І Н С Т Р У К Ц I Я
для медичного застосування препарату
МІФОРТИК
(MYFORTIC®)
Склад:
діюча речовина: mycophenolic acid (as sodium salt);
1 таблетка 180 мг містить 192,4 мг натрію мікофенолату, що еквівалентно 180 мг мікофенолової кислоти;
1 таблетка 360 мг містить 384,8 мг натрію мікофенолату, що еквівалентно 360 мг мікофенолової кислоти;
допоміжні речовини: ядро таблетки - лактоза безводна, кросповідон, повідон (К-30), крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; оболонка - гіпромелози фталат, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), індиготин (індигокармін) (Е 132) – для таблеток 180 мг або заліза оксид червоний (Е 172) – для таблеток 360 мг.
Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою, кишково розчинні.
Фармакотерапевтична група. Імунодепресанти. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС L04A A06.
Клінічні характеристики.
Показання.
Міфортик у комбінації з циклоспорином (у вигляді мікро емульсії) і кортикостероїдами показаний для профілактики реакції відторгнення трансплантата у пацієнтів з алогенними нирковими трансплантатами.
Протипоказання.
Спосiб застосування та дози.
Лікування Міфортиком повинні проводити лише кваліфіковані спеціалісти з трансплантації.
Міфортик слід призначати пацієнтам протягом 48 годин після трансплантації. Рекомендована доза - 720 мг (4 таблетки по 180 мг або 2 таблетки по 360 мг) 2 рази на добу (добова доза – 1440 мг). У пацієнтів, які отримують по 2 г мофетилу мікофенолату, лікування можна замінити на 720 мг Міфортику, що призначають 2 рази на добу (добова доза – 1440 мг).
Міфортик застосовують незалежно від прийому їжі.
Пацієнти літнього віку. Регулювання дозування для цієї вікової категорії пацієнтів не потрібне.
Застосування препарату пацієнтами з порушенням функції нирок.
Необхідне ретельне спостереження за пацієнтами з хронічним тяжким порушенням функції нирок (швидкість клуб очкової фільтрації < 25 мл/хв).
Застосування препарату пацієнтами з порушенням функції печінки.
У пацієнтів зі значним ураженням паренхіми регулювання дозування не потрібне.
Лікування під час реакції відторгнення трансплантата.
Реакція відторгнення трансплантата не призводить до змін фармакокінетики мікофенолової кислоти (МФК), зменшення дози або припинення прийому Міфортику не потрібне.
Побiчні реакції.
До найбільш поширених (³ 10 %) побічних реакцій препарату, пов'язаних із застосуванням Міфортику у комбінації з циклоспорином (у вигляді мікро емульсії) і кортикостероїдами, належать лейкопенія і діарея.
Злоякісні новоутворення. Пацієнти, які отримують комбіновану імуносупресивну терапію, включаючи Міфортик, мають підвищений ризик розвитку лімфом та інших злоякісних утворень, особливо шкіри. Випадки виникнення злоякісних утворень, які спостерігались в клінічних дослідженнях Міфортику, мали наступні показники: лімфопроліферативні захворювання або лімфоми розвивались у 2 de novo (0,9 %) пацієнтів і у 2 пацієнтів зі стабільно функціонуючим нирковим трансплантатом на тривалій підтримуючій терапії (1,3 %), які приймали Міфортик протягом 1 року; немеланомні карциноми шкіри виникали у 0,9 % de novo пацієнтів і 1,8 % пацієнтів зі стабільно функціонуючим нирковим трансплантатом на тривалій підтримуючій терапії, які приймали Міфортик протягом 1 року; інші види злоякісних захворювань виникали у 0,5 % de novo пацієнтів і 0,6 % пацієнтів зі стабільно функціонуючим нирковим трансплантатом на тривалій підтримуючій терапії .
Опортуністичні інфекції.
Всі пацієнти з нирковими трансплантатами мають підвищений ризик розвитку опортуністичних інфекцій, ризик підвищується при високому ступеню імуносупресії. До найбільш поширених опортуністичних інфекцій у de novo пацієнтів з нирковими трансплантатами, які отримували Міфортик з іншими імунодепресантами в контрольованих клінічних дослідженнях пацієнтів з нирковими трансплантатами тривалістю 1 рік, належали: цитомегаловірус (ЦМВ), кандидоз і простий герпес. Інфекція ЦМВ (підтверджена серологією, віремією або клінічними даними), відмічена в клінічних дослідженнях Міфортику, спостерігалась у 21,6 % de novo пацієнтів і 1,9 % пацієнтів зі стабільно функціонуючим нирковим трансплантатом на тривалій підтримуючій терапії.
При оцінюванні частоти виникнення інших побічних реакцій, які ймовірно або можливо пов'язані з Міфортиком, використані такі критерії: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 < 1/100); рідко (≥ 1/10000<1/1000); дуже рідко (<1/10000).
Інфекції та інвазії: дуже часто – вірусні, бактеріальні інфекції та мікози; часто – інфекції верхніх дихальних шляхів, пневмонія; нечасто – раньова інфекція, сепсис, остеомієліт.
Порушення з боку кровеносної та лімфатичної системи: дуже часто – лейкопенія; часто – анемія, тромбоцит опенія; нечасто – кистозна лімфангіома, лімфопенія, нейтропенія, лімфаденопатія.
Порушення з боку нервової системи: часто – головний біль, нечасто – тремор, безсоння.
Порушення з боку дихальної системи: часто – кашель; нечасто – легенева гіперемія, задишка.
Порушення з боку шлунково – кишкового тракту: дуже часто – діарея; часто – здуття живота, абдомінальний біль, запор, диспепсія, метеоризм, гастрит, рідкі випорожнення, нудота, блювання; нечасто – болісність живота при пальпації, панкреатит, відрижка, неприємний запах з рота, непрохідність кишечника, запалення стравоходу, виразки шлунка та 12-палої кишки, субілеус, зміна кольору язика, шлунково-кишкові кровотечі, сухість у роті, виразки на губах, закупорка навколо вушної залози, гастроезофагеальний рефлюкс, гіпертрофічний гінгивіт, перитоніт.
Системні порушення та місцеві реакції: часто – втома, гіпертермія; нечасто – грипоподібні симптоми, набряк нижніх кінцівок, біль, лихоманка, спрага, слабкість.
Порушення з боку обміну речовин і харчування: нечасто – анорексія, гіперліпідемія,
цукровий діабет, гіперхолістерінемія, гіпофосфатемія.
Шкірні та підшкірні реакції: нечасто – алопеція.
Гепатобіліарні порушення: часто – відхилення від норми показників функції печінки.
Порушення з боку серцевої діяльності: нечасто – тахікардія, набряк легенів, шлуночкові екстрасістоли.
Захворювання очей: нечасто - кон'юктивіт, нечіткість зору.
Порушення з боку опорно-рухового апарату і сполучних тканин: нечасто - артрит, біль у спині, м'язові судоми.
Доброякісні та злоякісні пухлини: нечасто – папіломи шкіри, базаліоми, саркома Капоші, лімфопрофілеративні порушення, плоско клітинний рак.
Психіатричні розлади: нечасто – порушення сну, галюцинації.
Порушення з боку функціонування нирок і сечової системи: часто – підвищення креатині ну в крові, нечасто – гематурія, некроз ниркового канальця, звуження сечового каналу.
Порушення з боку репродуктивної системи: нечасто – імпотенція.
Наступні побічні ефекти пов’язані з препаратами, що містять мікофенолову кислоту (включаючи мофетилу мікофенолат (ММФ)) як „клас-ефекти”.
З боку шлунково-кишкового тракту: коліти, езофагіти (у тому числі ЦМВ-коліт і ЦМВ-езофагіт), ЦМВ-гастрит, панкреатит, перфорація стінки кишечнику, шлунково-кишкові кровотечі, виразки шлунка та 12-палої кишки, непрохідність кишечнику.
Порушення, пов’язані з імуносупресією: тяжкі, інколи небезпечні для життя інфекції, включаючи менінгіт, бактеріальний ендокардит, туберкульоз, нетипові мікобактеріальні інфекції.
З боку системи кровотворення: нейтропенія, панцитопенія.
Передозування. Про випадки передозування не повідомлялося. Хоча діаліз може використовуватися для виведення ін активного метаболіту ГМФК, однак він не в змозі видаляти клінічно значущу кількість активного компоненту МФК. Це, в основному, пов’язано з дуже високим ступенем зв’язування МФК з білками плазми – 97 %. Речовини, що підсилюють екскрецію жовчних кислот, наприклад, холестирамін, впливаючи на кишково-печінковий кровообіг МФК, можуть зменшувати системний вплив МФК .
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Оскільки адекватні і добре контрольовані дослідження у вагітних жінок не проводилися. Негативний вплив на розвиток плоду (включаючи вади розвитку) мав місце, коли препарат приймався під час органогенезу у вагітних щурів і кролів.
Рекомендується розпочинати лікування Міфортиком лише тоді, коли буде отримано негативний тест на вагітність. Пацієнтів слід проінформувати про те, що у разі настання вагітності слід негайно проконсультуватися у свого лікаря.
Перед початком лікування Міфортиком, під час лікування і протягом 6 тижнів після припинення лікування необхідно користуватися ефективними контрацептивними засобами.
Невідомо, чи виділяється МФК в молоко людини. Внаслідок можливості появи серйозних побічних реакцій у немовлят, яких годують груддю, при застосуванні матір’ю мікофенолату натрію, слід прийняти рішення про припинення лікування або припинення грудного годування під час лікування або протягом 6 тижнів після припинення терапії, зважаючи на важливість лікування для матері.
Діти.
Не застосовують. Безпека і ефективність застосування Міфортику у дітей не встановлені. Фармакокінетичні дані у дітей з нирковими трансплантатами обмежені.
Особливі заходи безпеки. Таблетки Міфортик не повинні роздавлюватись для збереження цілісності кишково-розчинної оболонки. Слід запобігати вдиханню або прямому контакту порошка зі шкірою чи слизовою оболонкою при пошкодженні цілісності таблеток Міфортик.
Особливостi застосування. Міфортик – інгібітор інозинмоно фосфатдегідрогенази, тому, теоретично, цей препарат не слід застосувати у пацієнтів з рідкісною спадковою недостатністю гіпоксантин-гуанін фосфорибозил-трансфер ази, наприклад синдром Леша-Найхана і Келлі-Сигмілера.
Пацієнти, які отримують комбіновану імуносупресивну терапію, включаючи Міфортик, мають підвищений ризик розвитку лімфом та інших злоякісних утворень, особливо шкіри. Скоріше за все, цей ризик пов’язаний з інтенсивністю і тривалістю імуносупресивної терапії, ніж із застосуванням певної специфічної речовини. Щоб зменшити ризик виникнення раку шкіри, необхідно обмежити вплив сонячного світла і УФ-випромінювання шляхом захисту шкіри одягом і використання сонцезахисного крему з високим ступенем захисту.
Пацієнти, які приймають Міфортик, повинні інформувати лікаря про будь-які випадки інфекції, несподіваного виникнення гематом, кровотеч чи про будь-які інші прояви пригнічення діяльності кісткового мозку.
У пацієнтів, які приймають МФК, слід регулярно проводити клінічний аналіз крові щотижня протягом першого місяця, двічі на місяць протягом другого і третього місяця лікування, потім щомісяця протягом першого року. При розвитку нейтропенії (абсолютне число нейтрофілів <1,5 х 109/л), що може бути пов’язане як з впливом МФК безпосередньо, так і супутніми препаратами, вірусними інфекціями або комбінацією цих факторів, доцільно перервати або припинити терапію Міфортиком.
Пацієнтів слід попередити про те, що під час лікування МФК вакцинація може бути менш ефективною і що слід уникати використання живих аттенуйованих вакцин. Вакцинація проти грипу може бути корисною. Це питання слід узгоджувати з національними рекомендаціями щодо вакцинації проти грипу.
Оскільки препарати, що містять МФК, викликають часті випадки побічних ефектів з боку травної системи, включаючи нечасті випадки виразки шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові кровотечі та перфораціі кишечнику, слід обережно призначати МФК пацієнтам з існуючим тяжким захворюванням травної системи.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або іншими механізмами.
Не існує даних стосовно впливу на здатність управляти транспортними засобами й іншими механізмами. Механізм дії Міфортику, профіль фармакодинаміки та зареєстровані побічні ефекти вказують на малу вірогідність такого впливу.
Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій.
Ацикловір. У пацієнтів з нирковою недостатністю сумісне застосування глюкуроніду мікофенолової кислоти (ГМФК) і ацикловіру може призводити до підвищення концентрації в плазмі обох препаратів. Це відбувається у результаті того, що обидва препарати, конкуруючи, виводяться шляхом канальцевої секреції. За такими пацієнтами повинен здійснюватися ретельний нагляд.
Антациди, що містять гідроксид магнію і гідроксид алюмінію. Абсорбція мікофенолату натрію зменшується у разі застосування його разом з антацидами. Одночасне застосування Міфортику і антацидів, що містять гідроксид магнію і гідроксид алюмінію, призводить до зменшення на 37 % системного впливу МФК і на 25 % максимальної концентрації МФК. Тому з обережністю слід застосовувати антациди (що містять гідроксид магнію і алюмінію) і Міфортик.
Азатіоприн. Не рекомендується застосовувати Міфортик разом з азатіоприном, оскільки їх сумісне застосування не досліджувалося.
Холестирамін і лікарські засоби, що впливають на кишково-печінковий кровообіг. Завдяки своїй здатності блокувати кишкову циркуляцію лікарських засобів, холестирамін може знижувати ситемний вплив МФК. Слід з обережністю застосовувати холестирамін у поєднанні з лікарськими засобами, що впливають на кишково-печінковий кровообіг, оскільки вони знижують ефективність Міфортику.
Ганцикловір. Застосування ганцикловіру не впливає на фармакокінетику МФК і ГМФК. Кліренс ганцикловіру не змінюється при досягненні терапевтичної концентрації МФК. Однак, у пацієнтів з нирковою недостатністю при сумісному призначенні Міфортику і ганцикловіру слід дотримуватись рекомендованої дози ганцикловіру і здійснювати пильний контроль за пацієнтами.
Оральні контрацептиви. Оральні проти запліднювальні засоби зазнають окислювального метаболізму у той час, як Міфортик метаболізується шляхом глюкуронізації. Клінічно значущого впливу оральних контрацептивів на фармакокінетичні параметри Міфортику не спостерігалося. Однак, враховуючи те, що вплив Міфортику при тривалому застосуванні на фармакокінетичні параметри оральних контрацептивів невідомий, існує можливість його несприятливого впливу на ефективність оральних контрацептивів.
Жива вакцина. Живу вакцину не можно вводити пацієнтам з ослабленою імунною реакцією. Гуморальна відповідь на інші вакцини також може пригнічуватися.
Такролімус. В перехресному дослідженні кальциневрину у пацієнтів зі стабільним нирковим трансплантатом, постійний рівень фармакокінетики Міфортику вимірювався як під час лікування Неоралом®, так і такролімусом. Середнє значення AUC МФК було вище на 19 %, Cmax (максимальна концентрація) – приблизно на 20 % нижче. Навпаки, AUC та Cmax ГМФК було нижче приблизно на 30 % під час лікування такролімусом порівняно з терапією Неоралом® .
Циклоспорин А. При дослідженні пацієнтів зі стабільним нирковим трансплантатом, на фоні стабільних концентрацій Міфортику фармакокінетика циклоспорину А не змінюється.
Фармакологiчнi властивостi.
Фармакодинаміка.
Мікофенолова кислота (МФК) пригнічує проліферацію Т- і В-лімфоцитів більше, ніж інших клітин, тому що, на відміну від інших видів клітин, які здатні повторно утилізувати пурини, проліферація лімфоцитів критично залежить від синтезу пуринів de-novo. Тому механізм дії МФК є додатковим до дії інгібіторів кальциневрину, що запобігає транскрипції цитокінів й активації Т-лімфоцитів.
Фармакокінетика.
Абсорбція. Після перорального прийому мікофенолат натрію повністю абсорбується. Час досягнення максимальної концентрації мікофенолової кислоти в плазмі становить 1,5 – 2 години. Дослідження in vitro продемонстрували, що кишково розчинна оболонка таблеток Міфортик запобігає вивільненню мікофенолової кислоти в кислому середовищі, як, наприклад, у шлунку.
У пацієнтів зі стабільним нирковим трансплантатом, які приймали циклоспорин у вигляді мікро емульсії, абсорбція мікофенолової кислоти в шлунково-кишковому тракті становила 93 %, а абсолютна біодоступність – 72 %. Фармакокінетичні параметри Міфортику були пропорційні дозі і мали лінійний характер при досліджуваних дозах 180 – 2160 мг. Площа під кривою „ концентрація-час”(AUC) при прийомі препарату натщесерце у порівнянні з прийомом Міфортику разом з дуже жирною їжею (55 г жиру, 1000 калорій) не мала відмінностей. Однак максимальна концентрація (Сmax) мікофенолової кислоти в плазмі знижувалася на 33 %.
Розподіл. Об’єм розподілу мікофенолової кислоти при гомеостазі становить 50 л. Мікофенолова кислота і глюкуронід мікофенолової кислоти зв’язуються з білками плазми на 97 % і 82 %, відповідно. Концентрація вільної мікофенолової кислоти може підвищуватися в умовах зниженого зв’язування з білками (уремія, печінкова недостатність, гіпоальбумінемія, сумісне застосування лікарських засобів з високим ступенем зв’язування з білками). Це може призвести до підвищеного ризику виникнення у пацієнтів побічних реакцій, зв’язаних з МФК.
Біо трансформація. Період напів виведення мікофенолової кислоти – 11,7 години, кліренс – 8,6 л/год. МФК метаболізується, в основному, глюкуронілтрансфер азою з утворенням фенольного глюкуроніду МФК, глюкуроніду мікофенолової кислоти (ГМФК). ГМФК є домінуючим метаболітом МФК, що не має біологічної активності. У пацієнтів, які давно перенесли трансплантацію нирки, і які приймали циклоспорин у вигляді мікро емульсій у складі комбінованої імуносупресивної терапії, приблизно 28 % дози Міфортику, застосованої внутрішньо, перетворювалося в ГМФК шляхом до системного метаболізму. Період напів виведення ГМФК довший, ніж МФК, і становить приблизно 15,7 години, кліренс – 0,45 л/год.
Виведення. Хоча в сечі присутня лише незначна кількість МФК (< 1.0%), більшість МФК виводиться з сечею у вигляді ГМФК. ГМФК, що виводиться з жовчю, розщеплюється під впливом кишкової флори. Мікофенолова кислота як наслідок цієї декон’югації може всмоктуватись повторно. Приблизно через 6 – 8 годин після прийому Міфортику може бути виміряний другий пік концентрації МФК, що збігається з реабсорбцією декон’югованої МФК.
Фармакокінетика у пацієнтів з нирковим трансплантатом, які знаходяться на базовій імуносупресивній терапії циклоспорином у вигляді мікро емульсії.
В нижченаведеній таблиці представлені середні значення фармакокінетичних параметрів МФК після прийому Міфортику. Значення фармакокінетичних параметрів одноразової дози Міфортику дозволяють передбачати фармакокінетику Міфортику при багаторазовому і тривалому дозуванні. В ранньому пост трансплантаційному періоді, середні значення AUC і Сmax МФК складали приблизно половину від значень, визначених через 6 місяців після трансплантації.
| Середні значення фармакокінетичних параметрів МФК після перорального прийому Міфортику пацієнтами зі стабільним нирковим трансплантатом, які знаходяться на базовій імуносупресивній терапії циклоспорином у вигляді мікро емульсії |
Дорослі.
Одноразова доза
n = 24 |
Доза (перорально) |
Tmax (години) |
Cmax
(мкг/мл) |
AUC 0-∞
(мкг х год/мл) |
| 720 мг |
2 |
26,1 (12,0) |
66,5 (22,6) |
Дорослі.
Багаторазова доза х 6 днів BID (двічі на день)
n = 12 |
Доза (перорально) |
Tmax (години) |
Cmax
(мкг/мл) |
AUC 0-∞
(мкг х год/мл) |
| 720 мг |
2 |
37,0 (13,3) |
67,9 (20,3) |
Дорослі.
Багаторазова доза х 28 днів BID (двічі на день)
n = 12 [72, 76] |
Доза (перорально) |
Tmax (години) |
Cmax
(мкг/мл) |
AUC 0-∞
(мкг х год/мл) |
| 720 мг |
2,5 |
31,2 (18,1) |
71,2 (26,3) |
Дорослі.
Тривале, багаторазове дозування BID (двічі на день) (дослідження ERLB 301)
n = 48 |
Доза (перорально) |
Tmax (години) |
Cmax
(мкг/мл) |
AUC 0-∞
(мкг х год/мл) |
| 14 днів після трансплантації |
720 мг |
2 |
13,9 (8,6) |
29,1 (10,4) |
| 3 місяці після трансплантації |
720 мг |
2 |
24,6 (13,2) |
50,7 (17,3) |
| 6 місяців після трансплантації |
720 мг |
2 |
23,0 (10,1) |
55,7 (14,6) |
Діти.
Одноразова доза
n = 10 |
Доза (перорально) |
Tmax (години) |
Cmax
(мкг/мл) |
AUC 0-∞
(мкг х год/мл) |
| 450 мг/м2
|
2-2,5 |
31,9 (18,2) |
76,2 (25,2) |
Т max - час досягнення максимальної концентрації в плазмі крові
Ниркова недостатність. Фармакокінетика МФК не залежить від функції нирок. Навпаки, вплив ГМФК підвищується зі зниженням ниркової функції, вплив ГМФК приблизно у 8 разів вище при анурії. Гемодіаліз не впливає на кліренс МФК і ГМФК. Концентрації вільної МФК можуть значно підвищуватись при нирковій недостатності. Це може бути пов’язано зі зниженням зв’язування МФК з білками плазми при високій концентрації сечовини в крові.
Печінкова недостатність. У пацієнтів з цирозом печінки не було помічено впливу наявності ураження паренхіми на процеси глюкоронування МФК. Вплив захворювань печінки на цей процес може залежати від конкретного захворювання. Однак, захворювання печінки, пов’язані з жовчевивідною системою, наприклад, біліарний цироз печінки, можуть мати різний ефект.
Діти. Досвід застосування Міфортику для лікування дітей обмежений. У вищенаведеній таблиці приведені середні значення фармакокінетичних параметрів МФК у дітей зі стабільним нирковим трансплантатом, які знаходились на базовій імуносупресивній терапії циклоспорином у вигляді мікро емульсії. Значення Cmax і AUC МФК у дітей порівняно з аналогічними показниками у дорослих пацієнтів з нирковими трансплантатами відрізнялись більшою варіабельністю. Середні значення AUC МФК при цій дозі були вище, ніж аналогічний показник у дорослих при прийомі звичайної дози 720 мг. Середнє значення кліренсу МФК становило 7,7 літра на годину. Можна очікувати, що при застосуванні Міфортику у дозі 200 - 300 мг/м2, AUC МФК буде дорівнювати від 30 до 50 мкг х год /мл .
Стать. Клінічно значущих відмінностей між фармакокінетичними параметрами залежно від статі пацієнтів не виявлено.
Пацієнти літнього віку.
Виходячи з попередніх даних, вплив МФК не повинен клінічно значущо змінюватися залежно від віку пацієнта.
Фармацевтичні характеристики.
Основнi фiзико-хiмiчнi властивості: таблетки 180 мг – лимонно-зеленого кольору, округлі зі скошеними краями, з відтиском “С” з одного боку; таблетки 360 мг – блідо-оранжево-червоного кольору, овальні, з відтиском “СТ” з одного боку.
Термін придатності.
3 роки.
Умови зберiгання. Зберігати при температурі не вище 30 оС, в оригінальній упаковці для захисту від вологи і світла. Зберігати в недоступному для дітей місці.
Упаковка. По 120 таблеток в упаковці.
Категорія вiдпуску. За рецептом.
Виробник. Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія для Новартіс Фарма АГ, Швейцарія. Источник
Місцезнаходження. Шаффхаусерштрассе СН-4332, Штейн, Швейцарія.