ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ПАМІФОС

(PAMIFOS)

Склад:

діюча речовина: pamidronate disodium;

1 мл концентрату містить 3 мг динатрію памідронату, що відповідає 2,527 мг памідронової кислоти;

допоміжні речовини: натрію гідроксид, кислота хлористоводнева, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Біс фосфонати.

Код АТС M05B A03.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування захворювань, що супроводжуються підвищеною активністю остеокластів: гіперкальціємія, зумовлена злоякісними пухлинами; остеолітичні ураження у пацієнтів з метастазами кісток, пов’язані з раком молочної залози; множинна мієлома ІІІ стадії.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до памідронату або інших біс фосфонатів чи до компонентів препарату. Ниркова недостатність. Період вагітності і годування груддю. Дитячий вік.

Спосіб застосування та дози. Препарат не можна вводити внутрішньо венно струминно.

Паміфос вводять внутрішньо венно повільно шляхом інфузії!

Концентрат для інфузій перед введенням слід додатково розвести розчином для інфузій, який не містить кальцію (наприклад, 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози).

Розчин слід застосовувати негайно після розведення!

Концентрація Паміфосу в ін фузійному розчині не повинна перевищувати 90 мг/250 мл. Швидкість інфузії препарату не повинна перевищувати 60 мг/год (1 мг/хв). Як правило, доза Паміфосу, що становить 90 мг і міститься в 250 мл ін фузійного розчину, вводиться протягом 2 годин.    

Для пацієнтів з мієломною хворобою і при гіперкальціємії, зумовленій злоякісними пухлинами, рекомендується не перевищувати дозу Паміфосу, що становить 90 мг, і вводити її в 500 мл ін фузійного розчину більше 4 годин.

Для того, щоб звести до мінімуму локальні реакції у місці інфузії препарату, ін’єкційна голка повинна бути акуратно встановлена у просвіті вени відносно великого калібру.

Застосовувати тільки свіжо приготовлений і чистий розчин!

Гіперкальціємія, зумовлена злоякісними пухлинами.

Перед початком застосування Паміфосу або в ході терапії рекомендується провести ре гідратацію хворого за допомогою 0,9 % розчину натрію хлориду. Загальна доза Паміфосу, яка застосовується протягом курсу лікування, залежить від початкового рівня кальцію у сироватці крові пацієнта. Наведені нижче рекомендації складені на підставі клінічних даних щодо не відкоригованих значень концентрації кальцію. Однак наведені у таблиці діапазони доз Паміфосу можна застосовувати і для тих значень рівня кальцію, які скориговані після ре гідратації пацієнтів з урахуванням рівня білка або альбуміну сироватки крові.

Початковий рівень кальцію плазми		Рекомендована загальна доза	Концентрація розчину для інфузії	Максимальна швидкість інфузії
ммоль/l	мг% (мг/100 мл)	мг	мг/мл	мг/год
< 3	< 12	15 - 30	30/125	22,5
3 - 3,5	12 - 14	30 - 60	30/125 60/250	22,5
3,5 - 4	14 - 16	60 - 90	60/250 90/500	22,5
> 4	> 16	90	90/500	22,5

Загальна доза Паміфосу може бути введена як протягом одноразової інфузії, так і за допомогою декількох інфузій, що здійснюються протягом 2 - 4 послідовних днів.

Максимальна курсова доза препарату (і для першого, і для наступних курсів лікування) становить 90 мг.

Більш високі дози не покращували стан хворого.

Суттєве зниження концентрації кальцію у крові звичайно спостерігається через 24 - 48 годин після введення Паміфосу, а нормалізація цього показника – протягом 3 - 7 днів. Якщо нормалізація рівня кальцію в крові у межах зазначеного часу не досягається, можливе додаткове введення препарату.

Клінічний досвід, накопичений до цього часу, свідчить про те, що зі збільшенням кількості курсів введення препарату ефективність Паміфосу може знижуватися.

Множинна мієлома.

Рекомендована доза – 90 мг кожні 4 тижні.

Остеолітичні ураження у пацієнтів з метастазами кісток, пов’язані з раком молочної залози.

Рекомендована доза – 90 мг кожні 4 тижні. У період хіміотерапії ця доза може застосовуватися також у 3-тижневих інтервалах.

Лікування рекомендується продовжувати до суттєвого покращання стану хворого.

Показання	Зразок лікування	Розчин для інфузій, мг/мл	Швидкість інфузії, мг/год
Метастази кісток	90 мг/2 год кожні 4 тижні	90/250	45
Множинна мієлома	90 мг/2 год кожні 4 тижні	90/500	22,5

Порушення функції нирок.

Препарат не слід застосовувати для лікування хворих з тяжкими порушеннями функцій нирок (кліренс креатині ну < 30 мл/хв), за винятком випадків, загрозливих для життя, – гіперкальціємії, зумовленої злоякісними пухлинами, де результат вище за потенційний ризик.

Регулювання дози не потрібно при станах від незначного (кліренс креатині ну 61 - 90 мл/хв) до помірного погіршання функції нирок (кліренс креатині ну 30 - 60 мл/хв). Для таких пацієнтів інфузія не повинна перевищувати 90 мг/4 год (приблизно 20 - 22 мг/год).

Як і при застосуванні інших внутрішньо венних біс фосфонатів, рекомендується контролю вати функцію нирок, наприклад досліджувати креатинін сироватки до кожної дози препарату. У пацієнтів з метастазами злоякісних пухлин у кістках, які отримують Паміфос, потрібно припинити терапію, доки функція нирок не повернеться на 10 % до початкового значення, якщо є ознаки погіршання функції нирок.

Порушення функції печінки.

Відсутні дані щодо застосування препарату у пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки. Тому немає рекомендацій щодо застосування Паміфосу цим пацієнтам.

Побічні реакції.

Найчастішими небажаними реакціями є грипоподібні стани і пропасниця. Пропасниця (збільшення температури тіла на 1 - 2 °С) зазвичай розвивається у перші 48 годин після першої дози препарату, частіше без подальшого розвитку і триває не більше 24 годин.

Гострі грипоподібні стани зазвичай проявляються при першій інфузії препарату, запалення у місці введення розвивається при введенні високих доз (> 1/100, < 1/10).

Безсимптомна кальціємія виникає дуже рідко (< 1/10000).

Критерії   оцінки частоти небажаних реакцій: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), іноді (>1/1 000, < 1/100), рідко (>1/10 000, < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000).

З боку крові та лімфатичної системи: часто – лімфопенія; іноді – анемія, лейкопенія; дуже рідко – тромбоцит опенія.

Імунна система: іноді – анафілактичні реакції, бронзхоспазм, диспоное, ангіо невротичний набряк; дуже рідко – анафілактичний шок, загострення захворювань, спричинених вірусом герпесу та оперізувальним герпесом.

Метаболізм і порушення травлення: дуже часто – гіпокальціємія, гіпофосфатемія; часто – гіпомагніємія; іноді – гіпер-, гіпокаліємія, гіпернатріємія; дуже рідко – гіпонатріємія, що призводить до сплутаності свідомості.

Центральна нервова система: часто – головний біль; іноді – ажитація, сплутаність свідомості, безсоння, запаморочення, сонливість, летаргія; дуже рідко – зорові галюцинації, симптоматична гіперкальціємія (парестезія, тетанія, судоми м’язів).

Очі: іноді – увеїт (ірит, іридоцикліт), склерит, епісклерит, кон’юнктивіт; дуже рідко – ксантопсія, запалення орбіт.

З боку серцево-судинної системи: іноді – артеріальна гіпертензія; дуже рідко – артеріальна гіпотензія, ознаки лівошлуночкової недостатності (задишка, набряк легенів) або ознаки застійної серцевої недостатності (набряки, що виникають внаслідок перенавантаження рідини).

З боку травної системи: часто – нудота, блювання; іноді – абдомінальний біль, анорексія, діарея, запор, диспепсія; дуже рідко – гастрит.

Шкіра та підшкірні тканини: іноді – висипи, свербіж.

Кістково-м’язова система і порушення сполучної тканини: часто – транзиторний біль у кістках, артралгія, міалгія; іноді – м’язові судоми.

Нирки і порушення сечовидільної системи: рідко – гломерулосклероз, включаючи руйнівний варіант, нефротичний синдром, ниркова недостатність, гломерулонефрит, тубулоінтерстиціальне запалення нирок; дуже рідко – порушення функції нирок у хворих із множинною мієломою, гематурія, ниркова недостатність, погіршення функції нирок у хворих із захворюваннями нирок в анамнезі.

Загальні і місцеві порушення: дуже часто – пропасниця і грипоподібні симптоми, які іноді супроводжуються нездужанням, ознобом, відчуттям втоми і припливами; часто у місці інфузії препарату – біль, почервоніння, набряклість, затвердіння, флебіт, тромбофлебіт.

Лабораторні показники: дуже рідко – зміна функціональних печінкових проб, підвищення концентрації креатині ну і сечовини у сироватці.

Більшість з вище перелічених небажаних явищ можуть бути пов'язані з основним захворюванням.

Передозування.

При перевищенні рекомендованих доз препарату необхідний ретельний контроль за станом пацієнта. Антидот невідомий. При розвитку клінічних ознак гіпокальціємії (парестезії, тетанія, значне зниження артеріального тиску) слід провести інфузію кальцію глюконату.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Клінічний досвід застосування препарату у вагітних відсутній. Не слід застосовувати препарат у період вагітності, за винятком розвитку гіперкальціємії, що загрожує життю.

Не відомо, чи екскретується Паміфос у грудне молоко людини, тому у період лікування слід припинити годування груддю.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату у дітей віком до 18 років не відомі, тому не слід призначати Паміфос цій категорії пацієнтів.

Особливі заходи безпеки.

Паміфос призначається тільки для внутрішньо венного застосування!

Готовий розчин застосовується негайно після розведення!

Паміфос містить 0,65 ммоль натрію у максимальній дозі 90 мг. Це слід враховувати пацієнтам, яким потрібно контролю вати вміст натрію в їжі.

Не застосовувати Паміфос з іншими біс фосфонатами. Якщо застосовується інший кальцій знижувальний засіб із памідроновою кислотою, може виникнути гіпокальціємія.

Судоми можуть виникати у пацієнтів із гіперкальціємією, зумовленою злоякісними пухлинами, яким вводили інші електроліти.

Особливості застосування.

Препарат Паміфос не вводять внутрішньо венно струминно, а тільки шляхом повільної внутрішньо венної інфузії після попереднього розведення.

У процесі лікування необхідний моніторинг функції нирок (визначення сироваткових концентрацій креатині ну перед кожною інфузією памідронової кислоти), концентрації електролітів, кальцію і фосфору в сироватці крові.

Пацієнти з анемією, лейкопенією або тромбоцит опенією повинні контролю вати показники крові.

У ході проведення терапії препаратом Паміфос слід регулярно контролю вати стандартні гіперкальціємієзв’язані метаболічні параметри, включаючи концентрацію кальцію і фосфату в сироватці крові. Ризик розвитку гіпокальціємії підвищений у хворих, які перенесли хірургічне втручання на щитовидній залозі з приводу прихованого гіпопар атиреозу.

Препарат виділяється непошкодженим нирками, тому ризик негативних ниркових реакцій, можливо, є більшим у пацієнтів зі зниженою функцією нирок (включаючи пацієнтів, що перенесли замісну терапію та які перебувають на гемодіалізі і перитонеальному діалізі). Виникнення випадків тяжкого ниркового ураження у хворих, які застосовували Паміфос, обмежения (сер отологічний   креатинін   більше  440   ммоль/л   або  5   мг/дл   у   пацієнтів з гіперкальціємією; 180 ммоль/л або 2 мг/дл у пацієнтів з множинною мієломою).   У таких випадках препарат слід застосовувати з обережністю і під контролем лікаря.

При застосуванні препарату слід стежити за постійним діурезом. Є випадки застосування Паміфосу хворими, що перебувають на гемодіалізі.

У пацієнтів, яким протягом тривалого часу часто проводяться інфузії Паміфосу, особливо в тих випадках, коли в них є супутні захворювання   нирок або відмічається схильність до ураження нирок унаслідок основного захворювання (наприклад, при мієломній хворобі і/або гіперкальціємії, зумовленій злоякісними пухлинами), необхідно періодично оцінювати функцію нирок (використовуючи результати стандартних лабораторних аналізів і клінічні дані).

Введення розчину натрію хлориду, що використовується для приготування   ін фузійного розчину, може призводити до появи або посилення ознак серцевої недостатності (гострої лівошлуночкової або хронічної) у пацієнтів, які мають захворювання серця, особливо у пацієнтів літнього віку. Розвиток пропасниці (симптомів, що нагадують грип) також може спричинювати розвиток цього ускладнення.

Остеонекроз щелепи виникає у пацієнтів, які хворіють на рак і приймають біс фосфонати. Багатьом із цих пацієнтів застосовується хіміотерапія та кортикостероїди. Більшість описаних випадків пов'язані зі стоматологічними процедурами, наприклад, видалення зубів, у багатьох пацієнтів відзначались ознаки локального інфекційного захворювання, включаючи остеомієліт. У пацієнтів, яким одночасно застосовується хіміотерапія, терапія кортикостероїдами, недостатня гігієна рота, перед застосуванням біс фосфонатів слід розглянути можливість стоматологічного обстеження із застосуванням профілактичних стоматологічних процедур. Цим пацієнтам, по можливості, слід уникати інвазивних стоматологічних процедур.

М'язево-скелетні болі: повідомлялось про виражений біль у кістках, суглобах і/або м'язах, який призводив до непрацездатності. Час до появи сиптомів після початку прийому препарату варіює від кількох діб до кількох місяців. У більшості пацієнтів ці сиптоми зникали після припинення лікування. У частини пацієнтів виникав рецидив симптомів після того, як у схему лікування включали ті самі препарати або інші біс фосфонати.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Слід попередити пацієнтів, що після інфузії Паміфосу у поодиноких випадках можливі сонливість та/або запаморочення. У зв’язку з цим пацієнтам, які застосовують препарат, слід утримуватися від занять потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної уваги і швидкості психічних і рухових реакцій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Одночасне застосування Паміфосу з протипухлинними засобами не супроводжується небажаними взаємодіями.

Паміфос не слід застосовувати одночасно з іншими біс фосфонатами.

Одночасне застосування з іншими біс фосфонатами, антигіперкальціємічними засобами і кальцитоніном може призвести до гіпокальціємії, яка супроводжується парестезією, тетанією, артеріальною гіпотензією.

У пацієнтів із тяжкою гіперкальціємією можна застосовувати комбінацію з кальцитоніном і мітраміцином, які прискорюють і потенціюють кальцій знижувальний ефект.

Слід бути обережними при застосуванні препарату разом з іншими потенційно нефро токсичними препаратами.

У хворих на множинну мієлому ризик ниркової дисфункції, може бути збільшеним, якщо препарат використовувати у комбінації з талідомідом.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Динатрію памідронат, активна речовина препарату Паміфос, – сильнодіючий   інгібітор резорбції кісткової тканини, яка здійснюється остеокластами. Памідронат вступає у тісний зв’язок з кристалами гідроксіапатиту кісткової тканини та інгібує утворення і розчинення цих кристалів in vitro. Вважається, що in vivo гальмування резорбції кісткової тканини може принаймні частково  пояснюватися зв'язуванням памідронової кислоти з мінеральними речовинами.

Памідронат гальмує надходження попередників остеокластів до кісткової тканини та їх подальше перетворення у зрілі остеокласти, які відповідають за резорбцію цієї тканини.

Однак припускають, що домінуючим механізмом дії біс фосфонатів, які вступають у зв’язок з кістковою тканинною як in vitro, так і in vivo, є локальний і прямий антирезорбтивний вплив.

У пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями памідронова кислота пригнічує остеолізис і при наявності гіперкальціємії, що обумовлюється пухлиною, знижує рівні кальцію та фосфору в сироватці крові та зменшує їх виведення, а також виведення гідроксипроліну із сечею. Біохімічні зміни при застосуванні памідронату в онкологічних хворих характеризуються зменшенням кількості кальцію в плазмі крові, зниженням вмісту кальцію і фосфату в сечі.

Нормалізація плазмового рівня кальцію може також нормалізувати плазмовий рівень пара щитовидної залози у пере гідратованих пацієнтів.

Препарат усуває або уповільнює прогресу вання змін скелета і їх наслідків (переломи, компресія спинного мозку, гіперкальціємія, потреба у променевій терапії і хірургічних втручаннях), а також знижує вираженість болю, зумовленого ураженням кісток.

Коли Паміфос застосовувався у комбінації зі стандартною протипухлинною терапією, відмічалося уповільнення прогресу вання кісткових метастазів. Крім того, було відмічено, що у тих випадках, коли мала місце рефрактерність кісткових метастазів до цитотоксичної і гормональної терапії, під впливом препарату відмічалася стабілізація цих змін або навіть розвиток склеротичного процесу.

Фармакокінетика.

Памідронат має високу спорідненість з кальцифікованими тканинами.

Всмоктування. Динатрію памідронат застосовується шляхом внутрішньо венних інфузій. За визначенням, по закінченні інфузії абсорбція вважається повною.

Розподіл. Від початку інфузії концентрації памідронату в плазмі крові швидко збільшуються, а   в кінці інфузії – так само швидко знижуються. Уявний період на півжиття памідронату в плазмі становить 0,8 години. Тому рівноважні концентрації памідронату досягаються при тривалості інфузії більше 2 - 3 годин. При внутрішньо венній інфузії 60 мг препарату, що триває більше 1 години, максимальна концентрація памідронату у плазмі становить близько 10 нмоль/мл.

Кумуляція памідронату у кістковій тканині не обмежена об'ємом цієї тканини, а залежить виключно від сумарної дози введеного препарату. Зв'язування циркулюючого памідронату з білками плазми відносно незначне (близько 54 %) і підвищується у випадку патологічного збільшення вмісту кальцію у крові.

Виведення. Вважається, що памідронат не зазнає біо трансформації при виведенні. Після внутрішньо венного введення (інфузії) приблизно 20 - 55 % введеної дози памідронату виявляється у сечі протягом 72 годин у незміненому вигляді. Решта затримується в організмі на невизначено тривалий час. Та частина препарату (в процентному вираженні), що затримується в організмі, не залежить ні від введеної дози (в межах 15 - 180 мг), ні від швидкості інфузії (в межах 1,25 - 60 мг/год).

Виведення памідронату із сечею двофазне, уявні періоди напів виведення становлять відповідно 1,6   і 27 годин.   Загальний плазмовий кліренс становить близько 180 мл/хв, а нирковий кліренс – 54 мл/хв. Нирковий кліренс памідронату корелює з кліренсом креатині ну.

Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів. Печінковий і метаболічний кліренс памідронату незначний. Очевидно, саме тому порушення функції печінки не впливає на фармакокінетику памідронату. Також унаслідок цього потенціал Паміфосу в плані взаємодії з іншими лікарськими засобами незначний як на метаболічному рівні, так і на рівні зв'язування з білками плазми крові. У пацієнтів зі значними порушеннями функції нирок (при кліренсі креатині ну < 30 мл/хв) середнє значення площі під кривою концентрація-час (AUC) збільшується приблизно вдвічі. Швидкість екскреції памідронату із сечею знижується зі зниженням кліренсу креатині ну, хоча загальна кількість памідронату, що екскретується із сечею, істотно не залежить від зміни функції нирок. Тому затримка памідронату в організмі однакова у пацієнтів з порушеннями функції нирок і без порушення. При застосуванні Паміфосу для лікування хворих з порушеннями функції нирок у рекомендованій дозі спеціальної корекції дози не потрібно.

Фармацевтичні характеристики:

основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Несумісність. Не слід застосовувати препарат разом з іншими біс фосфонатами, а також використовувати для приготування розчину препарати, які містять кальцій.

Термін придатності. 4 роки з дати виготовлення «in bulk».

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 ^оС. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 5 мл (15 мг), 10 мл (30 мг), 20 мл (60 мг), 30 мл (90 мг) у флаконі, по 1 флакону у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ТОВ «ЛЮМ’ЄР ФАРМА». Источник

Місцезнаходження. Україна, 03069, м. Київ, вул. Кіровоградська, 100-Б