ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ДАКОГЕН
DACOGEN®
Склад:
діюча речовина: децитабін; 1 флакон містить 50 мг децитабіну.
допоміжні речовини: калію дигідро фосфат, натрію гідроксид.
Лікарська форма. Ліофілізат для приготування розчину для інфузій по 50 мг.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти.
Код АТС L01B.
Клінічні характеристики.
Показання.
Мієлодиспластичний синдром (МДС), включаючи лікований і нелікований, рецидивуючий та вторинний МДС всіх підтипів.
Протипоказання.
Відома гіпер чутливість до децитабіну або однієї з допоміжних речовин.
Вагітність.
Період годування груддю.
Спосіб застосування та дози.
Дакоген має вводитися під наглядом лікаря з досвідом лікування МДС.
Дакоген вводиться шляхом внутрішньо венної інфузії, необов’язково через центральний венозний катетер. Дакоген розчиняють у 10 мл стерильної води для ін’єкцій. Одержаний розчин перед введенням шляхом інфузії розводять розчином хлориду натрію 0,9 %, розчином глюкози 5 % або розчином Рінгера лактатом.
За необхідності слід провести премедикацію для запобігання розвитку нудоти та блювання. Пацієнтам рекомендується пройти як мінімум 4 курси лікування препаратом; однак, повна або часткова відповідь на терапію може потребувати більше 4 курсів. При досягненні повної відповіді на терапію, необхідно пройти ще мінімум 2 курси. Клінічний досвід обмежений 8 курсами лікування.
У першому циклі лікування препарат застосовують три дні поспіль у фіксованій дозі 15 мг/м2, яку вводять протягом 3 годин кожні 8 годин. Цикли повторюють кожні 6 тижнів залежно від клінічної реакції пацієнта та при контролі токсичності. Добова доза не повинна перевищувати 45 мг/м2 , а курсова доза не повинна перевищувати 135 мг/м2. Якщо доза пропущена, її слід застосувати якнайшвидше.
Якщо після 4 курсів гематологічні показники (наприклад, кількість тромбоцитів або абсолютна кількість нейтрофілів) не відновлюються або якщо буде прогресувати хвороба (збільшення кількості бластних клітин периферичної крові або погіршення показників кровотворення кісткового мозку) пацієнт може вважатись нечутливим до лікування і слід розглянути питання про проведення альтернативної терапії.
Корекція дози
Якщо для відновлення гематологічних показників необхідно більше 6 тижнів, то початок наступного циклу відкладають на два тижні і знижують дозу таким чином:
Якщо період відновлення не більше 8 тижнів, дозу Дакогену у наступному циклі зменшують до 11 мг/м2 кожні 8 годин три дні підряд (33 мг/м2 на добу три дні).
Якщо період відновлення більше 8 тижнів, слід оглянути пацієнта для виявлення прогресу вання захворювання. За відсутності прогресу вання захворювання дозу Дакогену знижують до 11 мг/м2 кожні 8 годин три дні підряд (33 мг/м2 на добу три дні).
За наявності будь-якої з наступних форм токсичності, застосування Дакогену відновлюють лише після усунення симптомів токсичності:
Пацієнти з печінковою недостатністю.
Необхідність корекції дози у пацієнтів з печінковою недостатністю не встановлена.
Пацієнти з нирковою недостатністю.
Необхідність корекції дози у пацієнтів з нирковою недостатністю не встановлена.
Приготування розчину.
Дакоген в асептичних умовах розчиняють у 10 мл стерильної води для ін’єкцій. Після розчинення 1 мл містить 5,0 мг децитабіну при рН 6,7 - 7,3.
Відразу після приготування розчин слід розвести 0,9 % розчином натрію хлориду, 5 % розчином глюкози для ін’єкцій або ін’єкційного розчину Рінгера лактату до кінцевої концентрації 0,1-1,0 мг/мл.
Якщо розчин не планують використовувати через 15 хв після приготування, розведений розчин готують, використовуючи холодні (2 - 8 оС) інфузійні розчини та зберігають при 2 – 8 оС не більше 7 годин.
Побічні реакції.
Найчастіше спостерігається розвиток мієлосупрессії і наслідки мієлосупресії.
Дані клінічних досліджень
Безпечність децитабіну встановлювалась у 170 пацієнтів з мієлодиспластичним синдромом, що брали участь у фазі 3 рандомізованих, відкритих клінічних досліджень D0007.
Побічні дії відмічені у ≥5 % пацієнтів, які приймали Дакоген у цьому дослідженні показані у таблиці.
Побічні дії відмічені у ≥5 % пацієнтів, які застосовували децитабін у 3 фазі рандомізованого, відкритого клінічного дослідження, порівняно з підтримуючою терапією.
| Показник |
Децитабін
(15 мг/м2)
(n=83)
(%) |
Підтримуюча терапія
(n=81)
% |
| Кров та лімфатична система |
|
|
Нейтропенія
Тромбоцит опенія
Анемія
Фебрильна нейтропенія
Лейкопенія |
90
89
82
29
28 |
72
79
74
6
14 |
| Шлунково-кишковий тракт |
Нудота
Діарея
Блювання |
42
34
25 |
16
16
9 |
| Загальний стан і реакції в місці введення |
| Гарячка |
53 |
28 |
| Нервова система |
| Головний біль |
28 |
14 |
| Дихальна система |
| Носовікровотечи |
14 |
19 |
Додаткові побічні ефекти, що спострігались в клігічних випробуваннях у пацієнтів із мієлодиспластичним синдромом та інших гематологічних та не гематологічних новоутвореннях:
|
|
| Інфекції та інвазії |
Панцитопенія
Сепсис
Септичний шок |
Передозування.
Специфічного антидоту при передозуванні для людини не існує. Однак дані клінічних досліджень і опублікованої літератури описують посилення мієлосупресії, включаючи відстроковану нейтропенію та тромбоцит опенію при введенні високих доз. Терапія при передозуванні повинна бути підтримуючою.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Жінки дітородного віку повинні застосовувати засоби контрацепції і уникати вагітності під час лікування децитабіном. Децитабін виявив тератогенний вплив у щурів та мишей.
Немає даних щодо адекватних добре контрольованих досліджень застосування децитабіну у вагітних жінок. Дакоген протипоказаний під час вагітності. Якщо жінка завагітніла під час приймання Дакогену, лікування слід припинити негайно і проінформувати її про потенційну шкоду для плода.
Не відомо чи екскретується децитабін або його метаболіти у грудне молоко. Дакоген протипоказаний у період годування груддю. Якщо призначене лікування Дакогеном, годування груддю припиняється.
Діти.
Безпека та ефективність застосування препарату у дітей не встановлено, тому препарат не рекомендується застосовувати у даної категорії пацієнтів.
Особливі заходи безпеки.
Слід уникати контакту зі шкірою і вдягати перчатки. Слід дотримуватися стандартної процедури поводження з протипухлинними засобами.
Особливості застосування.
При застосуванні Дакогену у пацієнтів з МДС розвивається нейтропенія та тромбоцит опенія. Мієлосупресія, спричинена децитабіном, є оборотною. Слід регулярно проводити повний аналіз крові та аналіз кількості тромбоцитів за клінічними показниками та перед кожним курсом лікування. При мієлосупресії або її ускладненнях лікування Дакогеном може бути припинено або може бути знижена доза.
Застосування Дакогену у пацієнтів з нирковою та печінковою недостатністю не вивчене. Слід дотримуватися обережності при введенні Дакогену пацієнтам з печінковою та нирковою недостатністю та ретельно контролю вати ознаки токсичності.
Застосування у чоловіків.
Чоловіки повинні бути про консультовані щодо неможливості мати дітей під час застосування Дакогену. Децитабін впливає на репродуктивну функцію чоловіків і є мутагенним; тому, чоловікам, які застосовують децитабін не рекомендується мати дітей під час лікування. Перед початком лікування слід інформувати хворого щодо доцільності консервації сперми через можливість розвитку необоротної імпотенції при застосуванні Дакогену.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі зі іншими механізмами.
Не досліджена.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Витіснення децитабіну зі зв’язків з білками плазми крові іншими лікарськими засобами малоймовірне через незначне зв’язування децитабіну з білками плазми in vitro.
Можливі фармакокінетичні взаємодії з іншими лікарськими засобами, наприклад, цитарабіном, який активується послідовним фосфорилюванням (за рахунок активності внутрішньоклітинної фосфокінази) та/або метаболізується ферментами, задіяними в інактивації децитабіну (наприклад, цитидин деаміназа).
Дані in vitro показують, що децитабін є повільним субстратом Р-глікопротеїну (P-gp) і тому не піддається взаємодії з P-gp інгібіторами.
Оскільки зв’язування препарату з білками плазми крові низьке (<1 %), не можна очікувати взаємодії, обумовленої витісненням препаратів зі зв’язків з білками крові.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Децитабін є аналогом природного нуклеозиду, що в малих дозах селективно інгібує фермент ДНК-метилтрансфер азу, в результаті активація генного гіпометилювання призводить до ре активації супресії пухлинного гена, індукції клітинної диференціації або старіння з наступною загибеллю клітин. У високих концентраціях (>10-4 М) децитабін є цитотоксичним.
Фармакокінетика.
Фармакокінетика децитабіну в онкологічних хворих при застосуванні дози 15 мг/м2 у вигляді 3-годинних внутрішньо венних інфузій кожні 8 годин три дні підряд. Фармакокінетичні характеристики децитабіну описуються багатокомпонентною моделлю (multiplecompartment disposition model), з періодом напів виведення 35 хв. При введенні децитабіну три дні підряд шляхом внутрішньо венних 8-годинних інфузій акумулювання у плазмі не відбувається. Фармакокінетичні результати після введення Дакогену щоденно у вигляді 1-годинної інфузії 5 днів підряд 23 пацієнтам були подібними.
Розподіл:
Потенційний об’єм розподілу при внутрішньо венному введенні пацієнтам з пухлинами 70 л/м2, що показує розподіл ліків у периферичних тканинах. Зв’язування децитабіну з білками плазми не значне (<1 %). До того ж децитабін є субстратом Р-pg.
Метаболізм:
Дослідження метаболізму in vitro показали, що система цитохрому Р450 не пов’язана з метаболізмом децитабіну. Основним шляхом метаболізму є деамінування цитидин-деаміназою, головним чином, у печінці, а також гранулоцитах, епітелії кишечнику і плазмі крові.
Елімінація:
У хворих з пухлинами при внутрішньо венному введенні середній кліренс становив близько 130 мл/хв/м2 .
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості:
компактна або порошкоподібна маса білого кольору.
Несумісність. Даних немає.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання.
В оригінальній упаковці при температурі від 2 до 25 º С в захищеному від світла місці.
Упаковка.
Один прозорий скляний флакон типу І об’ємом 20 мл з бромбутил-гумовим обмежувачем діаметром 20 мм та одноразовою алюмінієвою кришечкою у картонній пачці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Янссен Фармацевтика Н. В.; Пі Сі Ейч Фармакеміе Б. В.
Місцезнаходження.
Янссен Фармацевтика Н. В., Турнхаутсевег 30, В-2340, Беерсе, Бельгія. Источник
Пі Сі Ейч Фармакеміе Б. В., Нідерланди Свенсвег 5, 2003 RN Хаарлем, Нідерланди.