ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ІМУФЕТ

(IMMUFET)

Склад:

діюча речовина: мікофенолата мофетил;

1 капсула містить мікофенолата мофетилу 250 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (Авіцел РН 101), повідон К 90, гідроксипропіл целюлоза, натрію кроскармелоза, тальк, магнію стеарат, желатин, вода очищена, натрію лаурилсульфат, барвник FD&C Blue (Е 132), титану діоксид, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Капсули для перорального застосування.

Фармакотерапевтична група. Код АТС.

Імунодепресивні препарати (імуносупресори). Код АТС L04A A06.

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика гострого відторгнення трансплантованого органа та лікування рефрактерного до терапії відторгнення органа у хворих після алогенного пересадження трансплантата нирки, печінки у комбінації з циклоспорином та кортикостероїдами.

Профілактика гострого відторгнення органа; поліпшення приживлення трансплантата і

Збільшення тривалості життя пацієнтів після алогенного пересадження серця.

Імуфет призначають у вигляді комбінованої терапії з циклоспорином і кортикостероїдами.

Протипоказання.

Гіпер чутливість до мікофенолової кислоти, мікофенолата мофетилу, інших компонентів препарату.

Спосіб застосування та дози.

Профілактика відторгнення нирки.

Дорослі: внутрішній прийом мікофенолата мофетилу розпочинають протягом 72 годин після трансплантації. Рекомендована доза 1 г двічі на добу (2 г добова доза), що була безпечною і ефективною, проте її переваги щодо ефективності у хворих після пересадки нирки не встановлені.

Профілактика відторгнення серця.

Дорослі: внутрішньо протягом 5 діб після трансплантації. Рекомендована доза становить    1,5 г   двічі на добу (3 г добова доза).

Профілактика відторгнення печінки.

Внутрішньо венно протягом перших 4 діб після пересадки печінки,   разом з пероральним прийомом Імуфету якомога раніше. Рекомендована доза становить 1,5 г двічі на добу (3 г добова доза). Після пересадки нирки, серця або печінки першу дозу Селлсепту слід приймати якомога швидше.

Застосування у людей літнього віку (старше 65 років): рекомендовані дози при пересадженій нирці 1 г двічі на добу та 1,5 г двічі на добу для пацієнтів, яким трансплантують серце або печінку, а після пересадки серця або печінки – 1,5 г 2 рази на добу.

Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю: для пацієнтів з пересадженою ниркою (клуб очкова фільтрація < 25 мл/хв.¹/1,73 м²), треба уникати доз більше 1 г. Дана група пацієнтів потребує   ретельного обстеження.

Для пацієнтів з печінковою недостатністю: не треба корегувати дози після трансплантації нирки з супутньою тяжкою печінковою недостатністю. Дані про можливість застосування для пацієнтів після трансплантації серця з супутньою печінковою недостатністю відсутні.

Лікування під час відторгнення трансплантата: МФК (мофетилова кислота) – активний метаболіт мікофенолата мофетилу. Відторгнення   ниркового трансплантата не призводить до змін у фармакокінетиці МФК, зменшення дозування та переривання прийому не потребується. Немає необхідності у корегуванні дозування препарату при відторгненні трансплантованого серця. Немає даних про лікування при відторгненні   трансплантованої печінки.  

Побічні реакції.

Пацієнти, що отримують імуносупресивну терапію одночасно з мікофенолата мофетилом, знаходяться у групі ризику розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Це пов’язано з інтенсивністю та тривалістю імунодепресії, а   не з компонентами препарату. Для того, щоб знизити ризик розвитку раку шкіри, необхідно зменшити тривалість дії сонячних та ультрафіолетових променів на шкіру, використовуючи захисний одяг та крем з високим рівнем захисту.

В основному побічні реакції, пов’язані з прийомом мікофенолата мофетилу у комбінації з циклоспорином і кортикостероїдами, включають діарею, лейкопенію, сепсис, блювання, а також більш часті інфекції.

Злоякісні новоутворення.

У 0,4 - 1 % хворих після пересадки нирки, серця або печінки, за якими проводили спостереження не менше року і лікувались мофетилом мікофенолатом (в дозі 2 чи 3 г на добу) в комбінації з іншими імунодепресантами розвивались лімфопроліферативні захворювання або лімфоми. Карцинома шкіри (за винятком меланоми) спостерігалась у 1,6 - 4,2 % хворих, злоякісні новоутворення інших типів – у 0,7 - 2,1 % хворих. Трирічні дані щодо безпечності у пацієнтів після пересадки нирки або серця не виявили будь-яких неочікуваних змін за частотою злоякісних новоутворень порівняно з показниками за рік. При лікуванні рефрактерного відторгнення нирки частота лімфом при середньому періоді спостереження до 42 місяців становила 3,9 %.

Опортуністичні інфекції.

Ризик опортуністичних інфекцій був підвищений у всіх пацієнтів і зростав із збільшенням сумарної дози імуносупресантів. При призначенні мофетилу мікофенолат (2 чи 3 г на добу) в комбінації з іншими імунодепресантами хворим, за якими проводили спостереження протягом року після пересадки нирки (у дозі 2 г на добу), серця та печінки, найчастішими інфекціями були   кандидоз шкіри і слизових оболонок, цитомегаловірусна віремія/цитомегаловірусний синдром (13,5 %). Най поширенішими опортуністичними інфекціями у пацієнтів, що приймали мікофенолата мофетил (2 г або 3 г щодобово) у комбінації з іншими імунодепресантами після пересадження нирки (терапія 2 г), печінки і серця (тривалістю 1 рік), були: кандидоз, що вражає шкіру та слизові оболонки, цитомегаловірус   та герпес-вірусні інфекції. Відсоток хворих з цитомегаловірусною хворобою становив 13,5 %.

Побічні ефекти, що спостерігалися у ≥ 10 % та у 3 - 10 % хворих, які лікувалися Селлсептом в комбінації з циклоспорином та кортикостероїдами після пересадки нирки, серця та печінки.

Пацієнти літнього віку (³  65 років).

Частіше можуть виникати побічні реакції через імуносупресію. Отримуючи мікофенолата мофетил у комбінованій   імуносупресивній терапії, можуть мати ризик генералізованих інфекцій (включаючи цитомегаловірусну),   шлунково-кишкових кровотеч,   набряку легень.

Побічні реакції у пацієнтів, що приймали мікофенолата мофетил після трансплантації нирки (терапія 2 г), серця і печінки та у комбінації з циклоспорином і кортикостероїдами систематизовані в таблиці за частотою виникнення: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, ≤1/10); іноді (>1/1000, ≤1/100); рідко (>1/10000, ≤1/1000); дуже рідко (≤1/10000), включаючи окремі повідомлення.

Виявлені зміни по органах та системах		Частота виникнення	Небажані реакції (ефекти)
Інфекції та інвазії	дуже часто		Сепсис, кандидоз шлунково-кишкового тракту, сечостатеві інфекції, herpes simplex, herpes zoster
	часто		Пневмонія, грип, респіраторні інфекції, респіраторний кандидоз, шлунково-кишкові інфекції, кандидоз, гастроентерити, бронхіти, фарингіти, синусити, грибкові захворювання шкіри, вагінальний кандидоз, риніти.
Доброякісні пухлини, злоякісні та неспецифічні новоутворення (включаючи кісти та поліпи)	дуже часто		-
	часто		Рак шкіри, доброякісні пухлини.
Система кровотворення	дуже часто		Лейкопенія, тромбоцит опенія, анемія, екхімози.
	часто		Панцитопенія, лейкоцитоз, збільшення протромбі нового й тромбопластинового часу.
Метаболізм	дуже часто		Збільшення маси тіла, гіперволемія, порушення загоєння ран.
	часто		Ацидоз, гіперкаліємія , гіпокаліємія, гіперглікемія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, гіперфосфатемія, гіперурикемія, подагра, анорексія, гіповолемія, спрага, схуднення, алкалоз.
Нервова система	дуже часто		-
	часто		Збудження, сплутана свідомість, депресія, тривога, патологічне мислення, безсоння, судоми, тремор, сонливість, мі астенічний синдром, запаморочення, головний біль, парестезія, дисгевзія, делірій.
Серцево-судинна система	дуже часто		Брадикардія, серцева недостатність, перикардіальний випіт.
	часто		Тахікардія, стенокардія, артеріальна гіпотензія, тромбоз, втрата свідомості, вазодилатація; аритмії (суправентрикулярні й шлуночкові екстрасистоли, мерехтіння й тріпотіння передсердь, суправентрикулярні й шлуночкові тахікардії), зупинка серця, застійна серцева недостатність, легенева гіпертензія, вазоспазм, підвищення венозного тиску.
Органи дихання	дуже часто		Фарингіт, пневмонія, бронхіт, бронхіальна астма, риніт, синусит, ателектаз.
	часто		Набряк легень, апное, носові кровотечі, кровохаркання, новоутворення, пневмоторакс, посилення виділення мокротиння, зміна голосу, гіпервентиляція, плевральний випіт, диспное, кашель.
Шлунково-кишковий тракт	дуже часто		Блювання, біль у животі, діарея, нудота.
	часто		Шлунково-кишкова кровотеча, перитоніт. Кишкова непрохідність, коліт, виразка шлунка, дуоденальна виразка, гастрит, езофагіт, стоматит, запор, диспепсія, метеоризм, відрижка, дисфагія, гінгівіт, гіперплазія ясен, гастроентерит, мелена, ураження прямої кишки, панкреатит, окремі випадки атрофії кишкових ворсин.
Гепатобіліарна система	дуже часто		-
	часто		Гепатити, жовтяниця, гіпербілірубінемія.
Шкіра та підшкірна клітковина	дуже часто		Оперізуючий лишай, підвищена пітливість.
	часто		Висип, вугри, облисіння, доброякісні новоутворення шкіри, гіпертрофія шкіри, крововиливи, везикулобульозні висипи.
Опорно-руховий апарат	дуже часто		-
	часто		Артралгія, біль у суглобах, біль у м’язах, м’язова слабкість, остеопороз
Сечостатева система	дуже часто		Гематурія, некроз ниркових канальців, інфекції сечовивідних шляхів, порушення функції нирок, олігурія.
	часто		Ниркова недостатність, альбумінурія, дизурія, гідронефроз, імпотенція, пієлонефрит, часте сечовипускання,   ніктурія, нетримання й затримка сечі, набряк мошонки.
Загальні реакції	дуже часто		Болі (у попереку, грудній клітці, гикавка.
	часто		Набряк обличчя, гіпертермія, гарячка, біль, зниження маси тіла, дискомфорт, астенія, кісти (у тому числі лімфоцеле й гілроцеле), кровотечі, грижи , біль у ділянці таза, біль у шиї, блідість шкірних покривів.
Органи відчуття	дуже часто		-
	часто		Амбліопія, катаракта, кон’юнктивіт, порушення зору, глухоат, біль у вухаха, кровивилив в око, вестибулярні запаморочення.
Ендокринна система	часто		Цукровий діабет, захворювання пара щитовидних залоз, синдром Кушинга, гіпотиреоз.
Біохімічні показники крові	дуже часто		-
	часто		Підвищення печінкових ферментів, збільшення креатині ну, лактат дегідрогенази, сечовини, лужної фосфатази в крові, гіпопротеїнемія, гіпохлоремія.

Також можливі побічні реакції:

коліт, включаючи цитомегаловірусний коліт (≥1/100 к <1/10), панкреатит (≥1/100 к <1/10), атрофія кишкових ворсинок; небезпечні для життя інфекції, включаючи менінгіт, ендокардит, туберкульоз і нетипова мікобактеріальна інфекція; агранулоцит оз (≥1/1000 к <1/100) та нейропенія; а пластична анемія і пригнічення кісткового мозку у пацієнтів, пов’язана з мікофенолата мофетилом, деякі з них були фатальними, реакції гіпер чутливості, включаючи набряк та анафілактичну реакцію.

У пацієнтів, яких лікували мофетилом мікофенолатом, були зареєстровані випадки прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії, інколи з летальним кінцем. Ці пацієнти мали фактори ризику розвитку прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії, включаючи лікування імуносупресантами та погіршення функції імунної системи.

Вроджені вади розвитку: вроджені вади розвитку, включаючи вади розвитку вуха були зареєстровані у новонароджених, матері яких застосовували мофетилу мікофенолат з іншими імуносупресивними препаратами під час вагітності.

Передозування.

Дані про передозування мофетилу мікофенолату були отримані в клінічних дослідженнях та при

після реєстраційному застосуванні. Небажані реакції, що виникли при передозуванні, співпадали з відомим профілем безпеки препарату. Очікується, що передозування мофетилом мікофенолатом може   призвести до імуносупресії (а в результаті цього – до підвищення чутливості до інфекцій) та пригнічення кісткового мозку. У випадку розвитку нейтропенії застосування Імуфету слід припинити або знизити дозу препарату.

Можна очікувати, що передозування мікофенолата мофетилу може призвести до пригнічення імунної системи та кісткового мозку, підвищення сприйнятливості до інфекцій. При розвитку нейропенії дозу мікофенолата мофетилу необхідно зменшити або відмінити препарат.

Істотні кількості мікофенолової кислоти   не можна вивести за допомогою гемодіалізу. Препарати, що зв'язують жовчні кислоти, наприклад холестирамін, можуть сприяти виведенню   МФП, зменшуючи ентерогепатичну циркуляцію препарату.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат категорії D. Існує підвищений ризик мимовільного викидня в першому триместрі вагітності, а також підвищений ризик вроджених пороків розвитку, включаючи аномалії розвитку вуха, вовча паща, заяча губа, дистальних відділів кінцівок, аномалії серця, стравоходу та нирок.

Пацієнтка, що планує завагітніти, не повинна застосовувати Імуфет доти, доки ефективні інші імуносупресивні препарати.

Рекомендовано перед початком терапії Імуфетом отримати негативний тест на вагітність. Під час терапії мікофенолата мофетилом та протягом шести тижнів після закінчення терапії потрібно використовувати надійні методи контрацепції. Пацієнти повинні негайно проконсультуватись з лікарем у разі вагітності.

Терапію ММФ не слід починати доти, доки не отриманий негативний результат обстеження на вагітність при застосуванні методу аналіза сироватки чи сечі з чутливістю не менше 25 мМО/мл.

Застосування Імуфету не рекомендується протягом вагітності, але повинно бути збережено для тих випадків, коли відповідне альтернативне лікування не доступне. Мікофенолата мофетил повинен застосовуватись вагітними жінками, якщо потенційний ефект переважає можливий ризик для плода. Немає достатніх клінічних даних використання   Імуфету у вагітних жінок.

Пацієнтки повинні бути проінформовані, що Імуфет може знижувати рівень гормонів при пероральному прийомі контрацептивів та може знижувати ефективність цих протизаплідних засобів.

Застосування мікофенолата мофетилу для жінок у період годування груддю протипоказане.

Діти.

Достатнього клінічного досвіду застосування у дітей немає, тому застосовувати препарат у випадках трансплантації нирки, серця або печінки не рекомендується.

Фармакокінетичні дані, отримані у дітей, яким трансплантовано нирку обмежені, а у дітей після пересадки серця або печінки – відсутні.

Особливості застосування.

Пацієнти, що отримують імуносупресивну терапію, залучаючи у комбінації лікарських препаратів Імуфет, мають високий ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Для зниження ризику виникнення раку шкіри необхідно зменшити термін дії сонячних та ультрафіолетових променів на шкіру, використовувати захисний одяг та крем з високим рівнем захисту.

Пацієнти, що отримують мікофенолата мофетил, повинні негайно інформувати лікаря про виникнення в них інфекційних хвороб, синців, кровоточивості або інших проявів пригнічення кісткового мозку.

Застосовуючи   мікофенолата мофетил, необхідно проходити повне дослідження крові кожен тиждень протягом першого тижня, два рази на місяць протягом другого і третього місяця , кожен місяць протягом першого року лікування препаратом.

Якщо нейропенія розвивається (абсолютна кількість нейтрофілів < 1,3 ∙ 103 / мкл) необхідно перервати або припинити прийом мікофенолата мофетилу.

Пацієнти повинні бути інформовані про те, що під час застосування препарату щеплення є менш ефективними, а використання живих вакцин необхідно уникати. Щеплення проти грипу можна проводити.

Імуфет треба приймати з обережністю пацієнтам із захворюваннями шлунково-кишкового тракту, оскільки препарат може викликати виразки слизової оболонки, крововиливи та перфорації.

Бажано уникати застосування препарату людям з рідкісним спадковим дефіцитом гіпоксантин-гуанін фосфорибозил-трансфер ази типу Леш-Ниган та синдрому Келлі-Сигміллер.

Не рекомендується одночасне застосування мікофенолата мофетилу з азатіоприном, оскільки дана комбінація не вивчена.

Не рекомендується комбіноване застосування Імуфету з медичними препаратами, що мають внутрішньо печінкову рециркуляцію та знижують   його ефективність.

Нейтропенія може бути пов’язана   як із терапією мофетилом мікофенолатом, так і з застосуванням інших лікарських засобів, із вірусними інфекціями або поєднання цих факторів. При нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів < 1300 в 1 мкл) необхідно перервати лікування Імуфетом або зменшити його дозу і ретельно спостерігати за станом пацієнта.

У пацієнтів, яких лікували мофетилом мікофенолатом, були зареєстровані випадки прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії, інколи з летальним кінцем. Ці пацієнти взагалі мали фактори ризику розвитку прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії, включаючи лікування імуносупресантами та погіршення функції імунної системи.

При виникненні неврологічної симптоматики у пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, слід проводити диференційну діагностику, в тому числі з прогресивною мультифокальною лейкоенцефалопатією. За наявності клінічних показань слід призначити консультацію невропатолога.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або іншими механізмами.

Дослідження стосовно впливу мікофенолата мофетилу на здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або іншими механізмами не проводились.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії були виконані тільки для дорослих.

Ацикловір: призначення мікофенолата мофетилу разом з ацикловіром призводило до підвищення концентрацій Імуфету та ацикловіру в плазмі більше, ніж при призначенні кожного препарату окремо. Концентрації у плазмі крові МФКГ, як і ацикловіру, підвищуються при нирковій недостатності, ймовірне припущення, що вони конкурують відносно канальцевої секреції, що може призводити до потенціювання дії обох лікарських препаратів.

Антациди, що містять гідроокис магнію та алюмінію: абсорбція мофетилу мікофенолату знижується при застосуванні разом з антацидами.

Холестирамін: після призначення разової дози мікофенолата мофетилу (1,5 г) здоровим пацієнтам, що попередньо приймали по 4 г холестираміну 3 рази на добу протягом 4 днів, спостерігалося зменшення AUC_МФК на 40 %. Застереження має місце через можливе зменшення ефективності Імуфету.

Медичні препарати, що мають ентерогепатичну циркуляцію: можуть зменшувати ефективність мікофенолата мофетилу.

Циклоспорин А: мікофенолата мофетил не впливає на фармакокінетику циклоспорину А. При одночасному застосуванні вплив мікофенольної кислоти знижується на 30 - 50 %.

Навпаки, якщо лікування циклоспорином зупинено, то спостерігається збільшення AUC_МФК   приблизно на 30 %.

Ганцикловір: одночасне застосування мікофенолата мофетилу і ганцикловіру призводить до підвищення концентрації МФКГ і ганцикловіру. Істотної зміни фармакокінетики МФК не очікується, тому корегувати дозу мікофенолата мофетилу не потрібно. Якщо мікофенолата мофетил і ганцикловір призначають хворим з нирковою недостатністю, необхідно дотримуватися рекомендованого для ганцикловіру режиму дозування і ретельно спостерігати хворих.

Пероральні контрацептиви: фармакокінетика та фармакодинаміка пероральних контрацептивів з одночасним призначенням Імуфету не змінюється. Немає точних даних, чи впливає препарат на пригнічення овуляції пероральними контрацептивами, проте під час лікування Імуфетом додатково з пероральними протизаплідними засобами слід застосовувати інші методи контрацепції.

Триметоприм/сульфаметоксазол, норфлоксацин, метронідазол: не впливають на біодоступність

2-морфоліноетилового ефіру мікофенолової кислоти при призначенні з одним із антибактеріальних препаратів. Але одночасне застосування Імуфету в комбінації з норфлоксацином та метронідазолом знижує AUC _0-48 МФК на 30 % після одноразового застосування препарату.

Такролімус:  при одночасному застосуванні не виявлено впливу на AUC та С_макс МФК у пацієнтів після пересадки печінки та нирок. У пацієнтів після трансплантації нирок приймання Імуфету не впливало на концентрацію такролімусу.

Рифампіцин: після коригування дози відмічено зниження впливу мікофенольної кислоти та 70 %.

(AUC _0-12) у пацієнтів після одночасної трансплантації серця та легень, рекомендується контроль впливу МФК та коригування дози Імуфету для підтримання клінічного ефекту при сумісному застосуванні.

Сиролімус: у пацієнтів після трансплантації   нирки супутнє застосування мікофенолата мофетилу та циклоспорину А призводило до зменшення біодоступності МФК на  

30 - 50 % у порівнянні з пацієнтами, що отримували комбінацію сиролімусу та мікофенолата мофетилу у відповідних дозуваннях.

Севеламер: мало місце зменшення МФК, С_max та AUC_МФК 0 - 12 на 30 % до 25 %   відповідно при призначенні мікофенолата мофетилу разом з севеламером без клінічних наслідків (відторгнення трансплантата). Рекомендується приймати мікофенолата мофетил за годину або через три години після прийому севеламеру, для зниження впливу на біодоступність МФК. Немає даних відносно одночасного прийому мікофенолата мофетилу зі   сполуками фосфату, крім севеламеру.

Севеламер та інші фосфатзв’язуючі препарати, що не містять кальцію, повинні призначатися через 2 години після приймання Імуфету для зменшення впливу на всмоктування МФК.

Триметоприм та сульфаметоксазол: не впливають на біодоступність МФК.

Норфлоксацин та метронідазол: не було відзначено суттєвого   впливу   мікофенолата мофетилу на біодоступність.   Але поєднання норфлокса цину та метронідазолу знижувало концентрацію МФК приблизно на 30 % після одноразового прийому.

Такролімус: у пацієнтів після трансплантації печінки, які почали лікування мікофенолата мофетилом і такролімусом, не спостерігалось суттєвої зміни рівнів такролімусу. Але у пацієнтів із печінковим трансплантатом AUC такролімусу після багаторазового застосування мікофенолата мофетилу (добова доза 1,5 г)   зростала приблизно на 20 %.   Інші препарати: застосування мікофенолата мофетилу разом з пробенецидом у мавп призводило до   збільшення AUC_МФКГ у плазмі в 3 рази. Можливе припущення, що лікарські засоби, які виводяться за допомогою секреції, можуть конкурувати з МФКГ, що призводить до збільшення плазматичної концентрації МФКГ або іншого препарату, який виводиться таким чином.

Живі вакцини: живі вакцини не можна   вводити пацієнтам у стані імуносупресії. Утворення антитіл у відповідь на інші вакцини може бути знижено.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Мікофенолата мофетил- 2-морфоліноетиловий ефір мікофенольної кислоти (МФК).

МФК - потужний селективний неконкурентний і оборотний інгібітор інозинмоно фосфатдегідрогенази (ІМФДГ), що пригнічує синтез гуанозинових нуклеотидів de novo. Оскільки проліферація Т- і В-лімфоцитів значною мірою залежить від синтезу пуринів de novo, МФК має вираженішу цитостатичну дію на лімфоцити, ніж на інші клітини.

Для профілактики відторгнення після пересадки нирки, серця та печінки, а також для лікування рефрактерного відторгнення пересадженої нирки мофетилу мікофенолат призначають в комбінації з антитимоцитарним глобуліном, ортоклоном мишачих моноклональних антитіл, циклоспорином та кортикостероїдами.

При трансплантації нирки застосування комбінації мофетилу мікофенолату з кортикостероїдами та циклоспорином знижує частоту неефективності лікування в перші 6 місяців після трансплантації та гістологічно доведеного відторгнення під час терапії, в дозі 2 г/добу – знижує кумулятивну частоту загибелі трансплантата та летальність через 12 місяців після трансплантації нирки, але при терапії засобом в дозі 3 г/добу збільшує частоту передчасного вибування із дослідження через будь-яку причину.  

За частотою гістологічно доведеного відторгнення, летальності та повторних трансплантацій при пересадці серця мофетилу мікофенолат випереджає азатіоприн. Мофетилу мікофенолат в комбінації з кортикостероїдами та циклоспорином більш ефективно, ніж азатіоприн попереджує гостре відторгнення та забезпечує подібне виживання з азатіоприном у хворих з первинною пересадкою печінки. Лікування мофетил мікофенолатом знижує частоту загибелі трансплантата або летальних наслідків через 6 місяців після початку терапії на 45 % (р = 0,062) у пацієнтів, які перенесли пересадку нирки, з рефрактерним до терапії, гострим, клітинно-опосередкованим відторгненням трансплантата.

Фармакокінетика. Фармакокінетичні характеристики мофетилу мікофенолат вивчались у пацієнтів після пересадки нирки, серця та печінки. Загалом, у хворих після пересадки нирки та серця фармакологічний профіль мофетилу мікофенолат однаковий. В ранньому   пост трансплантаційному періоді у пацієнтів після пересадки печінки та отримання мофетилу мікофенолат в дозі 1,5 г, концентрації

2-морфоліноетилового ефіру мікофенолової кислоти такі ж,   як у хворих після пересадки нирки, які застосовували мофетилу мікофенолат в дозі 1 г.

Після перорального прийому мікофенолата мофетил швидко і повністю всмоктується і метаболізується до активного метаболіту, МФК. Як свідчать дослідження, дія імунодепресанту мікофенолата мофетилу залежить від концентрації МФК. Біодоступність мікофенолата мофетилу при пероральному прийомі, відповідно до величини AUC_МФК (площа під кривою " концентрація-час"), становить у середньому 94 % від такої ж при його внутрішньо венному введенні. Після перорального прийому концентрації мікофенолата мофетилу в плазмі не визначаються у зв'язку з його швидким перетворенням в активні метаболіти - МФК та інші. Біодоступність мікофенолата мофетилу не залежить від прийому їжі. Мікофенолата мофетил не можна визначити в плазмі крові після перорального прийому. МФК при клінічно визначених концентраціях на 97 % зв’язаний з альбумінами плазми.

У ранньому пост трансплантаційному періоді (до 40 днів після трансплантації нирок, серця або печінки) середні величини AUC_МФК були приблизно на 30 %, а максимальні концентрації - приблизно на 40 % нижчими, ніж у пізньому пост трансплантаційному періоді (3 - 6 місяців після пересадження).

Прийом їжі не впливає на ступінь всмоктування мікофенолата мофетилу (AUC_МФК) при його призначенні по 1,5 г два рази на добу хворим після трансплантації нирки. Однак максимальна концентрація МФК при прийомі препарату під час їжі знижується на 40 %.

Як правило, приблизно через 6 - 12 годин після прийому препарату спостерігається вторинне підвищення концентрації МФК у плазмі, що свідчить про ентерогепатичну циркуляцію препарату.

МФК метаболізується в основному під дією глюкуронілтрансфер ази з утворенням фармакологічно неактивного фенольного глюкуроніду МФК (МФКГ). In vivo МФКГ перетворюється у вільну МФК у ході ентерогепатичної циркуляції.

При одночасному застосуванні холестираміну AUC_МФК знижується приблизно на 40 %, що свідчить про переривання   печінково-кишкової рециркуляції.

Незначні кількості препарату (< 1 % дози) виводяться із сечею у вигляді МФК. Після перорального прийому радіо активно міченого мікофенолата мофетилу 93 % отриманої дози виділяється із сечею, а 6 % - з калом. Велика частина (приблизно 87 %) введеної дози виводиться із сечею у вигляді МФКГ.

Клінічно значущі концентрації МФК і МФКГ не можна видалити за допомогою гемодіалізу. Але при високих концентраціях МФКГ в плазмі (> 100 мг/мл) невелику кількість можна видалити.

Концентрації 2-морфоліноетилового ефіру мікофенолової кислоти та глюкороніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти, що визначаються клінічно,   не видаляються шляхом гемодіалізу. Проте при вищих концентраціях   глюкороніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти (> 100 мкг/мл) деяка його частина може бути видалена. Секвестр анти жовчних кислот типу холестираміну знижують

AUC_МФК, перериваючи печінково-кишкову рециркуляцію.

Фармакокінетика в особливих випадках.

В дослідженнях з разовим прийомом препарату у хворих з тяжкою нирковою недостатністю (швидкість клуб очкової фільтрації < 25 мл/хв/1,73 м²) AUC_МФК була на 28 – 75 % більше, ніж у здорових добровольців та хворих із менш вираженими ураженнями нирок. Після прийому разової дози AUC_МФКГ в 3 – 6 разів більше у хворих з тяжкою нирковою недостатністю, що узгоджується з відомими даними про виведення глюкороніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти печінкою. Досліджень багаторазового виведення мофетилу мікофенолату при тяжкій нирковій недостатності не проводились.

У хворих із затримкою функції ниркового трансплантата після пересадки середнє значення AUC_0-12  для 2-морфоліноетилового ефіру мікофенолової кислоти порівняна з такою у хворих, у яких трансплантат починав функціонувати після пересадки без затримування, а середнє значення  AUC_0-12  для глюкороніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти в плазмі було в 2–3 рази більше.

Хворі з ураженням печінки. У добровольців з алкогольним цирозом печінки після перорального прийому мофетилу мікофенолату не виявлено змін у фармакокінетиці 2-морфоліноетилового ефіру мікофенолової кислоти та глюкороніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти, що вказує на те, що ураження паренхіми печінки не є протипоказанням для призначення мофетилу мікофенолату. Вплив печінкової патології на процес залежить від конкретного захворювання. У випадку захворювання печінки з переважанням ураження жовчних шляхів (наприклад, первинний міліарний цироз) ефект може бути іншим.

У хворих літнього віку (≥ 65 років) фармакокінетика не вивчалась.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули світло-блакитного кольору з двома лініями на ковпачку й   на корпусі, що містить білий порошок.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

10 капсул у блістері, по 10 та 30 блістерів у коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Інтас Фармасьютикалс Лімітед, Індія.

Місцезнаходження. Источник

Плот № 457.458 с. Матода, вул. Балва Тал. Сананд штат Ахмадабад, 382 210 Гуджарат Індія.