ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЗЕЛДОКС®
(ZELDOX®)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: ziprasidone;5-[2-[4-(1,2-бензизотіазол-3-іл)-1-піперазиніл]етил]-6-хлоро-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он, метаносульфонат, тригідрат;
основні фізико-хімічні властивості: білий порошок, що не містить видимих сторонніх домішок;
склад: 1 флакон містить зипразидону мезилату три гідрату для парентеральноговведення 30 мг; після розчинення 1 мл розчину для ін’єкцій містить 20 мгзипразидону у вигляді мезилату;
допоміжні речовини: порошок: натрію β-циклодестринусульфобутил-ефір;
розчинник: вода для ін’єкцій.
Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину дляін’єкцій.
Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні засоби. Код АТС N05A Е 04.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Зелдокс® маєвелику спорідненість з дофаміновими рецепторами типу 2 (D2) тасуттєво більшу спорідненість із серотонін овими рецепторами типу 2А(5НТ2А). Зелдокс® також взаємодіє із серотонін овими 5НТ2С-,5НТ1D- та 5НТ1A-рецепторами, причому його спорідненість зцими рецепторами така ж сама або перевищує спорідненість з дофаміновими D2-рецепторами. Зелдокс® має помірну спорідненість з нейрональними системами транспорту серотоніну або норадреналіну, також має помірну спорідненість згістаміновими Н1-рецепторами та альфа1-адренорецепторами. Антагонізм з цими рецепторами може виявлятися сонливістю та ортостатичноюгіпотензією. Зелдокс® виявляв незначну спорідненість ізмускариновими М1-холінорецепторами. Антагонізм з цими рецепторами може виявлятися порушеннями пам’яті.
Зелдокс® виявляє властивості антагоніста відносно досеротонін ових 2А(5НТ2А)- та дофамінових 2(D2)-рецепторів. Зелдокс® також є потужним антагоністом 5НТ2С- та 5НТ1D-рецепторів, потужним агоністом 5НТ1А-рецепторів та інгібітором зворотногонейронального захоплення норадреналіну та серотоніну. Здатність пригнічуватизворотнє нейрональне захоплення норадреналіну та серотоніну може пояснюватиантидепресант ну активність Зелдоксу®. Крім того агонізм з 5НТ1А–рецепторами може пояснювати анксіолітичний ефект. Потужний антагонізм з 5НТ2С–рецепторами може пояснювати антипсихотичну активність Зелдоксу®.
Через 12 годин після одноразового введення дози 40 мг спостерігається блокада більше 80% серотонін ових рецепторів типу 2А та більше 50% дофамінових рецепторів типу D2, за даними позитронно-емісійної томографії (ПЕТ).
Фармакокінетика. Біодоступність Зелдоксу® привнутрішньом’язовому введенні дорівнює 100%. Після введення одноразової дозивнутрішньом’язовим шляхом пікові сироваткові концентрації звичайно досягаються через 60 хвилин (і швидше) після введення, середній період на півжиття (t1/2) коливається в межах від 2 до 5 годин. Вони є дозозалежними та спостерігаються протягом 3 днів після ін’єкції, при цьому відмічається незначна кумуляція.
Значення системного кліренсу Зелдоксу® при його введенні внутрішньо венно становить 7,5 мл/хв/кг і об’єм розподілу становить приблизно 1,5 л/кг. Зелдокс® широко зв’язується з білками плазми (>99%), ступінь зв’язування не залежить від концентрації препарату.
Метаболізм і виведення Зелдоксу® при внутрішньом’язовомувведенні детально не досліджувалися. Екскреція метаболітів Зелдоксу®після внутрішньом’язового введення не відрізнялася від екскреції при пероральному прийомі, оскільки в незміненому вигляді препарат виділяється в незначній кількості.
Зелдокс® майже повністю метаболізується, лише незначна кількість виводиться із сечею (<1%) або фекаліями (<4%) у незміненому стані. Зелдокс® первинно метаболізується трьома шляхами з утворенням чотирьох основних циркулюючих метаболітів - бензизотіазолу піперазину (БІТП) сульфоксиду, БІТП сульфону, зипразидону сульфоксиду таS-метилдигідрозипразидону. Приблизно 20% дози виводиться із сечею та приблизно 66% - з фекаліями. Незмінений Зелдокс® становить близько 44% загального вмісту зипразидонозалежних сполук у сироватці.
S-метилдигідрозипразидон в основному виділяється шляхом екскреції зжовчю та фекаліями, а CYP3A4 є каталізатором метаболізму незначною мірою. Сульфоксид виділяється шляхом ниркової екскреції і через вторинні шляхи метаболізму, які каталізуються CYP3A4.
Фармакокінетичний скринінг не виявив будь-якої суттєвої різниціфармакокінетичних параметрів в осіб, які палять і не палять.
Також не виявлено будь-яких вікових або статевих особливостей фармакокінетикиЗелдоксу®.
Оскільки допоміжна речовина ін’єкційної форми препарату циклодекстринвиділяється шляхом нирковою фільтрації, Зелдокс® слід з обережністю призначати хворим з порушенням функції нирок.
Показання для застосування. Лікування невідкладних станів ажітації упсихотичних хворих.
Спосіб застосування та дози. Лише для внутрішньом’язового введення. Препарат слід розчиняти лише водою для ін’єкцій.
Вміст флакона слід розчинити шляхом додавання 1,2 мл води для ін’єкцій, що відповідає концентрації Зелдоксу® 20 мг/мл, та збовтати доповного розчинення. Слід використовувати тільки прозорий розчин без наявності сторонніх часток. З кожного флакона може бути використана тільки одна доза (0,5мл, що дорівнює 10 мг зипразидону, або 1,0 мл, що відповідає 20 мгзипразидону), а залишок знищується.
Для забезпечення стерильності розчиненого препарату рекомендується використати його одразу ж після приготування або протягом 24 годин за умови збереження розчину при температурі від 2 до 8 º С.
Дорослі
Рекомендована доза - від 10 до 20 мг із можливим її збільшенням за необхідності до 40 мг на добу. Доза 10 мг може вводитися кожні 2 години. Наступні дози 10 мг можуть вводитися кожні 2 години, але не повинні перевищувати максимальної добової дози 40 мг. Введення Зелдоксу®шляхом внутрішньом’язових ін’єкцій більше 3 днів не досліджувалося.
За необхідності довго тривалої терапії внутрішньом’язові ін’єкціїнеобхідно припинити при першій можливості та перейти на пероральне застосуванняЗелдоксу® в капсулах.
Люди похилого та старечого віку
Безпека та ефективність застосування внутрішньом’язових ін’єкцій для лікування пацієнтів літнього та похилого віку (старше 65 років) не вивчалися.
Застосування при порушеннях функції нирок
Оскільки циклодестрин (допоміжна речовина Зелдоксу® длявнутрішньом’язових ін’єкцій) екскретується нирками, у пацієнтів з порушеннями функції нирок внутрішньом’язові ін’єкції Зелдоксу® повинні застосовуватися з обережністю.
Застосування при порушеннях функції печінки
Хворим з недостатньою функцією печінки легкого та середнього ступеня слід призначати менші дози. У хворих з недостатньою функцією печінки тяжкого ступеня досвід застосування Зелдоксу® недостатній, при лікуванні пацієнтів цієї групи препарат слід застосовувати з обережністю.
Побічна дія. Під час контрольованих клінічних досліджень спостерігалися деякі ефекти, що можуть мати ймовірний зв’язок із застосуваннямзипразидону. Найбільш частими (зустрічалися в ≥ 1% спостережень) були: загальні прояви - астенія, головний біль, біль у місці ін’єкції; прояви з боку серцево-судинної системи - гіпертензія, постуральна гіпотензія; прояви з боку органів травлення - діарея, нудота; прояви з боку нервової системи - акатизія, запаморочення, сонливість.
Під час подальшого накопичення досвіду застосування Зелдоксу®мала місце інформація про такі побічні ефекти: кардіоваскулярні – постуральнагіпотензія, тахікардія; гастроінтестинальні – блювання; психіатричні –безсоння; дерматологічні – висипання.
Протипоказання. Зелдокс® протипоказаний пацієнтам з підвищеною чутливістю до зипразидону або будь-якого з компонентів препарату; подовженням інтервалу Q-T та уродженим довгим інтервалом Q-T включно; з гострим інфарктом міокарда; декомпенсованою серцевою недостатністю; аритміями, що лікуються анти аритмічними засобами ІА та ІІІ класів.
Передозування. Специфічного антидоту Зелдоксу® не існує. У випадках передозування Зелдоксу® слід забезпечити доступ свіжого повітря та адекватну вентиляцію і оксигенацію. Можливість розвитку притуплення відчуттів, судом або дистонічних реакцій голови та шиї при передозуванні зумовлює ризик аспірації під час блювання. Потрібен терміновий моніторинг функції серцево-судинної системи, що включає тривалий електрокардіографічний моніторинг з метою виявлення можливих аритмій. Враховуючи широке зв’язуванняЗелдоксу® з протеїнами плазми, малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним у лікуванні передозування. Ретельний контроль стану хворого повинен тривати до ліквідації проявів передозування.
Особливості застосування.
Інтервал Q-T
Зелдокс® викликає незначне або помірне подовження інтервалуQ-T.
Прийом деяких медикаментів, що здатні подовжувати інтервал Q-T, включноз анти аритмічними засобами класу ІА та ІІІ, зрідка може супроводжуватися випадками тріпотіння-мерехтіння передсердь і небезпечної для життя аритмії. Тому Зелдокс® слід з обережністю призначати пацієнтам, які мають фактори ризику, такі як брадикардія, порушення електролітного балансу, які одночасно приймають інші препарати, що подовжують інтервал Q-T, за яких збільшується ймовірність виникнення названих аритмій.
Якщо відомості про виникнення аритмій є в анамнезі, чи прояви аритмії виникають під час лікування Зелдоксом®, слід ретельно дослідити стані функції серця. Якщо інтервал Q-T перевищує 0,5 с, рекомендовано припинити лікування.
Діти та підлітки
Безпека та ефективність Зелдоксу® при лікуванні дітей та підлітків не досліджувалися.
Злоякісний нейролептичний синдром
У клінічних дослідженнях не зареєстровано випадків розвитку злоякісного нейролептичного синдрому у хворих, які приймали Зелдокс®внутрішньом’язово. Зазначений синдром є рідкісним, але потенційно фатальним наслідком застосування антипсихотичних засобів. Клінічними проявами цього синдромує гіперпірексія, ригідність м’язів, погіршення ментального статусу та прояви автономної нестабільності (нерівномірний пульс і кров’яний тиск, тахікардія, пітливість і серцева дисритмія). Додатково може виникати збільшення рівнякреатинінфосфокінази, міоглобінурія (рабдоміолізис) і гостра ниркова недостатність. При виникненні проявів злоякісного нейролептичного синдрому абопри появі гіпертермії неясного генезу без інших проявів синдрому необхідно негайно припинити застосування всіх антипсихотичних засобів, включаючи Зелдокс®.
Як і решта антипсихотичних засобів, при тривалому застосуванні зипразидон може спричиняти сповільнену дискінезію та інші екстра піраміднірозлади. У разі прояву симптомів дискінезії слід зменшити дозу чи припинити застосування зипразидону.
Серцево-судинні захворювання
Безпека та ефективність внутрішньом’язового введення препарату у хворихіз серцево-судинними захворюваннями не встановлена.
Кров’яний тиск
Запаморочення, тахікардія, гіпертензія та ортостатична гіпотензіяможуть виникати при внутрішньом’язовому введенні Зелдоксу®. Узв’язку з цим потрібна обережність, особливо при лікуванні амбулаторних хворих.
Судоми
Як і при застосуванні інших антипсихотичних засобів, при лікуванні хворих із судомами в анамнезі необхідно бути обережними.
Порушення функції печінки
Дані щодо застосування Зелдоксу® хворими з тяжкою печінковою недостатністю відсутні, тому у цій групі Зелдокс® повинен застосовуватися з обережністю.
Застосування під час вагітності
Дослідження у вагітних не проводилися. Жінкам з дітородним потенціалом при застосуванні Зелдоксу® слід використовувати відповідний метод контрацепції. Оскільки дані щодо ефектів Зелдоксу® у людини обмежені, його застосування під час вагітності не рекомендовано, якщо тільки користь від лікування більша за ризик для плода.
Застосування під час лактації
Не відомо, чи виділяється Зелдокс® із грудним молоком. Слід рекомендувати відмову від годування груддю під час застосування Зелдоксу®.
Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з технікою
Як і решта психоактивних препаратів, Зелдокс® може спричинювати сонливість і впливати на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами. Хворих, які можуть керувати автомобілем або працювати з механізмами, слід попереджати про відповідну обережність.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Взаємодія з анти аритмічними засобами ІА таІІІ класів та іншими засобами, що подовжують інтервал Q-T, описана в розділі“Особливості застосування. Інтервал Q-T”. Всі дослідження щодо взаємодіїЗелдоксу® з іншими медикаментами проводилися при пероральному прийомі препарату.
Вплив зипразидону на інші засоби
Декстрометорфан
Препарат не змінює метаболізмдекстрометорфану до його основного метаболіту декстрофану, який здійснюється за допомогою CYP2D6.
Оральні контрацептиви
Застосування Зелдоксу® не спричиняє суттєвих змін у фармакокінетиці естрогенів (етинілест радіолу, субстрату CYP3A4) або компонентів прогестерону.
Літій
Спільне застосування зипразидону з літієм невпливає на фармакокінетику останнього.
Нейротропні засоби/алкоголь
Враховуючи те, що основним місцем діїЗелдоксу® є центральна нервова система, треба бути обережним прийого застосуванні разом з іншими нейротропними засобами, що діють на допамінергічнута серотонінергічну системи, а також при вживанні алкоголю.
Зв’язування з протеїнами
Зипразидон широко зв’язується з протеїнами плазми. При вивченні in vitro було встановлено, що зв’язування зипразидону з протеїнами плазми не змінювалося під впливом варфарину чи пропранололу (медикаменти, що мають виражену здатність зв’язуватися з протеїнами плазми), так само, як і зипразидон не впливав на зв’язування з протеїнами цих двох препаратів. Отже, можливість медикаментозної взаємодії із зипразидоном шляхом заміщення є малоймовірною.
Вплив інших засобів на зипразидон
Кетоконазол
Інгібітор CYP3A4 кетоконазол (400 мг на добу) підвищує концентраціїЗелдоксу® (AUC і Сmax) на 35%. Малоймовірно, що зміни, спричинені кетоконазолом, будуть мати клінічне значення.
Карбамазепін
Застосування карбамазепіну по 200 мг 2 рази на день (індуктор CYP3A4) спричинює зменшення концентрацій зипразидону на 36%. Малоймовірно, що зміни, спричинені карбамазепіном, будуть мати клінічне значення.
Циметидин
Циметидин, неспецифічний інгібітор CYP, суттєво не змінював фармакокінетику зипразидону.
Антациди
Багаторазове застосування антацидів, що містять алюміній та магній, абоциметидину не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику Зелдоксу®.
Транквілізатори
Фармакокінетична оцінка концентрації зипразидону в сироватці крові невиявила клінічно значущу взаємодію з бензотропіном, пропранололом аболоразепамом.
Умови та термін зберігання. Після розчинення порошку препарат слід негайно використати. Якщо розчин для ін’єкцій не можна використати негайно, то зберігати його можна протягом 24 годин при температурі від +2 до +8º С, за умови дотримання правил асептики.
Зберігати у темному, сухому, недоступному для дітей місці при кімнатній температурі (15 - 25 º С). Не заморожувати. Обов’язково зберігати флакон у картонній упаковці. Источник
Термін придатності – 3 роки.