ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ГЕДОНІН

(HEDONIN)

Склад.

Діюча речовина: quetiapine; кветіапін; 1 таблетка містить кветіапіну фумарату, що еквівалентно 25 мг, 100 мг, 200 мг або 300 мг кветіапіну;

допоміжні речовини: кальцію гідро фосфат безводний, лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, повідон, магнію стеарат, гіпромелоза, титану діоксид (E 171), макрогол 400, заліза оксид жовтий (Е 172) (таблетки по 25 мг та 100 мг), заліза оксид червоний (Е 172) (таблетки по 25 мг).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні засоби. Код АТС N05A H04.

Клінічні характеристики.

Показання. Гострі та хронічні психози, включаючи шизофренію. Маніакальні епізоди, пов’язані з біполярними розладами.

Протипоказання. Підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату.

Спосіб застосування та дози. Дорослим внутрішньо 2 рази на добу, препарат можна приймати як під час їди, так і між прийомами їжі.

Лікування шизофренії. Добова доза для перших 4 днів терапії становить: 1-й день – 50 мг, 2-й день – 100 мг, 3-й день – 200 мг, 4-й день – 300 мг. Починаючи з 4-го дня, доза повинна титруватися до звичайно ефективного дозування в межах від 300 до 450 мг/добу.

Залежно від клінічного ефекту та індивідуальної чутливості пацієнта доза може варіювати в межах від 150 до 750 мг/добу.

Лікування маніакальних епізодів, пов’язаних з біполярними розладами. Добова доза для перших чотирьох днів лікування становить: 1-й день – 100 мг, 2-й день – 200 мг, 3-й день – 300 мг, 4-й день – 400 мг. Подальше збільшення дози відбувається не більше ніж на 200 мг щодня, аж до збільшення добової дози до 800 мг, починаючи з 6-го дня лікування. Залежно від клінічного ефекту та індивідуальної чутливості доза може варіювати від 200 до 800 мг на добу.

Максимальна добова доза кветіапіну для лікування шизофренії становить 750 мг; для лікування маніакальних епізодів, пов’язаних з біполярними розладами, максимальна добова доза повинна становити 800 мг.

Літні пацієнти. Подібно до інших антипсихотичних препаратів Гедонін повинен використовуватися з обережністю у осіб літнього віку, особливо в початковий період терапії. У літніх пацієнтів початкова доза препарату повинна становити 25 мг на добу. Доза повинна збільшуватися щодня на 25 - 50 мг до досягнення ефективної дози, що, певно, буде меншою, ніж у більш молодих пацієнтів.

Порушення функції печінки або нирок. Кліренс кветіапіну при пероральному прийомі зменшується приблизно на 25% у пацієнтів з порушенням функції нирок чи печінки. Кветіапін активно метаболізується в печінці і, таким чином, повинен використовуватися з обережністю у пацієнтів з порушенням функції печінки.

У пацієнтів з порушенням функції печінки або нирок терапія препаратом повинна починатися з 25 мг/добу. Доза повинна збільшуватися щодня на 25 - 50 мг до досягнення ефективної дози.

Побічні реакції. При прийомі кветіапіну найчастіше повідомлялось про такі небажані реакції: сонливість, запаморочення, сухість у роті, астенія легкого ступеня, запор, тахікардія, ортостатична гіпотензія та диспепсія.

Як і при терапії іншими антипсихотичними препаратами під час лікування кветіапіном відзначалися запаморочення, злоякісний нейролептичний синдром, лейкопенія, периферичні набряки.

Частота виникнення небажаних реакцій, пов’язаних з лікуванням кветіапіном представлена у таблиці:

Частота	Органи та системи органів	Реакції
Дуже часто (≥10%)	Нервова система	Запаморочення 1, 5 Сонливість 2
Часто (≥ 1% – <10%)	Кровотворна та лімфатична системи	Лейкопенія
	Серцево-судинна система	Тахікардія 1, 5
	Система травлення	Сухість у роті Запор Диспепсія
	Загальні порушення	Астенія легкого ступеня Злоякісний нейролептичний синдром 1 Периферичні набряки Зниження числа нейтрофілів Підвищення глюкози крові до гіперглікемічних рівнів 6 Збільшення маси тіла 3
	Лабораторні показники	Підвищення рівнів сироваткових трансаміназ (АЛТ, АСТ) 4
	Нервова система	Втрата свідомості 1, 5
	Дихальна система	Риніт
	Судинні розлади	Ортостатична гіпотензія 1, 5
Рідко (≥ 0,1% – <1%)	Кровотворна та лімфатична системи	Еозинофілі я Нейтропенія
	Імунна система	Гіпер чутливість
	Лабораторні показники	Підвищення рівня гамма-ГТ
		Підвищення рівня три гліцеридів
		Підвищення рівня загального холестерину
	Нервова система	Судоми 1
	Репродуктивна система	Пріапізм

¹ Див. Розділ “Особливості застосування“.

² Сонливість може відзначатися у перші два тижні лікування і, як правило, зникає при тривалому застосуванні кветіапіну.

³ Виникають, як правило, на початку лікування.

⁴ Безсимптомне підвищення рівнів сироваткових трансаміназ (АЛТ, АСТ) або гамма-ГТ спостерігалось лише у деяких пацієнтів, які приймали кветіапін. Ці зміни були минучими та зникали при тривалому лікуванні.

⁵ Як і під час лікування іншими антипсихотичними препаратами, які мають a-адренергічну активність (блокують a-адренорецептори), кветіапін може викликати ортостатичну гіпотензію, яка проявляється запамороченням, тахікардією та, у деяких пацієнтів, втратою свідомості, особливо на початку лікування.

⁶ Щонайменше один випадок рівня глюкози натщесерце ≥ 126 мг/дл або рівня глюкози не натщесерце ≥ 200 мг/дл.

Терапія кветіапіном була пов’язана з невеликим дозозалежним зниженням рівня гормонів щитовидної залози, а саме, загального Т₄ та вільного Т_4. Максимальне зниження загального та вільного Т₄ зареєстроване протягом перших 2-4 тижнів терапії кветіапіном без подальшого зниження рівня гормонів при тривалому лікуванні. Практично в усіх випадках припинення лікування призводило до відновлення рівнів загального Т₄ та вільного Т₄ незалежно від тривалості лікування. Незначне зниження загального Т₃ відзначалося лише при застосуванні високих доз. Рівень тироксинзв’язуючого глобуліну не змінювався і, відповідно, не спостерігалось підвищення рівня тиреотропного гормону. При прийомі кветіапіну не було жодних ознак гіпотиреозу.

Дуже рідко повідомлялось про гіперглікемію та загострення діабету при лікуванні кветіапіном.

Подібно до дії інших антипсихотичних препаратів можливе збільшення ваги здебільшого в перші тижні лікування.

Як і при прийомі інших антипсихотичних препаратів кветіапін може викликати подовження інтервалу QT_С, але в клінічних дослідженнях не виявлено взаємозв’язку з постійним збільшенням QT_С.

Передозування. Дані про передозування кветіапіну обмежені. Описані випадки прийому кветіапіну в дозі, що перевищувала 20 г; смертельних випадків зафіксовано не було, симптоматична терапія була ефективною. Були поодинокі повідомлення про передозування кветіапіну, результатом якого була смерть або кома.

В основному зареєстровані симптоми були наслідком підсилення відомих фармакологічних ефектів кветіапіну, таких як сонливість, седація, тахікардія та гіпотензія.

Немає специфічних антидотів до кветіапіну. У випадках серйозної інтоксикації необхідно розглянути можливість різнонаправленої терапії і рекомендується проводити інтенсивні процедури, включаючи відновлення та контроль прохідності верхніх дихальних шляхів, забезпечення адекватної оксигенації та вентиляції, моніторинг та підтримку серцево-судинної системи.

Ретельний медичний контроль та моніторинг повинен тривати до повного одужання пацієнта.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Безпека та ефективність застосування кветіапіну для лікування вагітних жінок не встановлювалася. Тому під час вагітності кветіапін слід призначати тільки якщо очікувана користь виправдовує потенційний ризик. Ступінь екскреції кветіапіну з жіночим молоком невідома. Жінкам необхідно припинити годування груддю на період лікування препаратом.

Діти. Безпека та ефективність застосування кветіапіну для лікування дітей не досліджувалася.

Особливості застосування.

Тривале лікування більшими дозами можливе лише у випадку ретельної оцінки очікуваної користі та потенційного ризику.

Кардіоваскулярні захворювання. Кветіапін повинен застосовуватися з обережністю у пацієнтів з відомими серцево-судинними та цереброваскулярними захворюваннями або іншими станами, які можуть призвести до артеріальної гіпотензії.

Кветіапін може викликати ортостатичну гіпотензію, особливо в початковий період титрування дози, що у літніх пацієнтів спостерігається частіше, ніж у молодих. Клінічні дослідження не виявили взаємозв’язку застосування кветіапіну з постійним збільшенням QT_С-інтервалу. Однак подібно до інших антипсихотичних препаратів при призначенні кветіапіну одночасно з препаратами, що подовжують інтервал QT_С, необхідно дотримуватися обережності, особливо у осіб літнього віку.

Судомні напади. Як і при терапії іншими антипсихотичними препаратами, рекомендується дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з наявністю судомних нападів в анамнезі.

Пізня дискінезія. Тривалий прийом кветіапіну, як і інших антипсихотичних засобів, може викликати пізню дискінезію. Якщо симптоми пізньої дискінезії з’явилися, то необхідно зменшити дозу або припинити подальше лікування кветіапіном.

Злоякісний нейролептичний синдром. Злоякісний нейролептичний синдром може бути пов’язаний з проведенням антипсихотичного лікування, включаючи лікування кветіапіном. Клінічні прояви синдрому включають: гіпертермію, змінений психічний статус, м’язову ригідність, нестабільність вегетативної нервової системи, збільшення рівня креатинфосфокінази. У таких випадках лікування кветіапіном має бути припинено та проведено відповідне лікування.

Тяжка нейтропенія. У дослідженнях кветіапіну рідко повідомлялося про тяжку нейтропенію (кількість нейтрофілів < 0,5 х 10⁹/л). Більшість випадків тяжкої нейтропенії виникали впродовж кількох місяців після початку терапії кветіапіном. Очевидної дозо залежності немає. Можливі фактори ризику включають зниження числа лейкоцитів, що спостерігалося раніш, та нейтропенію, спричинену лікарськими засобами (в анамнезі). Застосування кветіапіну у пацієнтів із кількістю нейтрофілів <1 х 10⁹/л слід припинити. Необхідно спостерігати за пацієнтами щодо виявлення у них ознак та симптомів інфекції та стежити за кількістю нейтрофілів (поки вона не буде перевищувати 1,5 х 10⁹/л).

Підвищення рівня глюкози крові та гіперглікемія. У дослідження кветіапіну спостерігалися підвищення рівнів глюкози крові та гіперглікемія, а також були поодинокі повідомлення про діабет. Хоча причинного зв’язку з діабетом не встановлено, пацієнтам, які входять до групи ризику діабету, рекомендовано перебувати під відповідним клінічним спостереженням. Пацієнти з наявним діабетом також повинні перебувати під наглядом через можливе погіршення.

Раптове припинення прийому препарату. Дуже рідко повідомлялось про симптоми раптового припинення прийому високих доз антипсихотичних засобів, такі як нудота, блювання та сонливість. Можливі також відновлення психотичних симптомів. Повідомлялось про появу мимовільних рухів (таких як акатизія, дистонія та дискінезія). Тому рекомендується поступове припинення прийому препарату.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або іншими механізмами. Кветіапін може викликати сонливість, тому пацієнтам не рекомендується працювати з механізмами, що становлять небезпеку, у тому числі не рекомендується керувати транспортними засобами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Зважаючи на те, що кветіапін головним чином впливає на центральну нервову систему, препарат повинен застосовуватися з обережністю в комбінації з іншими препаратами, що мають подібну дію. У зв’язку з цим слід уникати прийому алкоголю. Фармакокінетика літію не змінюється при одночасному призначенні кветіапіну. Фармакокінетика вальпроату натрію та кветіапіну не змінюється при їх одночасному застосуванні. Фармакокінетика кветіапіну істотно не змінювалася при одночасному призначенні з антипсихотичними препаратами рисперидоном або галоперидолом. Однак одночасний прийом кветіапіну та тіоридазину призводив до підвищення кліренса кветіапіну. Одночасне призначення кветіапіну з індукторами печінкових ферментів, такими як карбамазепін, може істотно зменшити системний вплив кветіапіну. Залежно від клінічної ефективності може виникнути потреба у збільшенні дози препарату, якщо останній призначається одночасно з індукторами печінкових ферментів. При одночасному призначенні кветіапіну та фенітоіну або інших індукторів печінкових ферментів (таких, як барбітурати, рифампіцин) може виникнути потреба у збільшенні дози кветіапіну для збереження контролю над психотичними симптомами у пацієнтів. Доза кветіапіну може бути зменшена при припиненні прийому фенітоіну або карбамазепіну, або інших індукторів печінкових ферментів і заміні препаратом, який не індукує мікросомальні ферменти печінки (наприклад, вальпроад натрію).

CYP3А 4 є ключовим ферментом, що бере участь у цитохром Р 450 – опосередкованому метаболізмі кветіапіну. Фармакокінетика кветіапіну істотно не змінюється при одночасному застосуванні з циметидином, який є інгібітором ферментативної системи цитохрому Р 450. Одночасне призначення кветіапіну та антидепресанту іміпраміну (відомого як інгібітор CYP2D6) або флуоксетину (відомого як інгібітор CYP3А 4 та CYP2D6) не викликало значущих змін у фармакокінетиці кветіапіну.

Одночасне призначення кетоконазолу призводило до підвищення середніх значень С_max та AUC кветіапіну на 235% та 522%, відповідно, та відповідне зменшення кліренсу на 84%. Середній період напів виведення кветіапіну збільшується з 2,6 до 6,8 годин, однак середнє Т_max залишається без змін.   Слід розглядати можливість зменшення дози кветіапіну.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Кветіапін є атиповим антипсихотичним препаратом, що взаємодіє з великою кількістю нейротрансмітерних рецепторів.

Кветіапін проявляє більш високе споріднення до рецепторів серотоніну (5 НТ₂), ніж до рецепторів дофаміну D₁ та D₂ головного мозку. Кветіапін також має високе споріднення до гістамінергічних та адренергічних a₁-рецепторів і менше щодо a₂-адренергічних рецепторів. Немає помітного споріднення до холінергічних мускаринових і бензодіазепінових рецепторів.

Кветіапін проявляє антипсихотичну активність.

Результати вивчення екстра пірамідних симптомів (ЕПС) у тварин виявили, що кветіапін викликає лише слабку каталепсію при використанні дози, що ефективно блокує допа-мінові D₂ рецептори. Кветіапін викликає селективне зменшення активності мезолімбічних А 10 допамінергічних нейронів порівняно з А 9 нігростріатальними нейронами, втягнутими в моторну функцію, і проявляє мінімальну здатність до порушення тонусу у мавп, чутливих до нейролептиків. Кветіапін не викликає тривалого підвищення рівня пролактину. У клінічних дослідженнях кветіапін був ефективним при лікуванні позитивних та негативних симптомів шизофренії.

Фармакокінетика. При пероральному застосуванні кветіапін добре всмоктується і активно метаболізується. Основні метаболіти, що містяться в плазмі, не мають вираженої фармакологічної активності. Прийом їжі істотно не впливає на біодоступність кветіапіну. Період напів виведення становить близько 7 годин. Приблизно 83% кветіапіну зв’язується з білками плазми. Кветіапін ефективний при прийомі двічі на добу. Вплив кветіапіну на рецептори 5НТ₂ і D₂ продовжується до 12 годин після прийому препарату, що підтверджується даними позитронної емісійної томографії. Фармакокінетика кветіапіну лінійна, відмінностей між чоловіками і жінками не спостерігається. Середній кліренс кветіапіну у літніх пацієнтів на 30 - 50% менший, ніж той, що спостерігається у пацієнтів віком від 18 до 65 років. Середній кліренс кветіапіну у плазмі крові менший приблизно на 25% у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатині ну < 30 мл/хв/1,73 м²) та у пацієнтів з ураженням печінки (стабільний алкогольний цироз), але індивідуальні рівні кліренса були в межах, відповідних до здорових людей. Використання радіо активно міченого кветіапіну виявило, що менше ніж 5% кветіапіну не метаболізується і виводиться в незмінному вигляді нирками або з фекаліями. Приблизно 73% радіо активної мітки виводиться з сечею і 21% з фекаліями. CYP3A4 є ключовим ферментом метаболізму кветіапіну, опосередкованого цитохромом Р 450. Кветіапін та деякі його метаболіти мають слабку інгібуючу активність відносно ферментів цитохрому Р 450, 1А 2, 2С 9, 2С 19, 2D6 і 3А 4, але тільки при концентрації в 10 - 50 разів вище, ніж при концентрації, що спостерігається при звичайно використовуваному ефективному дозуванні 300 - 450 мг/добу у людини.

Ґрунтуючись на отриманих in vitro результатах, не слід очікувати, що одночасне призначення кветіапіну з іншими препаратами призведе до клінічно вираженого пригнічення цитохром Р 450 – опосередкованого метаболізму інших ліків.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 25 мг – круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, персикового кольору;

таблетки 100 мг - круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору з лінією розлому на одному боці;

таблетки 200 мг - круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору;

таблетки 300 мг - капсулоподібні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору з лінією розлому на одному боці.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці, при температурі не вище 25^оС.

Упаковка. По 30 таблеток в упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Герот Фармацеутика ГмбХ. Источник

Місцезнаходження. А-1160 Відень, Австрія.