IНСТРУКЦIЯ
для медичного застосування препарату
АЗОПТ®
(AZOPT®)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: brinzolamide, (R)-(+)-4-етиламіно-2,3-дигідро-2-(3-метоксипропіл)-4Н-тієно[3,2-e]-тіазин-6-сульфонамід-1,1-діоксид;
основні фізико-хімічні властивості: стерильна суспензія від білого до майже білого кольору;
склад: 1 мл суспензії містить 10 мг бринзоламіду;
допоміжні речовини: бензалконію хлорид, маніт, карбомер 974Р, тилоксапол, динатрію едетат, натрію хлорид, кислота соляната/або натрію гідроксид (для регулювання рН) та вода очищена.
Форма випуску. Краплі очні.
Фармакотерапевтична група. Антиглаукомні препарати та міотики. Інгібітори карбоангідрази. Код АТС S01EC.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Карбоангідраза (КA) – це фермент, виявлений в багатьох тканинах організму людини, в тому числі і в тканинах ока. Карбоангідраза каталізує оборотну реакцію гідратації діоксиду вуглецю та дегідратації вугільної кислоти. Пригнічення карбоангідрази у процесах, які відбуваються у циліарному тілі ока, знижує виділення внутрішньо очної рідини, головним чином, сповільнюючи утворення іонів бікарбонату з наступним зменшенням транспорту натрію та рідини. В результаті відбувається зниженнявнутрішньо очного тиску (ВОТ), який є головним фактором ризику в патогенезі ураження очного нерва та глаукоматозної втрати поля зору. Бринзоламід -інгібітор карбоангідрази ІІ (КА-ІІ), домінуючого ізоферменту ока, має показникиin vitro IC50 = 3,2 нМ та Ki = 0,13 нМ відносно КА-II.
До клінічні дані щодо безпеки. Місцеве введення в ококролям суспензії бринзоламіду з концентраціями 1 %, 2 % та 4 % чотири рази надень на протязі від одного до шести місяців призвело до слабкого, статистично значимого збільшення товщини рогівки; такі зміни не спостерігались в інших видів тварин. Тривале введення бринзоламіду щурам в кількості 8 мг/кг/день (щомайже у 250 разів перевищує рекомендовану терапевтичну дозу для офтальмологічного застосування) викликало зміни фармакологічних параметрів, пов’язаних з пригніченням карбоангідрази (тобто зміни об’єму сечі та рівнів електролітів, незначні зміни в електролітичному балансі сироватки).
Статистично значиме збільшення кількості новоутворень сечового міхура спостерігалось у самок мишей, які одержувалибринзоламід перорально протягом 24 місяців в кількості 10 мг/кг/день (у 250разів більше дози, яка рекомендована людині для офтальмологічного застосування). Залежні від дози проліферативні зміни сечового міхураспостерігались у самок мишей при дозах 1, 3 та 10 мг/кг/день і у самців придозах 3 та 10 мг/кг/день. Збільшення частоти виникнення новоутворень сечового міхура, яке було статистично значимим, відбувалося, в першу чергу, за рахунок збільшення частоти виникнення пухлин, характерних тільки для мишей.
У ході досліджень токсичності на кролях при введенні пероральних доз бринзоламіду до 6 мг/кг/день (у 125 разів більше рекомендованої терапевтичної дози для офтальмологічного застосування) не було виявлено будь-якого впливу на розвиток плоду, незважаючи на значний токсичний вплив насамку. Аналогічні дослідження на щурах виявили незначне зменшення осифікаціїкісток черепа та груднини плоду у самок, що одержували бринзоламід в кількості 18 мг/кг/день (у 375 разів більше рекомендованої терапевтичної дози для офтальмологічного застосування), але у самок, що одержували 6 мг/кг/день, цього ефекту не спостерігалось. Ці результати були одержані при дозах, що викликали метаболічний ацидоз зі зменшенням приросту маси тіла самок та зменшенням масиплоду. Спостерігалось залежне від дози зниження маси плоду у самок, що одержували бринзоламід перорально: від незначного зниження (приблизно 5-6 %) при дозі 2 мг/кг/день до приблизно 14 % при дозі 18 мг/кг/день.
Фармакокінетика. Після місцевого введення в окобринзоламід абсорбується в системний кровотік. За рахунок своєї високої спорідненості з КА-ІІ бринзоламід швидко і легко проникає в червоні кров’янітільця (ЧКТ) і має в незбираній крові тривалий період напіврозпаду (в середньому приблизно 24 тижні). У людей відзначено утворення метаболітуN-дезетилбринзоламіду, який теж зв’язується з КА і накопи чується в ЧКТ. Цей метаболіт зв’язується головним чином з КА-І в присутності бринзоламіду. Вплазмі концентрації як бринзоламіду, так і N-дезетилбринзоламіду низькі і, якправило, нижчі за межі кількісного визначення (<7,5 нг/мл). Зв’язування з протеїнами плазми не є повним (приблизно 60 %). Бринзоламід виводиться переважно через нирки (приблизно 60 %). Майже 20 % дози виявлено в сечі увигляді метаболіту. Бринзоламід та N-дезетилбринзоламід є домінуючимикомпонентами, які виводяться з сечею разом із слідовими кількостями метаболітівN-дезметоксипропілу та О-дезметилу.
У ході фармакокінетичних досліджень здорові добровольці отримувалибринзоламід перорально по 1 мг в капсулах 2 рази на день протягом 32 тижнів. Для оцінки рівня системного пригнічення КА вимірювалась активність КА в ЧКТ.
Насичення бринзоламідом КА-ІІ червоних кров’янихтілець було досягнуто протягом 4 тижнів (концентрація в ЧКТ становила приблизно 20 мкМ). N-дезетилбринзоламід накопичувався в ЧКТ до досягнення стабільної концентрації, що знаходилась в межах 6-30 мкМ, протягом 20 – 28 тижнів. Пригнічення загальної активності КА-ІІ червоних кров’яних тілець в умовах стабільності дорівнювало приблизно 70 – 75 %.
Пацієнтам з помірною нирковою недостатністю (кліренскреатині ну 30 – 60 мл/хв.) пе-рорально вводили по 1 мг бринзоламіду двічі надень протягом 54 тижнів. Концентрація бринзоламіду в ЧКТ через 4 тижнізнаходилась в межах від 20 до 40 мкМ. В стабільних умовах концентраціїбринзоламіду та його метаболіту в ЧКТ знаходились в межах від 22,0 до 46,1 тавід 17,1 до 88,6 мкМ, відповідно. При зменшенні кліренсу креатині ну концентрації N- дезетилбринзоламіду в ЧКТ зростали, а загальна активність КА вЧКТ зменшувалась, але концентрації бринзоламіду в ЧКТ та активність КА-IIзалишались незмінними. У пацієнтів з найбільшим ступенем ниркової недостатністі пригнічення загальної активності КА було більшим, хоча воно становило менше 90% за умови стабільності.
У дослідження при місцевому введенні в око, концентрації бринзоламіду в ЧКТ стабільних умов були такі ж, як концентрації, встановлені при пероральному прийомі, але концентрації N-дезетилбринзоламідубули нижчими. Активність карбоангідрази дорівнювала приблизно 40 – 70 % від їїрівня до введення дози.
Показання для застосування. АЗОПТ® призначений для зниження підвищеного внутрішньо очного тиску при очній гіпертензії та відкритокутовійглаукомі як моно терапія для пацієнтів, нечутливих до бета-блокаторів, або для пацієнтів, яким бета-блокатори протипоказані, або як додаткова терапія при застосуванні бета-блокаторів.
Спосіб застосування та дози. При застосуванні АЗОПТу® в якостімоно терапії або додаткової терапії доза складає 1 краплю в кон’юнктивальниймішок ураженого ока (очей) двічі на день. У деяких пацієнтів можливо досягнути кращих результатів при закапуванні 1 краплі 3 рази на день.
Після закапування рекомендується носослізна оклюзія або щільне заплющення повік. Це знижує системну абсорбцію ліків, введених воко, що зменшує ймовірність системних побічних ефектів.
У разі заміни іншого офтальмологічногопротиглаукомного засобу на АЗОПТ®, слід припинити застосування іншого засобу і почати застосовувати АЗОПТ®, починаючи з наступного дня.
Якщо застосовується більше одного місцевого офтальмологічного засобу, інтервал між їхнім застосуванням повинен становити неменше 5 хвилин.
Побічна дія. У клінічних дослідженнях на більш ніж 1500пацієнтах, які застосовували АЗОПТ® в якості моно терапії або комбінованої терапії одночасно з 0,5 % тимололом малеатом, найбільш частими побічними ефектами та місцевими симптомами, пов’язаними з застосуванням препарату, були: зміна смаку (гіркий або незвичний смак) (5,3 %) та тимчасове затуманення зору після інстиляції, що тривало від кількох секунд до кількох хвилин (4,8 %) (див. також розділ “Вплив на здатність керувати автомобілем абоіншими механічними засобами”).
У клінічних дослідженнях АЗОПТу®повідомлялось про наступні небажані ефекти, які оцінювалися як безперечно, імовірно або можливо пов’язані з застосуванням препарату. Вони виникали абочасто (менше 10,0 %), або рідко (менше 1,0 %).
Офтальмологічні ефекти
Часті: затуманення зору, дискомфорт в очах (тимчасова печія або поколювання після закапування), відчуття стороннього тілата очна гіперемія.
Рідкі: сухість в оці, біль в очах, виділення з ока, свербіж, кератит, блефарит, кон’юнктивіт, утворення кірочки по краях повік, відчуття липкості, сльозотеча, втома очей, кератопатія, кон’юнктивальніфолікули та аномальний зір.
Наведені нижче офтальмологічні побічні ефектиспостерігались тільки в дослідженнях при застосуванні АЗОПТу® вякості комбінованої терапії з тимололом.
Рідкі: ерозія рогівки.
Системні ефекти
АЗОПТ® є сульфонамідним інгібітором карбоангідрази, який абсорбується системно. Тому можливі інші небажані ефекти, які властиві цьому класу лікарських засобів, хоча при проведенні клінічних випробувань вони не спостерігались.
Небажаним системним ефектом, пов’язаним з застосуванням АЗОПТу®, про який найчастіше повідомлялось у клінічних дослідженнях, була зміна смаку (гіркий або незвичний смак у роті після закапування). Вона ймовірно викликана проникненням очних крапель в носоглотку через носослізний канал. Носослізна оклюзія або щільне заплющення повік після закапування може знизити частоту виникнення цього ефекту (див. також розділ“Спосіб застосування та дози”).
Організм у цілому
Рідкі: біль в грудній клітині та облисіння.
Вплив на шлунково-кишковий тракт
Часті: зміна смаку (гіркий або незвичний смак).
Рідкі: сухість у роті, нудота та диспепсія.
Реакції гіпер чутливості
Рідкі: дерматит.
Вплив на нервову систему
Часті: головний біль.
Рідкі: парестезія, що характеризується відчуттям оніміння та поколювання в кінцівках, депресія та запаморочення.
Вплив на респіраторну систему
Рідкі: риніт, задишка, фарингіт, бронхіт, носова кровотеча та кровохаркання.
Шлунково-кишкові, нервові, гематологічні, ниркові та метаболічні побічні ефекти, як правило, виникають при застосуванні системних інгібіторівкарбоангідрази. Такі ж типи побічних ефектів, які властиві пероральним інгібіторам карбоангідрази, можуть виникнути і при їх місцевому застосуванні.
Протипоказання. АЗОПТ® протипоказаний при:
- гіпер чутливості до бринзоламіду або будь-якої з допоміжних речовин;
- відомій гіпер чутливості до сульфонамідів (див. також розділ “Особливості застосування”);
- гострій нирковій недостатності;
- гіперхлоремічному ацидозі.
Передозування. Про випадки передозування не повідомлялось.
Лікування при передозуванні має бути симптоматичним та підтримуючим. Можуть виникнути електролітний дисбаланс, ацидозний стан, атакож можливий вплив на нервову систему. Необхідно контролю вати рівні електролітів в сироватці (особливо калію) та рН крові.
Особливості застосування. АЗОПТ® є сульфонамідом, і хочавін застосовується місцево, однак абсорбується системно. Таким чином, навітьпри місцевому застосуванні можуть виникнути такі ж типи небажаних ефектів, які характерні для сульфонамідів. Якщо виникають ознаки серйозних побічних реакцій або гіпер чутливості, слід припинити застосування препарату.
У пацієнтів, які приймають інгібітори карбоангідразиперорально та АЗОПТ, існує ймовірність посилення відомих системних побічних ефектів інгібіторів карбоангідрази. Одночасне застосування АЗОПТу®та інгібіторів карбоангідрази для перорального застосування не досліджене і не рекомендується.
Існує обмежений досвід застосування АЗОПТу® для лікування пацієнтів з псевдо ексфоліативною глаукомою та пігментною глаукомою.
АЗОПТ® був оцінений, головним чином, при застосуванні одночасно з тимололом при комбінованому лікуванні глаукоми. Тому існують обмежені дані стосовно застосування бринзоламіду з іншими протиглаукомнимизасобами.
Дослідження застосування АЗОПТу® у пацієнтів з закрито кутовою глаукомою не проводились.
Не проводилися дослідження можливого впливубринзоламіду на функцію ендотелію рогівки у пацієнтів з ушкодженою рогівкою (зокрема у пацієнтів з низькою кількістю ендотеліальних клітин). Спеціальних досліджень пацієнтів, що носять контактні лінзи, не проводилося, тому рекомендується ретельний нагляд за такими пацієнтами при застосуваннібринзоламіду, оскільки інгібітори карбоангідрази можуть впливати на гідратацію рогівки, і застосування при цьому контактних лінз може підвищити ризик ушкодження рогівки. При інших ушкодженнях рогівки, наприклад у пацієнтів зцукровим діабетом, також рекомендується ретельний догляд.
Повідомлялось, що бензалконіюхлорид, який звичайно використовується як консервант в офтальмологічних препаратах, може спричинювати точкову кератопатію та/або токсичну виразковукератопатію. Оскільки АЗОПТ® містить бензалконію хлорид, потрібен ретельний контроль при частому або тривалому лікуванні препаратом хворих ізсухістю очей або хворих з ушкодженнями рогівки.
Дія АЗОПТу® на пацієнтів, що носять контактні лінзи, не вивчена. АЗОПТ® містить вякості консерванту бензалконію хлорид, який може всмоктуватися м’якими контактними лінзами. Тому пацієнтів слід попередити про те, що необхідно зачекати 15 хвилин після закапування АЗОПТу® і лише тоді вставити контактні лінзи. Не слід застосовувати АЗОПТ® під час носіння контактних лінз.
Можливі зворотні ефекти після припинення лікування препаратом АЗОПТ®не вивчені; очікується зниження внутрішньо очного тиску на протязі 5 – 7 днів.
Пероральні інгібітори карбоангідрази можуть знизити здатність виконувати завдання, що потребують розумової зосередженості та/або фізичної координації у пацієнтів похилого віку. АЗОПТ® абсорбується системно, тому такі ефекти можуть виникнути і при місцевому застосуванні.
Перед застосуванням добре збовтати. Для попередження забруднення кінчика крапельниці та суспензії необхідно бути обережними і не торкатися повік, прилеглих та інших поверхонь кінчиком флакона-крапельниці. Флакон слід тримати щільно закритим.
Лікування людей похилого віку
Немає необхідності в коректуванні дози людям похилого віку.
Лікування дітей
Ефективність та безпечність АЗОПТу® при лікуванні пацієнтів, що не досягли 18 років, не встановлені, і його застосування для лікування таких пацієнтів не рекомендується.
Застосування при порушеннях функції печінки танирок.
Застосування АЗОПТу® для лікування пацієнтів з печінковою недостатністю не досліджене, і тому він не рекомендується для лікування таких пацієнтів.
Дослідження застосування АЗОПТу® у пацієнтів з гострою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну <30 мл/хв.) або пацієнтів з гіперхлоремічним ацидозом не проводились. Оскільки бринзоламідта його основний метаболіт виводяться переважно нирками, АЗОПТ®протипоказаний для лікування таких пацієнтів (див. також розділ “Спосіб застосування та дози”).
Вагітність і лактація.
Вагітність
Дослідження ефективності та безпечності застосування препарату у вагітних жінок не проводилися. Дослідження на тваринах продемонстрували наявність токсичного впливу на репродуктивну функцію (див.“До клінічні дані щодо безпеки”). Потенційний ризик для людини не вивчений. Отже, АЗОПТ® не слід застосовувати в період вагітності без очевидної необхідності.
Матері, що годують грудним молоком
Невідомо, чи виділяється бринзоламід у материнське молоко, однак ця речовина виділяється у молоко щурів. Суворо рекомендується уникати застосування АЗОПТу® в період годування грудним молоком.
Вплив на здатність керувати автомобілем або іншими механічними засобами. Тимчасове затуманення зору або інші розлади зору можуть негативно вплинути на здатність керувати автомобілем або механізмами (див. також розділ “Побічна дія”). Якщо затуманення зору виникає одразу після закапування, пацієнт повинен зачекати, доки зір не стане ясним, і лише потім сідати за кермо автомобіля або працювати з механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Спеціальні дослідження взаємодії АЗОПТу®з іншими лікарськими засобами не проводились. В ході клінічних досліджень АЗОПТ®застосовувався в комбінації з тимололом, доказів взаємодії не виявлено. Взаємодія між препаратом АЗОПТ® та міотиками або агоністамиадренергічних рецепторів при комбінованій терапії глаукоми не оцінювалася.
Взаємодія між препаратом АЗОПТ® тапротиглаукомними засобами, відмінними від бета-адреноблокаторів, при проведенні комбінованої терапії глаукоми не оцінювалась.
АЗОПТ® є інгібітором карбоангідрази іхоча застосовується місцево, однак абсорбується системно. Повідомлялось про порушення кислотно-лужного балансу при застосуванні пероральних інгібіторівкарбоангідрази. Слід враховувати такий прояв взаємодії у пацієнтів, що одержують АЗОПТ®.
Ізоферменти цитохрому Р-450, які відповідають за метаболізм бринзоламіду, включають CYP3A4 (головний), CYP2A6, CYP2С 8 та CYP2С 9. Очікується, що інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол, ітраконазол, клотримазол, ритонавір та троліндоміцин, будуть пригнічувати метаболізмбринзоламіду, пов’язаний з ізоферментом CYP3A4. Слід бути обережними при супутньому застосуванні інгібіторів CYP3A4. Однак накопичення бринзоламіду є малоймовірним, оскільки він переважно виводиться через нирки. Бринзоламід не є інгібітором ізоферментів цитохрому Р-450. Источник
Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі 40 –300С. Не використовувати більше 4 тижнів після першого відкриття флакона. Термін придатності – 2 роки.