ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ІНСПРА^®

(INSPRA^Ò)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: eplerenone; прегн-4-eнe-7,21-дикарбоксил ова кислота, 9,11-eпокси-17-гідрокси-3-оксo-, γ-лактон, метиловий ефір, (7α,11α,17α)-;

основні фізико-хімічні властивості: жовтого кольору, двоопуклі таблетки ромбоподібної форми, вкриті оболонкою, з позначкою “Pfizer” на одному боці таблетки і “NSR” з  «25» або «50» – на іншому – для таблеток по 25, 50 мг відповідно;

склад: 1 таблетка містить 25 або 50 мг еплеренону;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, натрію лаурилсульфат, тальк, магнію стеарат;

оболонка таблетки: Opadry жовтий YS-1-12524-А.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Калійзберігаючі діуретики. Антагоністи альдостерону. Код  АТС C03D A04.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Еплеренон є відносно селективним у зв’язуванні рекомбінантних мінералокортикоїдних рецепторів людини порівняно зі зв’язуванням рекомбінантних глюкокортикоїдних, прогестеронових та андроген них рецепторів. Еплеренон запобігає зв’язуванню альдостерону – ключового гормону ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), що бере участь у регуляції артеріального тиску і розвитку серцево-судинних захворювань.

Еплеренон спричиняє тривале збільшення рівнів реніну та альдостерону в плазмі, що пов’язано із регуляцією секреції реніну альдостероном за принципом негативного зворотного зв’язку. Однак підвищення активності реніну в плазмі та рівнів циркулюючого альдостерону не позначається на впливі еплеренону на артеріальний тиск.

У дослідженнях еплеренон суттєво зменшував артеріальний тиск (при вимірюванні в положенні сидячи)   порівняно з плацебо. Цей ефект був підтверджений при цілодобовому амбулаторному моніторингу показників артеріального тиску. Гіпотензивний ефект препарату виявлявся через 2 тижні застосування і досягав максимуму через 4 тижні застосування. Вираженість антигіпертензивного ефекту зберігалась протягом 8–24 тижнів і не залежала від віку, статі або раси пацієнтів, від одночасного застосування з такими препаратами, як інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ), антагоністи рецепторів до ангіотензину-ІІ, блокаторів кальцієвих каналів, β-блокаторів і гідрохлортіазиду.

При застосуванні препарату відзначено значуще зменшення показників смертності від серцево-судинних захворювань та частоти госпіталізації з метою лікування серцево-судинних захворювань. Особливо цей вплив проявлявся на початку терапії в пацієнтів віком до 75 років. Ефект препарату у хворих старше 75 років вивчений недостатньо.

Частота розвитку гіперкаліємії або гіпокаліємії при застосуванні еплеренону не відрізнялася від частоти при застосуванні плацебо. Еплеренон не впливав на частоту серцевих скорочень, довжину інтервалів QRS, PR або QT.

Фармакокінетика. Абсорбція і розподіл. Абсолютна біодоступність еплеренону не відома. Максимальна концентрація препарату в плазмі (С_max) досягається через 2 год після застосування. С_max і площа під кривою співвідношення концентрація/час (AUC) пропорційні дозі в діапазоні доз 10–100 мг і менш ніж пропорційні при дозах понад 100 мг. Рівноважні концентрації досягаються протягом 2 днів. Абсорбція не залежить від прийому їжі.

Зв’язування еплеренону з білками плазми становить близько 50 % переважно за рахунок зв’язування з α-1-кислими глікопротеїнами. Уявний об’єм розподілу при рівноважних концентраціях становить 50±7 л. Еплеренон не має вибіркового зв’язування з еритроцитами.

Метаболізм і екскреція. Еплеренон переважно біотрансформується за участю CYP3А 4. Активних метаболітів еплеренону в плазмі не ідентифіковано.

Менше 5 % дози еплеренону виділяється у незміненому вигляді із сечею та фекаліями. При одноразовому прийомі радіо активно міченої дози приблизно 32 % дози виділяється з фекаліями, а приблизно 67 % – із сечею. Період напів виведення еплеренону - 3-5 год. Уявний кліренс у плазмі становить приблизно 10 л/год.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів. Вік, стать і раса. Фармакокінетика еплеренону в чоловіків і жінок принципово не відрізняється. При рівноважних концентраціях в осіб літнього віку спостерігається збільшення C_max на 22 % і площі під кривою співвідношення доза/час (AUC) на 45 % порівняно з такими в осіб віком 18-45 років. При рівноважних концентраціях спостерігається зменшення C_max (19 %) та AUC   (26 %) в осіб негроїдної раси.

Ниркова недостатність. Фармакокінетику еплеренону досліджували в пацієнтів із нирковою недостатністю різного ступеня та в пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі. Порівняно з контрольною групою, рівноважні показники C_max та AUC збільшувались відповідно на 38 і 24 % в пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок і зменшувалися відповідно на 26 та 3 % в пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі. Будь-які кореляції між кліренсом еплеренону в плазмі та кліренсом креатині ну не виявлені. Еплеренон не видаляється шляхом гемодіалізу.

Печінкова недостатність. Фармакокінетику еплеренону при застосуванні дози 400 мг досліджували в пацієнтів із помірними   порушеннями функції печінки (клас В за Чайлд-Пьюджем) в порівнянні із здоровими особами. Рівноважні показники C_max і AUC еплеренону в зазначеної групи пацієнтів збільшувалися відповідно на 3,6 і 42 %. Оскільки застосування препарату не досліджували в пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю, еплеренон протипоказаний для застосування у таких пацієнтів.

Серцева недостатність. Фармакокінетика еплеренону в дозі 50 мг досліджувалась у пацієнтів із серцевою недостатністю (класифікація NYHA II-IV). Порівняно із здоровими особами відповідного віку, статті та раси, рівноважні AUC та C_max в пацієнтів із серцевою недостатністю збільшувалися відповідно на 38 і 30 %. Згідно з цими результатами, популяційний фармакокінетичний аналіз еплеренону в підгрупі пацієнтів у рамках проекту EPHESUS засвідчив, що кліренс препарату в пацієнтів із серцевою недостатністю аналогічний кліренсу в здорових осіб, літнього віку.

Показання для застосування.

Серцева недостатність після перенесеного інфаркту міокарда. Препарат застосовують як компонент стандартної терапії з метою зменшення ризику серцево-судинної захворюваності та летальності у хворих із стабільним клінічним станом із дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 40 %) і клінічними проявами серцевої недостатності після перенесеного інфаркту міокарда.

Артеріальна гіпертензія. Лікування артеріальної гіпертензії. Препарат можна призначати як моно терапію так і в комбінації з іншими антигіпертензивними препаратами.

Спосіб застосування та дози. Артеріальна гіпертензія. Інспру^® можна призначати як моно терапію або в поєднанні з іншими антигіпертензивними препаратами. Рекомендована початкова доза препарату - 50 мг раз на добу. Якщо зниження артеріального тиску недостатнє, дозу можна збільшити до 100 мг раз на добу.

Серцева недостатність після перенесеного інфаркту міокарда. Рекомендована підтримуюча доза Інспри^® становить 50 мг раз на добу. Лікування слід розпочинати з дози 25 мг раз на добу. В подальшому доза підлягає титруванню протягом 4 тижнів до досягнення необхідної дози 50 мг раз на добу з урахуванням рівня іонів калію в сироватці, як це рекомендовано в таблиці.

Калій в сироватці (ммоль/л)	Дія	Зміна дози
< 5	Збільшення	Від 25 мг раз на дві доби до 25 мг раз на добу Від 25 мг раз на добу до 50 мг раз на добу
5–5,4	Дотримання	Доза не змінюється
5,5–5,9	Зменшення	Від 50 мг раз на добу до 25 мг раз на добу Від 25 мг раз на добу до 25 мг раз на дві доби Від 25 мг раз на дві доби до припинення
≥ 6	Відміна	–

Після припинення застосування препарату у разі зростання концентрації калію в сироватці понад 6 ммоль/л, Інспру^® в дозі 25 мг раз на дві доби^® знову можна призначеними в тому випадку, коли концентрація калію стане нижче 5 ммоль/л.

Рівень калію в сироватці крові слід визначати до призначення Інспри^®, протягом першого тижня та через місяць після застосування або зміни доз препарату. В подальшому рівень калію слід періодично контролю вати.

Препарат можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Доза 25 мг на добу рекомендована для хворих, які одночасно приймають слабкі інгібітори CYP3A4, такі як еритроміцин, саквінавір, верапаміл або флуконазол.

Застосування для лікування хворих із легким та помірним порушенням функції печінки. Будь-яка корекція початкової дози для пацієнтів із порушеннями функції печінки легкої та помірної вираженості не потрібна.

Застосування для лікування хворих із порушенням функції нирок.

Легке порушення функції нирок. Корекція початкової дози не потрібна.

Порушення функції нирок помірного і тяжкого ступеня або діабет ІІ-го типу з мікро альбумінурією. (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Застосування для лікування літніх хворих. Будь-яка корекція початкової дози для осіб літнього віку не потрібна.

Застосування для лікування дітей. Безпечність і ефективність препарату при застосуванні для лікування дітей не досліджували.

Побічна дія.

Артеріальна гіпертензія.

Перелічені побічні прояви спостерігалися з частотою більше 1 % в 4-х плацебоконтрольованих дослідженнях моно терапії еплереноном хворих на артеріальну гіпертензію в дозах від 25 до 400 мг. Інфекції та інвазії. Часті – грипоподібний синдром. Розлади метаболізму і обміну речовин. Часті – гіперхолестеринемія, гіпертри гліцеридемія. Нервова система. Часті – запаморочення. Розлади органів дихання. Часті – кашель. Розлади травного тракту. Часті – біль у животі, діарея. Розлади гепатобіліарної системи. Часті – збільшення активності гамаглютамілтрансфер ази (ГГТ) і аланін амінотрансфер ази (АлАТ). Розлади сечовидільної системи. Часті – альбумінурія. Загальні розлади. Часті – стомлюваність.

У клінічних дослідженнях. Розлади метаболізму і обміну речовин. Часті – гіперкаліємія.

Серцева недостатність після перенесеного інфаркту міокарда.

У дослідженні ефективності та прогнозу лікування еплереноном пацієнтів із серцевою недостатністю після гострого інфаркту міокарда (EPHESUS) загальна кількість побічних ефектів при застосуванні еплеренону (78,9 %) була подібна до такої при застосуванні плацебо (79,5 %). Показники частоти відміни лікування внаслідок розвитку побічних ефектів становили 4,4 % для пацієнтів, які застосовували   еплеренон, та 4,3 % - для пацієнтів, які застосовували   плацебо.

Нижчеперелічені побічні ефекти в рамках дослідження EPHESUS були пов’язані з лікуванням і виникали частіше, ніж при застосуванні плацебо. Побічні ефекти перелічені відповідно до систем організму та абсолютної частоти. Побічні прояви оцінювались як часті (>1 %, ≤10 %) і не часті (>0,1 %, ≤1 %). Зміни крові і лімфатичної системи. Не часті – еозинофілі я. Метаболізм і порушення обміну речовин. Часті – гіперкаліємія; нечасті – дегідратація, гіперхолестеринемія, гіпертри гліцеринемія, гіпонатріємія. Психічні розлади. Нечасті – безсоння. Розлади нервової системи. Часті – запаморочення; не часті – головний біль. Розлади серцево-судинної системи. Часті – гіпотензія; не часті – фібриляція передсердь, інфаркт міокарда, лівошлуночкова серцева недостатність, постуральна гіпотензія. Розлади органів дихання. Не часті – фарингіт. Розлади травного тракту.   Часті – діарея, нудота; не часті – метеоризм, блювання. Зміни шкіри і підшкірної клітковини. Не часті – свербіння, посилення пітливості. Зміни опорно-рухового апарату. Не часті – біль в спині, судоми литок. Розлади нирок і сечовивідних шляхів. Не часті – порушення функції нирок. Загальні розлади. Не часті – астенія, стомлюваність. Зміни результатів досліджень. Не часті – збільшення кількості азоту сечовини і креатині ну.

У період після впровадження препарату в широку медичну практику були зафіксовані такі побічні ефекти:

шкіра та її придатки: ангіо невротичний набряк, висип.

Протипоказання. Підвищена чутливість до еплеренону або до будь-якого компонента препарату, гіперкаліємія з /без клінічних проявів, рівень калію понад 5 ммоль/л (мекв/л) на початку лікування, помірний і тяжкий ступінь ниркової недостатності (кліренс креатині ну < 50 мл/хв), тяжка печінкова недостатність (клас С за Чайлд-П’юджем), вагітність, період годування груддю, дитячий вік.

Засіб протипоказаний для застосування разом із калій зберігаючи ми діуретиками, препаратами калію або потужними інгібіторами CYP450 3A4, такими як кетоконазол, ітраконазол і ритонавір.

Препарат протипоказаний хворим на артеріальну гіпертензію при діабеті ІІ-го типу з мікро альбумінурією і підвищенням рівня креатині ну в сироватці більше 2 мг/дл (або більше 177 μ моль/л) у чоловіків або 1,8 мг/дл (або більше 159 μ моль/л) у жінок.

Передозування. Про випадки передозування еплеренону не надходило повідомлень. Найбільш імовірними ознаками передозування може бути гіпотензія та/або гіперкаліємія. При появі симптомів передозування необхідно призначити симптоматичну і підтримуючу терапію. Еплеренон значною мірою зв’язується з активованим вугіллям. Препарат не може бути видалений шляхом діалізу.

Особливості застосування. Гіперкаліємія. При застосуванні еплеренону може спостерігатися гіперкаліємія. Ризик гіперкаліємії   зменшують шляхом уникнення призначення багатокомпонентної супутньої терапії і ретельного моніторингу. Еплеренон не слід призначати хворим, які застосовували препарати калію. Регулярний моніторинг рівня калію необхідний для хворих з порушенням функції нирок, у тому числі з діабетичною мікро альбумінурією. Зменшення дози еплеренону може зменшити рівень калію в сироватці.

Порушення функцій печінки. У пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функцій печінки необхідний контроль рівнів електролітів. Застосування еплеренону для лікування пацієнтів із тяжкими порушеннями функцій печінки (за класом С Чайлд-П’юджем) не досліджувалося і тому протипоказане.

Порушення функції нирок. (див. в пункті «Гіперкаліємія» цього розділу та розділу «Протипоказання»).

Пацієнти літнього віку. Ризик гіперкаліємії вищий у літніх хворих внаслідок погіршання функції нирок, пов’язаного з віком. Тому для осіб літнього віку рекомендований періодичний контроль рівня калію в сироватці.

Вагітність і годування груддю. Дані щодо застосування еплеренону для лікування вагітних відсутні. Дослідження, проведені у тварин, вказують на відсутність прямої та непрямої патологічної дії щодо перебігу вагітності, розвитку ембріона та плода, пологів та післяпологового періоду. Однак еплеренон потрібно застосовуватися з обережністю вагітним жінкам.

Не відомо, чи виділяється еплеренон з грудним молоком після перорального прийому. Рішення про відміну годування груддю або відміну препарату приймають з урахуванням співвідношення користь для матері/ ризик для дитини.

Вплив на здатність керувати автомобілем або працювати зі складними   механізмами. Будь-які дослідження щодо впливу еплеренону на здатність керувати автомобілем або працювати з технікою не проводилися.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Препарат не слід застосовувати разом з калій зберігаючи ми діуретиками, препаратами, що містять калій, через ризик розвитку гіперкаліємії.

Дигоксин. Прояву медикаментозної взаємодії еплеренону і дигоксином не спостерігалося.

Варфарин. Прояву медикаментозної взаємодії еплеренону і варфарином не спостерігалося.

Не стероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ). Застосування інших калій зберігаючих антигіпертензивних засобів разом із НПЗЗ призводило до розвитку гіперкаліємії в пацієнтів із порушеннями функцій нирок.

Літій. Зафіксовано випадки прояву токсичності літію при його сумісному застосуванні з діуретиками та інгібіторами АПФ.

Дослідження in vitro довели, що еплеренон не є інгібітором CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9 або СYP2D6 ізоензимів. Еплеренон не є субстратом або інгібітором П-глікопротеїну.

Субстрати CYP3A4. Фармакокінетичні дослідження з субстратами CYP3A4, такими як мідазолам і цизаприд, не виявили ознак суттєвої фармакокінетичної взаємодії між цими субстратами і еплереноном.

Інгібітори CYP3A4. Потужні інгібітори. Суттєва фармакокінетична взаємодія може мати місце при одночасному застосуванні еплеренону з потужними інгібіторами, такими як кетоконазол, ітраконазол і ритонавір. Застосування кетоконазолу 200 мг двічі на добу спричиняло збільшення на 441 % AUC еплеренону. Одночасне застосування   еплеренону з потужними інгібіторами CYP3A4 протипоказане.

Слабкі й помірні інгібітори CYP3A4. Одночасне застосування еплеренону з еритроміцином, саквінавіром, верапамілом і флуконазолом може спричинити суттєву фармакокінетичну взаємодію, що проявляється збільшенням AUC еплеренону на            98–187 %. Добова доза еплеренону при одночасному застосуванні з такими препаратами не повинна перевищувати 25 мг.

Індуктори CYP3A4. Одночасне застосування препаратів звіробою (потужний індуктором CYP3A4) з еплереноном спричиняло 30 % зменшення AUC еплеренону. Одночасне застосування еплеренону із потужнішими індукторами CYP3A4 не рекомендується з огляду на можливе виражене зменшення AUC, що може спостерігатися при цьому.

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці при температурі 15 – 25 °С.

Термін придатності - 3 роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. По 30 таблеток у блістерах, у картонній упаковці.

Виробник. Пфайзер Фармасьютікалз ЛЛС, США.

Фармація Лімітед, Велика Британія.

Пфайзер Пі. Джі. Ем., Франція.

Адреса. 99 Jardines Street, Caguas 00936-3826, PR.

Whalton Road, Morpeth, Northumberland, NE61 3YA. Источник

Zone Industrielle-29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse.