ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
КАРБОПЛАТИН “ЕБЕВЕ"
(Carboplatin “Ebewe")
Загальна характеристика:
міжнародна назва: carboplatin;
основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або майже безбарвний розчин;
склад: 1 мл препарату містить 10 мг карбоплатину;
допоміжні речовини: натрію дигідро фосфат безводний, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.
Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Сполуки платини.
Код АТС L01X A02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Карбоплатин “ЕБЕВЕ” – протипухлинний засіб, який являє собою неорганічну комплексну сполуку платини. Протипухлинна активністькарбоплатину порівнянна з активністю цисплатину щодо широкого спектра пухлин, незалежно від їхньої локалізації. Механізм його протипухлинної дії пов’язаний з пригніченням синтезу нуклеїнових кислот, що призводить до загибелі клітини. Здатність препарату спричиняє регресію первинних пухлин та метастазів пов’язанатакож з його впливом на імунну ситуему організму.
Дослідження методом лужної елюції ДНК і аналізи зв’язування ДНК продемонстрували якісну схожість механізмів дії карбоплатину і цисплатину. Карбоплатин, як і цисплатин, спричиняє зміни в суперспіральній конформації ДНК, які асоціюються з “ефектом вкорочення ДНК". Також він спричиняє утворення між ниткових і внутрішньо ниткових зшивок у ДНК.
Фармакокінетика. При внутрішньо венному введенні карбоплатинуспостерігається лінійна залежність між дозами і концентраціями загальної івільної ультрафільтрабельної платини у плазмі крові. Залежність між дозами іплощею під фармакокінетичною кривою для загальної платини також є лінійною.
При введенні препарату протягом 4 днів поспіль накопичення карбоплатинув плазмі крові не спостерігалося.
Термінальні періоди напів виведення вільної ультрафільтрабельної платини і карбоплатину влюдини становлять, відповідно, приблизно 6 год і 1,5 год. Під час початкової фази вільна ультрафільтрабельна платина присутня переважно у виглядікарбоплатину. Термінальний період напів виведення загальної платини з плазми крові становить понад 24 - 40 год і більше. Приблизно 87% платини в плазмі крові зв’язується з білками протягом 24 годин після введення.
Карбоплатинвиводиться переважно із сечею (за 24 години виводиться приблизно 70% платини). Більшість платини екскретується у перші 6 годин.
Загальний інирковий кліренси вільної ультрафільтрабельної платини корелюють зі швидкістюклуб очкової фільтрації, але не канальцевої секреції.
Показання для застосування. Карбоплатин “Ебеве” застосовується у виглядімоно терапії або в комбінації з іншими антинеопластичними засобами для лікування епітеліального раку яєчників і дрібноклітинного раку легенів.
Спосіб застосування та дози. Дорослим пацієнтам, які раніше не лікувалися, за умови нормальної функції нирок карбоплатин вводиться у дозі 400мг/м2 поверхні тіла шляхом коротких внутрішньо венних інфузій (тривалістю 15-60 хвилин). Курси терапії можуть повторюватися з інтервалами 4тижні. Пацієнтам, що належать до групи ризику (яким раніше призначали препарати з активною мієлосупресивною дією і/або променеву терапію, а також хворим із загальним поганим станом здоров’я), карбоплатин призначається у початковій дозі 300-320 мг/м2 поверхні тіла. При наявності у пацієнтів порушень функції нирок дози карбоплатину необхідно зменшувати відповідно до швидкостіклуб очкової фільтрації. Відповідні рекомендації наведені в таблиці 1.
Таблиця 1
| Кліренс креатині ну
| Дози карбоплатину
|
| 40 мл/хв
| 400 мг/м2 поверхні тіла
|
| 20-39 мл/хв
| 250 мг/м2 поверхні тіла
|
| 0-19 мл/хв
| 150 мг/м2 поверхні тіла
|
Дози також можуть бути розраховані за допомогою формули Кальверта, виходячи з швидкості клуб очкової фільтрації (ШКФ) хворого і бажаної площі під фармакокінетичноюкривою (ППК). Необхідно звернути увагу на те, що дози за формулою Кальвертарозраховуються у мг, а не мг/м2.
Таблиця 2
| Доза (мг) = Бажана ППК (мг/мл·хв) × [ШКФ (мл/хв) + 25]
|
| Бажана ППК
| Хіміотерапія
| Статус пацієнтів
|
| 5-7 мг/мл·хв
| Моно терапія карбоплатином
| Раніше не лікувалися
|
| 4-6 мг/мл·хв
| Моно терапія карбоплатином
| Раніше лікувалися
|
| 4-6 мг/мл·хв
| Карбоплатин + циклофосфамід
| Раніше не лікувалися
|
Специфічні рекомендації щодо доз для дітей надати неможливо через нестачу відповідних даних. При лікуванні літніх пацієнтів (віком понад 65років) дози повинні коригуватися залежно від їхнього загального стану здоров’я. При лікуванні пацієнтів літнього віку (понад 60 років) дози карбоплатинуповинні коригуватися залежно від їхнього загального стану здоров’я.
Інструкції персоналу
Карбоплатин“Ебеве” вводять шляхом коротких внутрішньо венних інфузій тривалістю 15-60хвилин після розведення 5% розчином глюкози до концентрації карбоплатину 0,4мг/мл.
ОскількиКарбоплатин “Ебеве” не містить антибактеріальних консервантів, розчини дляінфузій можна зберігати при температурі 2-8°C не більше 24 годин. Змікро біологічної точки зору розведений розчин слід вводити негайно.
Карбоплатин неможна вводити через інфузійні системи, до складу яких входять алюмінієві частини, або через голки, що містять алюміній, оскільки у цьому разі можливе зниження його протипухлинної активності.
Набирати розчин зфлакону слід безпосередньо перед використанням.
Дозволяється лише одноразовий відбір препарату з флакону.
При маніпуляціях з препаратом слід додержуватися правил роботи з цитостатиками.
Карбоплатин неможна вводити через інфузійні системи, до складу яких входять алюмієві частини або через голки, що містять алюміній, оскільки у цьому разі можливо зниження його протипухлинної активності.
Побічна дія.
Інфекції та інвазії
Непоширені (>0,1% – <1%). Інфекційні ускладнення.
Побічні ефекти з боку системи кровотворення і лімфатичної системи
Дуже поширені (>10%). Мієлосупресія є дозолімітую чим фактором при лікуванні карбоплатином. При моно терапії карбоплатином у максимальнопереносимих дозах тромбоцит опенія (мінімальна кількість тромбоцитів < 50× 109/л) спостерігається приблизно у 25% пацієнтів. Кількість тромбоцитів у крові звичайно знижується до мінімуму через 14-21 день і відновлюється протягом 35 днів після введення препарату.
Пригнічення функції кісткового мозку може бути більш тяжким і тривалим у пацієнтів з порушеннями функції нирок, хворих, які раніше одержували хіміо- і/або променеву терапію, з поганим загальним станом здоров’я і віком старше 65 років.
У разімоно терапії карбоплатином у рекомендованих дозах з рекомендованою періодичністю введення мієлосупресія звичайно є оборотною і не кумулятивною.
Лейкопенія відзначається приблизно у 14% пацієнтів. Відновлення кількості лейкоцитів звичайно відбувається дещо повільніше порівняно з тромбоцитами – протягом 42 днів після введення препарату (мінімальна кількість лейкоцитів спостерігається через 14-28 днів). Нейтропенія (кількість гранулоцитів < 1 × 109/л) відзначається приблизно у 20% пацієнтів. Анемія з рівнями гемоглобіну < 11 г/дл розвивається більш ніж удвох третин пацієнтів з нормальними вихідними показниками.
Лікуваннякарбоплатином може бути продовжено лише тоді, коли кількість тромбоцитів становить 100 000 в 1 мкл, а лейкоцитів – 4 000 в 1 мкл. Якщо ж кількість клітин менше цих рівнів, необхідно призупиняти терапію до відновлення нормальних значень показників (звичайно через 5 – 6 тижнів). У тяжких випадках може бути необхідною підтримуюча транс фузійна терапія. Щоб уникнути глибокоїмієлосупресії, повторні курси лікування карбоплатином не слід проводити ранішеніж через 4 тижні.
Побічні ефекти з боку імунної системи
Поширені (>1% – <10%). Як і інші препарати, що містять платину, Карбоплатин “Ебеве” може спричинювати алергічні реакції, зокрема еритематозні висипання, свербіж і пропасницю. В таких випадках призначають відповідне підтримуюче лікування.
Метаболічні розлади
Дуже поширені (>10%). Аномальні результати функціональних печінкових тестів (звичайно відхилення незначні або середні) відзначаються приблизно утретини пацієнтів з нормальними вихідними показниками. Підвищення рівня лужної фосфатази спостерігається частіше, ніж рівнів АЛТ, АСТ або загального білірубіну. В більшості випадків в процесі терапії відбувається спонтанна регресія відхилень.
Непоширені (>0,1% – <1%). Після терапії карбоплатином може відзначатися зниження рівнів електролітів сироватки крові (натрію, магнію, калію і кальцію), однак ці відхилення не такі значні, щоб спричинити появу клінічних ознак або симптомів.
Побічні ефекти з боку нервової системи
Поширені (>1% – <10%). Периферична невропатія розвивається у 4% пацієнтів. У більшості з цих хворих симптоми нейро токсичного ураженняобмежуються парестезією і зниженням глибоких сухожильних рефлексів. Частота ітяжкість побічних ефектів вища в осіб похилого віку і пацієнтів, що раніше лікувалися цисплатином. Парестезія, наявна до початку терапії карбоплатином (зокрема спричинена попередньою терапією цисплатином), може посилюватися впроцесі лікування карбоплатином.
Можлива зміна смакових відчуттів. Можливі галюцинації, тривоги істрахи.
Поодинокі (>0,01% – <0,1%). Транзиторні порушення зору, інколитранзиторне зниження гостроти зору. Ці порушення звичайно асоціюються зтерапією високими дозами і відзначаються у хворих з порушеннями функції нирок. Можливі галюцинації, тривога і жахи.
Побічні ефекти з боку органів слуху
Дуже поширені (>10%). Субклінічне зниження гостроти слуху (виходячиз результатів аудіо логічних обстежень) в діапазоні високих частот (4000-8000Гц) відзначається у 15% пацієнтів. Однак клінічні симптоми, переважно шум увухах, спостерігаються лише в 1% хворих. При лікуванні карбоплатином пацієнтів зі зниженою гостротою слуху внаслідок лікування цисплатином їх слух може ще погіршитися.
Побічні ефекти з боку судинної системи
Непоширені (>0,1% – <1%). Геморагічні ускладнення (звичайно нетяжкі).
Побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту
Дуже поширені (>10%). Нудота без блювання спостерігається приблизноу 15% пацієнтів. Блювання відзначається більш ніж у половини пацієнтів (приблизно у 20% з них – тяжке блювання). Зазначені симптоми звичайно минають протягом 24 годин після введення карбоплатину. Вони можуть бути послаблені за допомогою антиеметиків. Приблизно у 20% хворих нудота і блювання не виникають.
Поширені (>1% – <10%). Діарея або запор виникають у 6% і 4% пацієнтів відповідно.
Дерматологічні побічні ефекти
Поширені (>1% – <10%). Алопеція.
Побічні ефекти з боку м’язово-скелетної системи і з’єднувальної тканини
Поширені (>1% – <10%). Астенія.
Побічні ефекти з боку нирок і сечовидільної системи
Дуже поширені (>10%). Нефротоксичні ефекти зазвичай не вимагають запобіжних заходів на зразок гідратації великим об’ємом рідини або форсованого діурезу. При терапії карбоплатином можливе підвищення рівнів сечовини і креатині нув сироватці крові, а також зниження кліренсу креатині ну нижче 60 мл/хв, що свідчить про порушення функції нирок. Частота і тяжкість нефротоксичних уражень може бути більшою серед пацієнтів з наявними порушеннями функції нирок. Точноне з’ясовано, чи може відповідна гідратація запобігти таким ефектам. Призначних відхиленнях результатів ниркових тестів необхідно знижувати дози або припиняти терапію карбоплатином.
Гіперурикеміяспостерігається приблизно у 25% пацієнтів. Для зменшення концентрації сечової кислоти у сироватці крові може застосовуватися алопуринол.
Поодинокі (>0,01% – <0,1%). Гемолітико-уремічний синдром. Були зафіксовані випадки гематурії і появи набряків. Гіперурекемія спостерігається у приблизно 25% пацієнтів. Для зменшення концентрації сечової кислоти у сироватці крові може застосовуватися алопуринол.
Побічні ефекти загального характеру
Поширені (>1% – <10%). Озноб і пропасниця, головний біль, порушення смаку.
Місцеві реакції
У місцях ін’єкцій можуть виникати еритема і біль.
Протипоказання.
Гіпер чутливість до компонентів препарату або інших сполук платини.
Вагітність і лактація.
Тяжка мієлосупресія.
Порушення функції нирок (швидкість клуб очкової фільтрації < 30мл/хв).
Порушення слуху.
Передозування. Специфічний антидот карбоплатину невідомий. При передозуванні можна очікувати тяжке пригнічення функції кісткового мозку, атакож порушення функції печінки та нирок. Терапія – симптоматична і підтримуюча. Гемотрансфузії та пересадка кісткового мозку можуть допомогти зменшити інтенсивність побічних ефектів з боку системи крові.
Особливості застосування. Лікування Карбоплатином “Ебеве” має здійснюватися під наглядом лікаря-онколога в умовах стаціонару за наявності засобів для адекватного моніторингу стану пацієнта.
Перед введеннямкарбоплатину і регулярно в процесі терапії необхідно визначати кількість формених елементів крові, виконувати функціональні ниркові і печінкові тести, атакож проводити неврологічні обстеження і контроль функції слуху.
Мієлосупресивнадія карбоплатину сильно залежить від його ниркового кліренсу. Більш тяжке ітривале пригнічення функції кісткового мозку звичайно спостерігається у пацієнтів з порушеннями функції нирок, а також у хворих, які одержують супутню терапію нефро токсичними препаратами. Тому перед початком і в процесі лікуваннякарбоплатином необхідно ретельно оцінювати функцію нирок. Звичайно тривалість інтервалів між курсами терапії повинна бути не менше 4 тижнів. Введеннякарбоплатину спричиняє тромбоцит опенію, лейкопенію і анемію. Рекомендується щотижнево контролю вати кількість формених елементів у периферичній крові і відповідним чином коригувати дози. При комбінованій терапії карбоплатином таіншими препаратами з мієлосупресивною дією необхідно ретельно підбирати дози ічас введення з метою мінімізації адитивних небажаних ефектів. Пацієнти з тяжким пригніченням функції кісткового мозку можуть потребувати транс фузійної терапії.
Премедикаціяантиеметиками може допомогти зменшити частоту й тяжкість нудоти і блювання, спричинених карбоплатином.
При лікуванні дуже високими дозами карбоплатину відзначалися випадки гепатотоксичних уражень, асоційованих з нефро токсичними ураженнями.
Як і інші лікарські засоби, що містять сполуки платини, Карбоплатин “Ебеве” може викликати алергічні і анафілактичні реакції через декілька хвилин після введення. У таких випадках призначається відповідна підтримуюча терапія.
Дослідження показали, що карбоплатин є мутагенним in vitro та in vivo. Канцерогенний потенціал карбоплатину не досліджувався, однак інші сполуки зісхожим механізмом дії і мутагенністю є канцерогенними.
Вагітність і лактація
Не з’ясовано, наскільки безпечним є застосування карбоплатину в період вагітності. Результати досліджень на щурах свідчать про ембріотоксичну і тератогенну дію карбоплатину, тому препарат не можна застосовувати в період вагітності.
Невідомо, чи екскретується карбоплатин з материнським молоком. Томуйого не можна призначати в період лактації.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами
Залежно від індивідуальної чутливості, карбоплатин може порушувати здатність керувати транспортними засобами та механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. При комбінованій терапії карбоплатином у поєднанні з іншими мієлосупресивними препаратами пригнічення функції кісткового мозку посилюється.
Враховуючи нефротоксичну дію карбоплатину, не рекомендується застосовувати його у поєднанні з аміноглікозидами та іншими нефро токсичнимилікарськими засобами.
Карбоплатин неслід призначати одночасно з препаратами, які містять хелатні сполуки, оскільки вони теоретично можуть послаблювати протипухлинну дію карбоплатину. Експериментально встановлено, що карбоплатин діє синергічно з етопозидом івіндесином.
Несумісність
При контактікарбоплатину з алюмінієм може випадати осад.
Умови та термін зберігання. Зберігати в упаковці виробника у захищеному від світла, недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°C.
Термін придатності препарату – 3 роки. Источник
Після розведення 5% розчином глюкози розчин для інфузій є фізично й хімічно стабільним протягом 24 годин у разі зберігання при температурі 2-8°C або при кімнатній температурі (15-25°C). З мікро біологічної точки зору, розведений розчин слід застосовувати негайно. Якщо розчин для інфузій не вводиться відразу ж, за терміном і умовами його зберігання має стежити відповідальна особа. Період зберігання розчину звичайно не повинен перевищувати 24 години при температурі 2-8°C, якщо тількивін не готувався у контрольованих і валідованих асептичних умовах.