І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

НУГРЕЛ  

(NUGREL)

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка містить клопідогрелу бісульфату, еквівалентно клопідогрелу 75 мг;

допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль преже латинізований, олія рицинова гідрогенізована, полі етиленгліколь, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, кросповідон, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), пропіленгліколь, заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма.   Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Клопідогрел.

Код АТС  B01A C04.

Клінічні характеристики.

Протипоказання.

- Підвищена індивідуальна чутливість до діючої речовини препарату або до будь-якого з його компонентів.

- Тяжка форма печінкової недостатності.

- Гостра кровотеча, наприклад, при пептичній виразці або внутрішньо черепній кровотечі.

- Спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази, синдром Лаппа або мальабсорбція глюкози-галактози.

- Вагітність та період годування груддю.

- Дитячий вік.

Спосіб застосування та дози.  Застосовують дорослим внутрішньо, приймають по 75 мг один раз на добу незалежно від прийому їжі.

У пацієнтів з гострим коронарним синдромом:

-         без елевації сегмента S–T (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без патологічного зубця Q на  ЕКГ) лікування Нугрелом повинно починатися з одноразової ударної дози 300 мг, а потім   продовжено в дозі 75 мг один раз на добу (з ацетил саліциловою кислотою по 75 – 325 мг на добу). Оскільки застосування високих доз ацетил саліцилової кислоти пов’язане з великим ризиком кровотеч, рекомендована доза не повинна перевищувати 100 мг. Оптимальна тривалість лікування не встановлена. Максимальний ефект можна побачити вже через 3 місяці лікування;

-       з елевацією сегмента S–T   при гострому інфаркті міокарда Нугрел призначають по 75 мг один раз на добу із застосуванням початкової ударної дози 300 мг у комбінації з ацетил саліциловою кислотою у поєднанні з або без тромболітиків.

Для пацієнтів віком від 75 років лікування Нугрелом повинно здійснюватись без застосування ударної дози. Комбіновану терапію починають якомога раніше після появи перших симптомів і продовжують щонайменше протягом чотирьох тижнів.  

Побічні реакції.

  Частота визначена наступним чином: часті (>1/100, <1/10); нечасті (>1/1000,

< 1/100); поодинокі (>1/10000, < 1/1000); рідкісні (< 1/10000). У рамках кожної групи частота побічних ефектів представлена в порядку зменшення тяжкості.    

Кровотечі : кровотеча є най поширенішою побічною реакцією.

Можливі внутрішньо черепні, шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі  (відомо декілька випадків з летальним наслідком);

шкірні кровотечі (пурпура), скелетно-мускульні кровотечі (гемартроз, гематома), очні кровотечі (кон’юнктивальні, окулярні, ретинальні), носові кровотечі, кровохаркання, легеневі кровотечі, гематурії та кровотечі з операційної рани; у хворих, що приймали клопідогрел одночасно з ацетил саліциловою кислотою або з ацетил саліциловою кислотою та гепарином, також відмічались випадки тяжких кровотеч.

З боку центральної та периферичної нервової системи: нечасто – головний біль, запаморочення, парестезія; рідко - вертіго.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – диспепсія, діарея, абдомінальний біль; нечасто – тошнота, гастрит, метеоризм, запор, блювання, виразка шлунка та дванадцяти палої кишки.

Гемостаз: нечасто – подовження тривалості кровотечі.

Кровотворення: нечасто – лейкопенія, зниження числа нейтрофілів та еозинофілі я, зниження кількості тромбоцитів.

Дерматологічні реакції: нечасто – висипи та свербіж.

З боку крові та лімфатичної системи: дуже рідко – тромбоцит опенічна тромбогемолітична пурпура, тяжка тромбоцит опенія (число тромбоцитів 30×10⁹/л), гранулоцит опенія, агранулоцит оз, анемія та а пластична анемія/панцитопенія.

З боку імунної системи: дуже рідко – анафілактоїдні реакції, сироваткова хвороба.  

Психічні порушення: дуже рідко – сплутаність свідомості, галюцинації.

З боку органів чуття: дуже рідко – зміна смакових відчуттів.

З боку судинної системи: дуже рідко – васкуліт, зниження артеріального тиску.

З боку респіраторної системи: дуже рідко – бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт.

З боку травної системи: дуже рідко – коліт (у тому числі виразковий або лімфоцитарний коліт), панкреатит, стоматит.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко – гепатит, гостра печінкова недостатність.

Дерматологічні реакції: дуже рідко – ангіо невротичний набряк, бульозні висипи (мультиформна еритема, синдром Стівенса - Джонсона, токсичний епідермальний некроліз), еритематозні висипи, кропив’янка, екзема та плаский лишай.

З боку опорно-рухового апарату: дуже рідко – артралгія, артрит, міалгія.

З боку нирок та сечовидільної системи: дуже рідко – гломерулонефрит.

Загальний стан: дуже рідко – підвищена температура.

Лабораторні аналізи: дуже рідко – порушення ниркової функції, збільшення креатині ну крові.

Передозування. Передозування клопідогрелу може призвести до подовження часу кровотечі та подальших ускладнень. При виявленні кровотечі повинно бути застосовано відповідне симптоматичне лікування.

Специфічного антидоту немає. Якщо необхідна швидка корекція подовженого часу кровотечі, рекомендоване переливання тромбоцитарної маси.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Оскільки немає відомостей про застосування препарату в період вагітності та годування груддю, не рекомендовано застосовувати препарат у цей період.

Діти. Немає ніяких даних про безпечність та ефективність   застосування препарату у дітей.

Особливості застосування.

Аналіз крові слід провести протягом першого тижня лікування у випадку комбінування клопідогрелу з ацетил саліциловою кислотою, не стероїдними протизапальними препаратами, гепарином, інгібіторами глікопротеїну IIb/IIIa або фібринолітиками, а також у хворих, що піддаються підвищеному ризику кровотеч, пов’язаному з травмою, хірургічним втручанням або іншими патологічними станами.

Необхідно ретельно контролю вати стан хворих для визначення ознак кровотечі, включаючи приховані кровотечі, особливо протягом перших тижнів лікування та/або після інвазивних кардіологічних процедур або хірургічного втручання.

Одночасне застосування клопідогрелу з варфарином та іншими пероральними антикоагулянтами не рекомендоване, оскільки така комбінація може посилювати інтенсивність кровотечі.

У випадку оперативних втручань та якщо антиагрегантна дія небажана, курс лікування Нугрелом потрібно припинити за 7 днів до операції.

Клопідогрел подовжує час кровотечі і повинен застосовуватись з обережністю у хворих, що мають схильність до кровотеч (особливо шлунково-кишкових та внутрішньо очних).

Пацієнтів необхідно попередити, що для зупинки кровотечі, яка виникає при застосуванні Нугрелу (як окремо, так і в комбінації з ацетил саліциловою кислотою), потрібен тривалий час, тому вони повинні повідомляти лікаря про кожен випадок незвичної  (з точки зору місця та/або тривалості) кровотечі. Хворі також повинні інформувати лікаря про застосування препарату перед оперативними втручаннями або якщо лікар призначає новий для пацієнта лікарський засіб.

Були зафіксовані випадки тромботичної тромбоцит опенічної пурпури (ТТП) після застосування клопідогрелу. Це характеризувалось тромбоцит опенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією у поєднанні з або неврологічною симптоматикою, порушенням функції нирок або гарячкою. Розвиток ТТП може загрожувати життю и потребувати застосування невідкладних заходів, включаючи плазмаферез.

Через недостатність даних клопідогрел не слід призначати в гострий період ішемічного інсульту (в перші 7 днів).

Препарат слід призначати з обережністю хворим з порушеною функцією нирок.

Клопідогрел слід призначати з обережністю хворим з помірними порушеннями функції печінки, у яких можливе виникнення геморагічного діатезу.

Нугрел містить олію рицинову гідрогені зовану, яка може спричиняти розлад шлунка та діарею.

Хворим із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, синдромом мальабсорбції глюкози-галактози та дефіцитом лактази не слід приймати клопідогрел.  

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Клопідогрел не спричиняє істотного впливу на здатність керувати авто транспортом або іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші   види взаємодій.

Варфарин: одночасне застосування клопідогрелу з варфарином та іншими пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилювати інтенсивність кровотеч.

Інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa: призначення інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIa одночасно з клопідогрелом потребує обережності, особливо при травмах, хірургічному втручанні, інших патологічних станах.  

Ацетил саліцилова кислота: ацетил саліцилова кислота не змінює інгібуючого ефекту Нугрелу на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але Нугрел посилює дію ацетил саліцилової кислоти на колаген індуковану агрегацію тромбоцитів. Не дивлячись на це, одночасне застосування 500 мг ацетил саліцилової кислоти двічі на день протягом одного дня значно не збільшило тривалість кровотечі, спричиненої застосуванням клопідогрелу. Фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелом та ацетил саліциловою кислотою можлива, що призводить до збільшення ризику кровотечі.   Тому одночасне застосування цих препаратів потребує обережності. Однак при певних показниках можливе тривале одночасне застосування клопідогрелу та ацетил саліцилової кислоти (до 1 року).

Гепарин: За даними клінічного випробування, що проводилось на здорових добровольцях, клопідогрел не змінив ні потребу у гепарині, ні його дію на згортання крові. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючої дії клопідогрелу на агрегацію тромбоцитів. Фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелом та гепарином може призвести до збільшення ризику кровотечі. Тому одночасне застосування потребує обережності.

Тромболітики: безпечність одночасного застосування клопідогрелу, фібрин специфічних або фібрин неспецифічних тромболітичних препаратів та гепарину була вивчена у хворих з гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущих кровотеч була аналогічною тій, що спостерігалась у випадку одночасного застосування тромболітичних засобів та гепарину з ацетил саліциловою кислотою.

Не стероїдні протизапальні препарати (НПЗП): Одночасне застосування клопідогрелу та напроксену збільшує приховану шлунково-кишкову кровотечу. Однак через недостатньо вивчену взаємодію з іншими НПЗП не відомо, чи збільшують шлунково-кишкову кровотечу усі НПЗП. Тому призначати НПЗП одночасно з клопідогрелом потрібно з обережністю.

Комбіноване застосування з іншими лікарськими засобами: не було відмічено клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні Нугрелу одночасно з атенололом і/або ніфедипіном. Фармакодинамічна активність Нугрелу практично не змінюється при одночасному застосуванні з фенобарбіталом, циметидином або естрогенами. Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінюються при одночасному застосуванні з Нугрелом. Антацидні засоби не змінюють абсорбцію клопідогрелу.

Відомості, отримані в ході досліджень з мікро сомами печінки людини, свідчать про те, що Нугрел може інгібувати активність одного з ензимів цитохрому P450 (CYP 2С 9). У результаті цього рівень деяких лікарських засобів, таких як фенітоїн та тол бутамід, може бути підвищеним у плазмі крові, оскільки вони метаболізуються за допомогою CYP 2С 9. Результати дослідження CAPRIЕ свідчать про безпеку застосування фенітоїну та тол бутаміду спільно з клопідогрелом.  

Випробування щодо взаємодії клопідогрелу з лікарськими засобами (за виключенням інформації наведеної вище), що зазвичай застосовуються для лікування хворих з атеротромбозом, не проводились. Однак хворі, які брали участь у клінічних випробуваннях клопідогрелу, отримували одночасно з ним різноманітні препарати, у тому числі діуретики, блокатори b-адренорецепторів, інгібітори АПФ, антагоністи кальцієвих каналів, гіполіпідемічні засоби, коронаролітики, антидіабетичні препарати (включаючи інсулін), проти епілептичні засоби, гормональні засоби та антагоністи GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущих побічних взаємодій.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Клопідогрел належить до групи антитромботичних засобів. Клопідогрел селективно інгібує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором на поверхні тромбоциту і активацію комплексу GP IIb/IIIа під дією АДФ, інгібуючи таким чином агрегацію тромбоцитів. Клопідогрел також інгібує агрегацію тромбоцитів, спричинену іншими факторами. Клопідогрел не зворотно змінює АДФ-рецептори тромбоцитів. Як наслідок, тромбоцити, що вступили з ним у взаємодію, виявляються пошкодженими (нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості утворення нових тромбоцитів).

При застосуванні препарату повторними дозами по 75 мг на день відмічається значне гальмування агрегації тромбоцитів з першого дня застосування. Інгібуючий ефект агрегації тромбоцитів посилюється і стабільний стан досягається через 3-7 днів. При цьому в середньому рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг був від 40 % до 60%. Агрегація тромбоцитів і час кровотечі повертаються до вихідного рівня в середньому через 5 днів після припинення лікування.

Фармакокінетика. Після перорального прийому повторних доз 75 мг на добу, клопідогрел швидко всмоктується. Однак концентрація основної сполуки в плазмі невелика і через 2 години після прийому не досягає межі вимірювання (0,00025 мг/л).

На основі екскретуючих із сечею метаболітів клопідогрелу можна стверджувати, що всмоктування становить не менше 50%.

Клопідогрел швидко метаболізується в печінці. Його основний метаболіт – карбоксильна похідна - є неактивним, становить 85% циркулюючої в плазмі сполуки. Максимальна концентрація даного метаболіту в плазмі (біля 3 мг/л після застосування повторних пероральних доз у 75 мг) досягається приблизно через годину після застосування.

Клопідогрел є попередником діючої речовини. Його активний метаболіт, тріольна похідна, утворюється шляхом окиснення клопідогрелу в 2-оксо-клопідогрел і гідролізу. Ступінь окислення регулюється, в першу чергу, ізоферментами цитохрому P₄₅₀  2В 6 і 3А 4, рідше - 1А 1, 1А 2 і 1С 19. Активний тіольний метаболіт швидко та необоротно зв’язується з тромбоцитарними рецепторами, пригнічуючи агрегацію тромбоцитів. Цей метаболіт у плазмі не виявляється.      

Кінетика основного метаболіту показала лінійну залежність (підвищення концентрації в плазмі залежно від дози) у межах доз від 50 до 150 мг клопідогрелу.

Клопідогрел і основний циркулюючий метаболіт оборотно зв’язуються in vitro з білками плазми крові (98% та 94% відповідно). Даний зв’язок залишається ненасиченим in vitro в  широкому діапазоні концентрацій.

Біля 50% препарату виділяється з сечею та приблизно 46% - з калом протягом 120 годин після введення. Час напів виведення головного циркулюючого метаболіту становить 8 годин після одноразового та повторного прийому.

Концентрації основного циркулюючого метаболіту в плазмі крові при прийомі 75 мг клопідогрелу на добу виявились нижчими у пацієнтів з тяжким захворюванням нирок (кліренс креатині ну - від 5 до 15 мл/хв), порівняно з хворими, у яких кліренс креатині ну становить 30-60 мл/хв, та здоровими добровольцями. При цьому інгібуючий ефект відносно АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів у пацієнтів з тяжкими захворюваннями нирок виявився зниженим (25%) порівняно з таким же ефектом у здорових добровольців, час кровотечі був такий, що й у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелу на день.

У хворих на цироз печінки прийом протягом 10 днів добової дози 75 мг клопідогрелу був безпечним і добре переносився. Максимальна концентрація клопідогрелу як при одноразовій дозі, так і в стані рівноваги була в багато разів вища у хворих на цироз, ніж у здорових добровольців. Однак рівень у плазмі основного оборотного метаболіту та ефект клопідогрелу на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів і час кровотечі між цими групами були зі ставними.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, рожевого кольору, круглі, двоопуклі.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі до 25 º С   у сухому, недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За   рецептом.  

Виробник. Мікро Лабс Лімітед. Источник

Місцезнаходження. 92, Сіпкот, Хосур - 635 126, Індія.