride)

Загальна характеристика :

основні фізико-хімічні властивості: Прозора рідина червоно-оранжового   кольору;

склад: 1 мл розчину містить: доксорубіцину гідро хлориду – 0,002 г

допоміжні речовини:   натрію хлорид, розчин хлористоводневої кислоти, вода для ін'єкцій

Форма випуску. Розчин для ін'єкцій.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні антибіотики. Антрацикліни_ та   спорідненні сполуки   Код АТС : L01D B01

Фармакологічні властивості. Препарат виявляє високу протипухлинну та проти лейкозну дію. Точний механізм протипухлинної дії   доксорубіцину остається неясним. Експериментальні данні свідчать про те, що доксорубіцин утворює комплекс з ДНК   за допомогою інтеркаляції між парами азотистих основ, що призводить к пригніченню синтезу ДНК та РНК. Доксррубіцин підлягає ферментативному перетворенню, в наслідок чого у клітині звільнюються вільні радикали; це може викликати розрив у ланцюгу ДНК, перешкоджу учи, таким чином мітозу. Антрацикліни також володіють здатністю хелатоутворювання з різними металами, такими, як мідь, цинк та залізо. Деякі з таких халатних сполук вважаються цито токсичними. Доксорубіцин також пригнічує синтез білків. Він активний в період всього клітинного циклу, включаючи інтерфазу.

Фармакокінетика. Після внутрішньо венного введення Доксорубіцин швидко розподіляється у плазмі та в тканинах. Майже через 30 секунд   препарат виявляється в печінці, легенях, серці та нирках. Він не проникає через гематоенцефалічний бар’єр та не досягає вимірюємих концентрацій у ЦНС.

  Концентрації доксорубіцину та його метаболітів у плазмі знижуються трьохфазним способом. У першу фазу він швидко метаболізується , вірогідно, за допомогою ефекту першого пасажу у печінці. Початковий період   полу виведення доксорубіцину становить 10 хвилин, за цим надходить другий період полу виведення, який становить 1-3 години.   Остаточний   період   полу виведення становить 30-40 годин та охоплює більш 70 % площі під кривою ( AUC)   препарату. Приблизно 40-50 % доксорубіцину та його   активних метаболітів екскретується з жовчю, та 5-10 %  - з сечею. Більша частина препарату, який екскретується протягом перших 24-48 годин після введення, виявляється у формі доксорубіцину або доксорубіцинолу, в той час як через 48 годин в сечі виявляються, головним чином, сульфати та глюкороніди.

Показання для застосування. Гострий лімфобластний та мієлобластний   лейкози;   злоякісні лімфоми;   рак молочної залози, легенів  ( особливо мілко клітинний рак), сечового міхура, щитовидної залози,   яєчників, остеогенні саркоми та саркоми м’яких тканин, саркома Юінга, нейробластома,, пухлина Вільмса. Також виявлена активність препарату при других пухлинах, таких як рак ендометрію,   шийки матки, злоякісні пухлини яєчка,   рак передміхурової залози,   рак шлунка, рак печінки, рак підшлункової залози.

Спосіб застосування та дози. Доксорубіцин вводять суворо внутрішньо венно!

Ін’єкція повинна   тривати не менш 2-3 хвилин. При   найменших ознаках попадання препарату під шкіру вливання   слід негайно припинити та обрати для ін’єкції другу вену. Для зменшення ризику екстравазації та можливості промивання вени після ін’єкції доксорубіцин рекомендується вводити через канюлю у крапельниці з вільно надходжуючим фізіологічним розчином.

  При лікуванні раку сечового міхура   доксорубіцин вводиться внутрішньоміхурово.

Най поширенішою є схема, яка передбачає   одноразове внутрішньо венне введення препарату   в дозі  60-75 мг/м ²   поверхні тіла  1 раз у 3   тижні. Альтернативна схема використання ( яка , відповідно даним, призводить до меншої частоти виникнення застійної серцевої недостатності) – це доза 20 мг/м ²   кожного тижня. Також застосовувалась доза 20-30 мг/м ²  кожного дня протягом трьох днів   з повторенням курсу кожні 3-4 тижні. У складі комбінованої терапії доксорубіцин вводять у дозі 25-50 мг/м ²   кожні 3-4 тижні. Доза, яка рекомендована для внутрішньоміхурового введення - 30-50 мг на інсталяцію з інтервалами між введеннями від 1 тижня до 1 місяця. Концентрація , яка рекомендується  - 1 мг/мл води для ін’єкцій . Дозу слід зменшити у хворих з пониженою функцією кісткового мозку, яка зумовлена віковим фактором, раніш проведеною терапією або інфільтрацією пухлини у кістковий   мозок. Дозу слід регулювати при підвищеному рівні білірубіну у відповідності з наступними рекомендаціями : - на 50 % при рівні білірубіну у сироватці 12-30 мг/л; - на 75 % при концентрації білірубіну в сироватці вище 30 мг/л.

  Сумарна доза доксорубіцину , який вводиться внутрішньо венно, не повинна перевищувати 550 мг/м ² . У хворих, які підверглися променевій терапії в області грудної клітини або які лікувалися другими кардіо токсичними препаратами , спільна доза повинна бути не вище 400 мг/м ²  .

Побічна дія. Пригнічення кістково мозкового кровотворення.   Пригнічення препаратом кровотворної функції кісткового мозку   виражається у зниженні числа тромбоцитів та лейкоцитів . Пік лейкопенії досягається через 10-15 днів після введення препарату, картина крові відновлюється на 21 день після введення дози.

Кардіо токсичність .   Кардіо токсичність   доксорубіцину може проявлятись у вигляді:

Гострих ефектів.   Доксорубіцин може викликати гострі предсердні та шлункові аритмії.   Аритмія спостерігається, головним чином, при введенні препарату та протягом перших годин після введення.

Підгострі ефекти. Спостерігаються протягом декількох днів або тижнів після введення и є рідкими.   Виявляються у формі   токсичного міокардиту або синдрому перикардиту - міокардиту ( тахікардія, серцева недостатність та перикардит).

Хронічні ефекти. Спостерігаються протягом тижнів або місяців після введення и складаються з кумулятивного, який залежить від дози пошкодження клітин міокарду, кульмінацією якого може стати застійна серцева недостатність. Хронічна токсичність виражається у формі кардіоміопатії, яка   може привести к необоротній   та в кінцевому рахунку летальної серцевої недостатності. Розвиток кардіоміопатії зв’язане з кумулятивною дозою доксорубіцину та з його спільною   дозою, яка перевищує 550 мг/м ² ; частота виникнення явної серцевої недостатності досягає 10 %.

Вважається, що діти володіють більшою чутливістю до кардіотоксичної   дії препарату.

Шкіряні прояви. У більшості випадків розвивається обратима повна алопеція. Відновлення росту волосся звичайно починається через 2-3 місяці після припинення введення препарату. Є повідомлення про посилену пігментацію основи нігтей та шкіряних складок ( головним чином у дітей).

  У деяких хворих, яким раніш проводилася променева терапія, після введення доксорубіцину ( звичайно через 4-7 днів) відмічався набряк, сильний біль, вологий епідерміт, поява ерітеми з утворюванням бульок   у місцях, відповідних полям   опромінювання.   При цьому ефективна місцева терапія кортикостероїдами.

Явища з боку шлунково-кишкового тракту. Часто спостерігаються гостра нудота та блювання, які можуть бути тяжкими. Їх контролюють за допомогою проти блювотної терапії.

Запалення слизових оболонок ( стоматит та езофагіт) можуть розвиватися через 5-10 днів після введення препарату. Стоматит може прогресувати   з утворюванням   виразок у порожнині роту, що може призвести. К виникненню тяжких інфекцій. Введення доксорубіцину   протягом трьох наступних днів підвищує частоту та тяжкість мукозитів. Рідко зустрічаються повідомлення про виникнення анорексії та діареї.

Явища з боку судинної системи.  Описані   випадки виникнення флебосклерозу , зокрема при введенні препарату в малі вени або при використовуванні однієї й тієї ж вени для повторного введення. При дуже швидкому введенні ін’єкції може спостерігатися прилив крові до лиця та смужки гіперемії по ходу вени.

Місцеві реакції. При попаданні доксорубіціну в оточуючи тканини   під час інфузії можуть розвинутися   тяжкий целюлит, пухирі та некроз тканин.

Реакції підвищеної чутливості. Зустрічаються рідкі повідомлення про лихоманку, озноб, кропив’янку .   Може   також   розвинутися анафілактичний шок.

Інші. В рідких випадках спостерігається кон’юнктивіт   та сльозотеча.

Протипоказання.   Виражене пригнічення функцій кісткового мозку,   викликане   прийманням других хіміотерапевтичних   препаратів або променевій терапії; попереднє   лікування антрациклінами в граничних сумарних дозах; підвищена чутливість к гідроксибензоатам; у хворих з органічними пошкодженнями   серця кардіо токсичність може розвинутися при більш низьких дозах, чім   рекомендована кумулятивна межа, тому проведення терапії доксорубіцином у таких хворих не рекомендується; вагітність та годування груддю; лейкопенія, , анемія,   тромбоцит опенія; гостра фаза   інфаркту міокарду; гострий гепатит, білірубінемія; виразкова хвороба шлунка та дванадцяти палої кишки; кровотеча, туберкульоз.

Особливості застосування..

1. Доксорубицин є цитотоксичним препаратом, тому при поводженні   з ним необхідно додержуватись правил , які встановлені для препаратів цього типу. Доксорубіцин повинен вводитися під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними   хіміотерапевтичними засобами.

2. Необхідно додержуватися особливої обережності для попередження властивої препарату кардіотоксичної дії . Загальна сумарна доза доксорубіцину, який вводиться в переривчастому режимі , не повинна перевищувати 550 мг/м² . Гіпертензія та другі тяжкі органічні ураження серця підвищують ризик розвитку у хворого клінічно   явної серцевої недостатності при знижених кумулятивних дозах. Вплив променевої терапії у медіастинальній області підвищує чутливість   серця до антрациклінів. Тому що ризик розвитку кардіотоксичности внаслідок введення доксорубіцину знаходиться у функціональній залежності від його максимальної концентрації , перехід   від однократної дози до щотижневих доз або до тривалого вливання призводить до значного зниження   частоти кардіотоксичності.  

При індивідуальному підборі загальної дози доксорубіцину слід прийняти до уваги   попередню або супутню   терапію спорідненими сполуками. Застійна серцева недостатність ( кардіоміопатія)   може розвинутися   через декілька тижнів після закінчення терапії доксорубіцином.

Ранній клінічний діагноз серцевої недостатності, зумовлений застосуванням препарату , дуже важливий для його успішного лікування (призначають препарати наперстянки, сечогінні засоби, безсольову дієту та   постільний режим ).

3.   З за високої частоти   пригнічення функції кісткового мозку потребується безперервне спостереження за гематологічними показниками. При застосуванні схеми введення яка   рекомендується, лейкопенія звичайно являється минущою та кількість лейкоцитів повертається до норми на 21 день. При   дозах доксорубіцину, які рекомендуються   кількість лейкоцитів може знижатися до 1000 в 1 мм³ . Слід   також контролю вати кількість еритроцитів та тромбоцитів. В залежності від ступеню пригнічення функції кісткового мозку вирішується питання чи про зниження дози , чи про зупинку   або тимчасову відміну терапії.

4. Токсичність доксорубіцину усилюється при печінковій недостатності , тому перед його призначенням хворим рекомендується провести дослідження функції печінки.

5. При внутрішньо венному введенні доксорубіцину при виникненні любих підозр на екстравазацію ( які супроводжуються почуттям   печії або без нього) слід   негайно припинити ін’єкцію та вибрати для   ін’єкції другу вену.

  При попаданні препарату у оточуючи тканини слід спробувати аспірірувати інфільтрат.   Зону пошкодження слід обколоти кортикостероїд ними препаратами, прикладаючи до неї періодично лід протягом 2-3 днів. При появі ознаків   вкривання виразками   рекомендується виконати посічення пошкоджених ділянок.

6. Доксорубіцин викликає пофарбування сечі в червоний колір   протягом 1-2 днів після введення; хворих слід попередити про це явище в період активної терапії.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.. Доксорубіцин   може посилювати токсичність других протипухлинних засобів. Було описане   загострення викликаного циклофосфамідом геморрагічного циститу та посилення гепато токсичного впливу 6- меркаптопурину. Доксорубіцин посилює викликаний опромінюванням токсичний вплив на міокард, слизові оболонки , шкіру та печінку. Препарат не слід змішувати з гепарином.

Передозування.   Гостре передозування доксорубіцином   виявляється у посиленні токсичних ефектів, таких як запалення слизових оболонок, лейкопенія, тромбоцит опенія. Хворих з явним пригніченням   функції кісткового мозку госпіталізують, проводять   терапію антибіотиками   та переливання гранулоцитарної маси, а також симптоматичне лікування запалення слизових оболонок.

Умови та термін зберігання. Збepiгaють у   сухому, захищеному від світла місці. При температурі від 2 °С до 6 °С. Застосовують тільки за призначенням лікаря. Термін придатності – 1,5   роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. По 5 мл в ампулах або   у   флаконах  № 10 в коробці з картону.

Виробник.   ЗАТ " Біолік" Источник

Адреса. 61070, Україна, м. Харків, Помірки .