ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
АВЕЛОКС®
(AVELOX®)
Склад:
діюча речовина: moxifloxacin;
1 таблетка містить 436,8 мг моксифлокса цину гідро хлориду, що відповідає 400 мг моксифлокса цину;
допоміжні речовини: натрію кроскармелоза, лактози моногідрат, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, гіпромелоза, макрогол 4000, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Протимікробні засоби для системного застосування. Антибактеріальні засоби групи хінолонів.
Код АТС J01M A14.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування нижченаведених бактеріальних інфекцій, спричинених чутливими до препарату мікро організмами:
Інфекції дихальних шляхів:
Загострення хронічного бронхіту.
Не госпітальна пневмонія, включаючи пневмонію, збудниками якої є штами мікро організмів із множинною резистентністю до антибіотиків*.
Гострий синусит.
Неускладнені інфекції шкіри та підшкірних структур.
Неускладнені запальні захворювання органів малого таза (включаючи інфекції верхнього відділу статевої системи у жінок (матка, яєчники), в тому числі сальпінгіт та ендометрит).
Ускладнені інфекції шкіри та підшкірних структур (включаючи інфіковану діабетичну стопу).
Ускладнені інтраабдомінальні інфекції, включаючи полі мікробні інфекції (такі як абсцедування).
* Streptococcus pneumoniae з множинною резистентністю до антибіотиків включають штами, резистентні до пеніциліну і штами, резистентні до двох або більше антибіотиків таких груп як пеніциліни (при мінімальній пригнічу вальній активності > 2 мкг/мл), 2 покоління цефалоспоринів (цефуроксим), макроліди, тетрацикліни і триметоприм/сульфаметоксазол.
Протипоказання.
- Відома гіпер чутливість до моксифлокса цину або до інших хінолонів чи будь-якої з допоміжних речовин препарату.
- Діти до 18 років.
- Вагітність або період годування груддю.
- Пацієнти з захворюваннями сухожиль, пов’язаними з лікуванням хінолонами, в анамнезі.
У до клінічних дослідженнях і клінічних дослідженнях після застосування моксифлокса цину спостерігалися зміни в електрофізіології серця у вигляді подовження інтервалу QT. Тому, з міркувань безпеки препарат протипоказано пацієнтам з:
- вродженим або діагностованим набутим подовженням інтервалу QT;
- порушеннями електролітного балансу, зокрема при нез коригованій гіпокаліємії;
- клінічно значущою брадикардією;
- клінічно значущою серцевою недостатністю зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка;
- симптоматичними аритміями в анамнезі.
Препарат не слід застосовувати одночасно з іншими препаратами, які подовжують інтервал QT.
У зв’язку з обмеженими клінічними даними застосування препарату також протипоказано пацієнтам з порушенням функції печінки (клас C за шкалою Чайльда-Пью,) та пацієнтам з підвищеним рівнем трансаміназ > у 5 разів вище верхньої межі норми.
Спосіб застосування та дози.
Необхідно дотримуватись офіційних рекомендацій щодо належного застосування антибіотиків.
Дорослі
Рекомендується приймати по 1 таблетці (400 мг) моксифлокса цину на добу. Перевищувати вказану дозу не рекомендується.
Таблетки слід приймати не розжовуючи, з достатньою кількістю води. Препарат можна приймати незалежно від часу вживання їжі.
Тривалість терапії
Тривалість лікування визначається тяжкістю захворювання та клінічним ефектом.
Загострення хронічного бронхіту – 5 днів.
Не госпітальна пневмонія – 10 днів.
Гострий синусит – 7 днів.
Неускладнені інфекційні захворювання шкіри та підшкірних тканин – 7 днів.
Неускладнені запальні захворювання органів малого таза – 14 днів.
Ускладнені інфекційні захворювання шкіри та підшкірних структур – загальна тривалість ступінчастої терапії моксифлоксацином (внутрішньо венне введення препарату з наступним прийомом перорально) становить 7–21 день.
Ускладнені інтраабдомінальні інфекції – загальна тривалість ступінчастої терапії (внутрішньо венне введення препарату з наступним прийомом перорально) становить 5–14 днів.
За даними клінічних досліджень тривалість лікування таблетками та розчином для інфузій Авелокс® становила до 21 дня (при лікуванні ускладнених інфекційних захворювань шкіри і підшкірних структур).
Пацієнти літнього віку
Корекція дози для пацієнтів літнього віку не потрібна.
Порушення функції печінки
Пацієнтам із порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна (див. також розділ «Особливості застосування»).
Ниркова недостатність
У пацієнтів із порушенням функції нирок (у тому числі при кліренсі креатині ну
< 30 мл/хв/1,73 м2), а також у пацієнтів, які перебувають на безперервному гемодіалізі та довго тривалому амбулаторному перитонеальному діалізі, корекція дози не потрібна.
Застосування для лікування пацієнтів різних етнічних груп
Корекція дози не потрібна.
Побічні реакції.
Нижче наведені побічні ефекти, отримані на підставі всіх клінічних досліджень із застосуванням моксифлокса цину 400 мг (пероральна та ступінчаста терапія), та їх частота (n=12984, включаючи n=2535 для досліджень із ступінчастою терапією, станом на грудень 2005 року).
Побічні реакції, наведені у колонці «часті», стостерігалися з частотою менше 3 %, за винятком нудоти та діареї.
Побічні ефекти, отримані на підставі пост маркетингових повідомлень (станом на червень 2008 року), виділені у таблиці напівжирним курсивом.
| Опис |
Часті
> 1 % < 10 % |
Нечасті
> 0,1 % < 1 % |
Поодинокі
> 0,01 % < 0,1 % |
Дуже поодинокі
< 0,01 % |
| Інфекційні ускладнення |
| Спричинені антибіотиком суперінфекції |
Мікотична суперінфекція |
|
|
|
| Розлади з боку кровоносної та лімфатичної системи |
| Зміни показників аналізу крові |
|
Анемія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцит опенія,
тромбоцитемія |
|
|
| Зміни зсідання крові |
|
Подовження протромбі нового часу/збільшення МНВ (між народного нормалізованого відношення) |
Зміна рівня тромбопластину |
Збільшення рівня протромбіну/ зменшення МНВ.
Зміна рівня протромбіну/МНВ |
| Розлади з боку імунної системи |
| Реакції гострої гіпер чутливості |
|
Алергічні реакції,
свербіж,
висипання,
кропив’янка,
еозинофілі я |
Анафілактичні/ анафілактоїдні реакції,
ангіо невротичний набряк, включаючи набряк гортані (що потенційно загрожує життю) |
Анафілактичний шок (що потенційно загрожує життю) |
| Порушення обміну речовин та харчування |
| Зміна лабораторних показників |
|
Гіперліпідемія |
Гіперглікемія, гіперурикемія |
|
| Психічні розлади |
| Поведінкові розлади |
|
Реакції тривожності,
підвищення психомоторної активності/
збудження |
Лабільність настрою,
депресія (у вкрай поодиноких випадках- з можливою небезпечною поведінкою, наприклад, суїцид альні думки або спроби самогубства).
Галюцинації |
Деперсоналізація,
психотичні реакції, депресія (у вкрай поодиноких випадках -з можливою небезпечною поведінкою наприклад, суїцид альні думки або спроби самогубства) |
| Розлади з боку нервової системи |
| Неспецифічна зміна периферичної чутливості |
|
Парестезії/ дизестезії |
Гіпестезія |
Гіперестезія |
| Порушення нюху та смаку |
|
Порушення смаку (включаючи агевзію у вкрай поодиноких випадках) |
Порушення нюху
(включаючи втрату нюху) |
|
| Збільшення неврологічної активності |
Головний біль, запаморочення |
Сплутаність свідомості та втрата орієнтації,
розлади сну (переважно безсоння),
тремор,
вертиго |
Патологічні сновидіння, порушення координації (включаючи розлад ходи внаслідок запаморочення або вертиго, у вкрай поодиноких випадках- такі, що призводять до травм унаслідок падіння, особливо у пацієнта літього віку), судомні напади з різними клінічними проявами (у тому числі grand mal напади) |
|
| Зменшення неврологічної активності |
|
Сонливість |
Порушення уваги, розлад мови, амнезія |
|
| Розлади з боку очей |
| Розлади з боку очей |
|
Порушення зору (особливо під час реакцій з боку ЦНС) |
|
Транзиторна втрата зору |
| Порушення з боку органів слуху та вестибулярного апарату |
| Порушення з боку органів слуху |
|
|
Дзвін у вухах
Поорушення слуху, включаючи глухоту (зазвичай, оборотні) |
|
| Розлади з боку серцево-судинної системи |
| Ре поляризаційні розлади |
Подовження інтервалу QT у хворих із гіпокаліємією |
Подовження інтервалу QT |
|
|
| Неспецифічні аритмії |
|
Посилене серцебиття,
тахікардія,
фібриляція передсердь,
стенокардія |
|
Неспецифічні аритмії |
| Шлуночкові аритмії |
|
|
Шлуночкові тахіаритмії |
«Піруетна» шлуночкова тахікардія («torsade de pointes»)*.
Зупинка серця*
*(особливо у пацієнтів із тяжкими про аритмічними станами, такими як клінічно вагома брадикардія, гостра ішемія міокарда) |
| Неспецифічні кардіоваскулярні симптоми |
|
Вазодилатація |
Короткочасна втрата свідомості,
артеріальна гіпотензія, гіпертензія |
|
| Розлади з боку дихальної системи |
| Неспецифічні респіраторні симптоми |
|
Задишка (включаючи астматичний стан) |
|
|
| Розлади з боку шлунково-кишкового тракту |
| Симптоми з боку шлунково-кишкового тракту |
Нудота, блювання, біль у шлунково-кишковому тракті та у черевній порожнині |
Анорексія,
запор, диспепсія,
метеоризм, гастроентерит (включаючи ерозійний гастроентерит), підвищення рівня амілази |
Дисфагія, стоматит |
|
| Спричинена антибіотиком діарея |
Діарея |
|
Асоційований із застосуванням антибіотика коліт (у вкрай поодиноких випадках асоційований із ускладненнями, що загрожують життю) |
|
| Гепатобіліарні порушення |
| Реакції з боку печінки легкого та середнього ступеня |
Підвищення рівня трансаміназ |
Порушення функції печінки (включаючи підвищення ЛДГ (лактатдегідрогенази)), підвищення білірубіну, підвищення ГГТП (гама-глутаміл-транспептидази),
підвищення у сироватці лужної фосфатази |
|
|
| Реакції з боку печінки тяжкого ступеня |
|
|
Жовтяниця, гепатит (переважно холестатичний) |
Фульмінантний гепатит, що потенційно може призвести до розвитку небезпечної для життя печінкової недостатності (включаючи летальні випадки) |
| Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини |
| Бульозні шкірні реакції |
|
Сухість шкіри |
|
Бульозні шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз (що потенційно загрожують життю)
|
| Порушення з боку опорно-рухової системи |
| Порушення, пов’язані з сухожиллями |
|
|
Тендиніт |
Розрив сухожиль |
| Неспецифічні порушення з боку суглобів та м’язів |
|
Артралгія,
міалгія |
Підвищення м’язового тонусу, судоми м’язів |
Артрити, порушення ходи внаслідок розвитку симптомів з боку опорно-рухової системи
Загострення симптомів міастенії (myasthenia gravis)
|
| Розлади з боку нирок та сечового тракту |
| Порушення функції нирок |
|
Дегідратація (спричинена діареєю або зменшенням споживання рідини) |
Порушення функції нирок,
ниркова недостатність (унаслідок дегідратації, особливо у літнього віку пацієнтів із супутніми порушеннями функції нирок) |
|
| Загальні розлади |
| Загальний стан |
|
Загальна слабкість,
неспецифічний біль
гіпергідроз |
|
|
| Загальні розлади |
|
|
Набряк |
|
Передозування.
Наявні дані щодо передозування обмежені. Не відзначалося будь-яких істотних побічних ефектів при застосуванні моксифлокса цину у дозі до 1200 мг одноразово і по 600 мг протягом 10 днів у здорових добровольців. У випадку передозування слід орієнтуватися на клінічну картину і проводити симптоматичну підтримуючу терапію та ЕКГ-моніторинг.
Активоване вугілля можна застосовувати для лікування передозування при пероральному прийомі препарату.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Безпека застосування моксифлокса цину у період вагітності не встановлена. Описувалися випадки оборотного ураження суглобів у дітей, які приймали деякі хінолони, однак цей ефект не відзначався при дії на плід. Результати досліджень на тваринах вказують на репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини не встановлений.
Тому у період вагітності застосування моксифлокса цину протипоказано.
Годування груддю
Моксифлоксацин, як і інші хінолони, як показано, спричиняє ураження у хрящі суглобів молодих тварин. Результати до клінічних досліджень свідчать, що невелика кількість моксифлокса цину може потрапляти у грудне молоко. Немає даних щодо застосування препарату у період лактації у жінок.
Унаслідок цього у період годування груддю застосування моксифлокса цину протипоказано.
Діти.
Ефективність та безпека застосування моксифлокса цину дітям не встановлені (див. також розділ «Протипоказання»).
Особливості застосування.
Повідомлялось про гіпер чутливість і алергічні реакції на фторхінолони, включаючи моксифлоксацин, після першого застосування. Анафілактичні реакції можуть прогресувати до загрозливого для життя анафілактичного шоку, навіть після першого застосування. В цих випадках слід припинити прийом препарату та розпочати відповідну терапію (наприклад, протишокову).
При застосуванні моксифлокса цину у деяких пацієнтів може відзначатись збільшення інтервалу QT на електрокардіограмі. Аналіз результатів ЕКГ, отриманих у рамках програми клінічних досліджень, показав, що подовження інтервалу QTc при застосуванні моксифлокса цину становило 6 мс ± 26 мс, 1.4% у порівнянні з вихідним рівнем.
Оскільки у жінок відзначається довший інтервал QT порівняно з чоловіками, вони можуть виявитися більш чутливими до препаратів, які подовжують інтервал QT. Пацієнти літього віку також можуть бути більш сприйнятливими до асоційованих з препаратом ефектів на інтервал QT.
Пацієнтам, що приймають моксифлоксацин, слід з обережністю застосовувати препарати, що можуть призвести до зниження рівнів калію.
Слід з обережністю призначати моксифлоксацин пацiєнтам з триваючими проаритмогенними станами (особливо жінкам та пацієнтам літнього віку), такими, як гостра міокардиальна ішемія або подовження інтервалу QT, оскільки це може призводити до підвищення ризику розвитку шлуночкових аритмій, включаючи «піруетну» шлуночкову тахікардію («torsade de pointes») і зупинки серця. Ступінь подовження інтервалу QT може підвищуватись із підвищенням концентрації препарату. Тому не слід перевищувати рекомендовану дозу.
Необхідно зважити користь від лікування моксифлоксацином, особливо у випадках інфекцій низького ступеню тяжкості, згідно з інформацією, що викладена у розділі «Особливості застосування».
Якщо під час лікування препаратом виникають симптоми аритмії, слід припинити лікування та зробити ЕКГ.
При застосуванні моксифлокса цину повідомлялось про випадки фульмінантного гепатиту, що потенціально призводить до печінкової недостатності (включаючи смертельні випадки). Пацієнтам слід порекомендувати звернутися до лікаря перед тим, як продовжувати лікування, якщо розвиваються такі ознаки та симптоми фульмінантного гепатиту, як пов’язана з жовтяницею астенія, що швидко розвивається, темна сеча, схильність до кровотеч або печінкова енцефалопатія.
У випадках виникнення симптомів дисфункції печінки необхідно провести аналізи функції печiнки/обстеження.
Повідомлялось про випадки бульозних реакцій шкіри при застосуванні моксифлокса цину, такі як синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз. Якщо виникають реакції з боку шкіри та/або слизової оболонки, пацієнтам слід порекомендувати негайно звернутися до лікаря перед тим, як продовжувати лікування.
Відомо, що хінолони можуть спровокувати розвиток судомних нападів. Моксифлоксацин слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із розладами ЦНС, що можуть спричинити судомні напади або знизити поріг виникнення останніх.
У пацієнтів, які приймали хінолони, повідомлялось про випадки сенсорної або сенсорно-рухової полінейропатії, що призводить до парестезій, гіпестезій, дизестезій, або слабкості. Якщо розвиваються такі симптоми невропатії як біль, печіння, поколювання, оніміння, або слабкість, пацієнтам, які отримують лікування моксифлоксацином, слід повідомити про це лікаря перед тим, як продовжувати лікування.
У зв’язку з застосуванням антибіотиків широкого спектру дії, в тому числі моксифлокса цину, повідомлялось про виникнення антибіотик асоційованої діареї (ААД) та антибіотик асоційованого коліту (ААК), включаючи псевдомембранозний коліт і Clostridium difficile-асоційовану діарею, які за ступенем тяжкості варіюють від помірної діареї до коліту з фатальним наслідком. Тому важливо зважити на цей діагноз у пацієнтів, у яких під час або після застосування моксифлокса цину спостерігається тяжка діарея. При підозрі або підтвердженні ААД або ААК лікування антибактеріальними засобами, включаючи моксифлоксацин, слід припинити та негайно вжити відповідних терапевтичних заходів. До того ж, необхідно вжити належних санітарно-епідемічних заходів з метою зменшення ризику передачі захворювання. Препарати, що пригнічують перистальтику, протипоказані пацієнтам, у яких спостерігається серйозна діарея.
Моксифлоксацин слід застосувати з обережністю пацієнтам з міастенією гравіс у зв’язку з можливістю загострення симптомів.
Під час терапії хінолонами, в тому числі моксифлоксацином, може виникнути запалення та розрив сухожиль, зокрема у пацієнтів літнього віку і хворих, які отримують супутню терапію кортикостероїдами. При перших симптомах болю або запалення пацієнтам слід припинити лікування моксифлоксацином та створити спокій ураженій (-им) кінцівці (-кам).
Слід з обережністю застосувати моксифлоксацин пацієнтам літнього віку з розладами функцій нирок, якщо вони не можуть забезпечити прийом достатньої кількості рідини, тому що зневоднення може підвищити ризик виникнення ниркової недостатності.
Якщо спостерігається порушення зору або інший вплив на очі, слід негайно звернутися до офтальмолога.
При застосуванні хінолонів у пацієнтів відзначаються реакції фото чутливості. Проте, дослідження показали, що моксифлоксацин відрізняється нижчим ризиком виникнення фото чутливості. Незважаючи на це, слід порекомендувати пацієнтам уникати як ультрафіолетового опромінення, так і тривалої та/або інтенсивної дії сонячного світла під час лікування моксифлоксацином.
Пацієнти з родинним або особистим анамнезом недостатності активності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази під час лікування хінолонами мають схильність до гемолітичних реакцій. Тому таким пацієнтам слід з обережністю застосувати моксифлоксацин.
Пацієнтам з рідкими спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіциту лактази Лаппа або мальабсорбції глюкози та галактози не слід приймати цей препарат.
Пацієнтам з ускладненим запальним захворюванням органів малого тазу (наприклад, асоційованим з трубно-яєчниковим абсцесом або абсцесом малого тазу), для яких вважається необхідним проведення внутрішньо венної терапії, лікування препаратом Авелокс у формі таблеток, вкритих оболонкою, по 400 мг не рекомендується.
Запальне захворювання органів малого тазу може бути спричинено бактерією Neisseria gonorrhoeae, резистентною до фторхінолонів. Тому в таких випадках емпірічне застосування моксифлокса цину необхідно призначати одночасно з іншим відповідним антибіотиком (наприклад, цефалоспорином), якщо неможливо повністю виключити розвиток несприйнятливої до моксифлокса цину Neisseria gonorrhoeae.
Якщо після 3 днів лікування не відбувається покращання клінічного стану, терапію слід переглянути.
Моксифлоксацин викликає ураження хрящів у молодих тварин, тому застосування препарату у дітей та підлітків віком до 18 років протипоказано.
Моксифлоксацин не рекомендується для лікування інфекцій, спричинених метицилін- резистентним золотистим стафілококом (МРЗС). У випадку підозрюваної або підтвердженої інфекції, спричинених МРЗС, необхідно розпочати лікування відповідним антибактеріальним засобом.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.
Фторхінолони, включаючи моксифлоксацин, можуть призводити до зниження здатності керувати авто транспортом або працювати з іншими механізмами через виникнення реакцій з боку центральної нервової системи.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Для нижченаведених речовин була доведена відсутність клінічно вагомої взаємодії з моксифлоксацином: атенолол, ранітидин, кальцієві добавки, теофілін, пероральні контрацептиви, глібенкламід, ітраконазол, дигоксин, морфін, пробенецид. У випадку застосування цих препаратів корекція дози не потрібна.
Антацидні засоби, мінерали та полівітаміни
Застосування моксифлокса цину разом з антацидними засобами, мінералами та полівітамінами може призвести до порушення всмоктування препарату через утворення хелатних комплексів із полівалентними катіонами, які містяться у цих лікарських засобах, що може спричинити значне зниження їх концентрації у плазмі крові. Таким чином, антациди, антиретровірусні (наприклад, диданозин) та інші препарати, які містять магній або алюміній, сукральфат і засоби, що містять залізо або цинк, слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години після перорального приймання моксифлокса цину.
Варфарин
При поєднаному застосуванні з варфарином фармакокінетичні параметри, протромбі новий час та інші параметри зсідання крові не змінюються.
Зміна значення МНВ (між народного нормалізованого відношення). У пацієнтів, які застосовували антикоагулянти у поєднанні з антибіотиками, в тому числі з моксифлоксацином, відзначалися випадки підвищення антикоагуляційної активності. Факторами ризику є інфекційні захворювання (і супутній запальний процес), вік та загальний стан пацієнта. Незважаючи на те, що взаємодія між моксифлоксацином і варфарином не була продемонстрована у клінічних дослідженнях, у пацієнтів, які отримують комплексну терапію цими препаратами, необхідно проводити моніторинг МНВ і, при необхідності, змінити дозу перорального антикоагулянту.
Дигоксин
Фармакокінетика дигоксину незначно змінюється під впливом моксифлокса цину. Після багаторазового застосування моксифлокса цину у здорових добровольців спостерігалося збільшення Смакс дигоксину на приблизно 30 % у рівноважному стані без впливу на AUC (площа під кривою співвідношення ((концентрація–час)).
Активоване вугілля
При одночасному застосуванні активованого вугілля і моксифлокса цину перорально у дозі 400 мг системна біодоступність препарату знижується більш ніж на 80 % внаслідок пригнічення його абсорбції in vivo. Застосування активованого вугілля у ранній фазі абсорбції запобігає подальшому зростанню системної експозиції у випадках передозування.
Харчові та молочні продукти
Абсорбція моксифлокса цину не залежить від вживання їжі (включаючи молочні продукти). Зважаючи на це, моксифлоксацин може застосовуватись незалежно від вживання їжі.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Моксифлоксацин – 8-метоксифторхінолоновий засіб із широким спектром бактерицидної дії. In vitro моксифлоксацин ефективний щодо багатьох грам позитивних та грам негативних мікро організмів, анаеробів, кислотостійких бактерій, а також нетипових бактерій (наприклад, Mycoplasma spp., Chlamidia spp., Legionella spp.).
Встановлено, що моксифлоксацин ефективний відносно бактерій, стійких до β-лактамних та макролідних препаратів.
Бактерицидна дія базується на взаємодії з топоізомеразами II і III, які є важливими ферментами, що контролюють топологію ДНК і сприяють реплікації, репарації та транскрипції ДНК.
Резистентність
Механізми резистентності, за рахунок яких ін активуються пеніциліни, цефалоспорини, аміноглікозиди, макроліди і тетрацикліни, не впливають на антибактеріальну ефективність моксифлокса цину. Перехресної резистентності між моксифлоксацином і зазначеними антибіотиками не спостерігалось. Досі не спостерігалося резистентності, опосередкованої плазмі дами.
Вважається, що С 8-метокси залишок робить внесок у покращання активності та нижчу селекцію резистентних мутантів грам позитивних бактерій порівняно з С 8-Н залишком. Наявність великого дициклоамінового залишку в С-7 положенні запобігає активному відтоку, механізму резистентності до фторхінолонів.
Результати досліджень in vitro продемонстрували, що резистентність до моксифлокса цину розвивається повільно внаслідок множинних мутацій. Показана дуже низька частота розвитку резистентості (10-7–10-10). При серійному розведенні мікро організмів показано лише незначне зростання величин МПК моксифлокса цину.
Серед хінолонів спостерігалася перехресна резистентність. Проте деякі грам позитивні та анаеробні мікро організми, стійкі до інших хінолонів, чутливі до моксифлокса цину.
Вплив на кишкову флору у людей
У двох дослідженнях з добровольцями після перорального застосування моксифлокса цину відзначалися нижченаведені зміни у кишковій флорі. Знижувалась кількість E.coli, Bacillus spp., Bacteroides vulgatus, Enterococci та Klebsiella spp., а також анаеробів Bifidobacterium, Eubacterium та Peptostreptococcus. Їх кількість поверталась у межі норми упродовж двох тижнів. Токсин Clostridium difficile не був виявлений.
Дані щодо чутливості in vitro
Моксифлоксацин діє на більшість штамів таких мікро організмів:
Грам позитивні бактерії:
Streptococcus pneumoniae (у тому числі штами з множинною резистентністю до антибіотиків, включаючи штами, резистентні до пеніциліну та штами, резистентні до двох або більше антибіотиків із таких груп, як пеніциліни (при мінімальній пригнічу вальній активності
> 2 мг/мл), цефалоспорини 2-го покоління (цефуроксим), макроліди, тетрацикліни і триметоприм/сульфаметоксазол)
Streptococcus pyogenes (група А)*
Streptococcus milleri
Streptococcus mitior
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus dysgalactiae
Streptococcus anginosus*
Streptococcus constellatus*
Staphylococcus aureus (у тому числі чутливі до метициліну штами)*
Staphylococcus aureus (резистентні до метициліну/офлокса цину штами) (помірна чутливість)**
Staphylococcus cohnii
Staphylococcus epidermidis (у тому числі чутливі до метициліну штами)
Staphylococcus epidermidis (резистентні до метициліну/офлокса цину штами) (помірна чутливість)**
Staphylococcus haemolyticus
Staphylococcus hominis
Staphylococcus saprophyticus
Staphylococcus simulans
Corynebacterium diphtheriae
Enterococcus faecalis (тільки штами, чутливі до ванкоміцину і гентаміцину). *
Грам негативні бактерії:
Gardnerella vaginalis
Haemophilus influenzae (у тому числі ß-лактамазонегативні та позитивні штами)*
Haemophilus parainfluenzae*
Moraxella catarrhalis (у тому числі ß-лактамазонегативні та позитивні штами)*
Bordetella pertussis
Escherichia coli*
Klebsiella pneumoniae*
Klebsiella oxytoca
Enterobacter aerogenes
Enterobacter agglomerans
Enterobacter cloacae*
Enterobacter intermedius
Enterobacter sakazaki
Pseudomonas aeruginosa (помірна чутливість)
Pseudomonas fluorescens (помірна чутливість)
Burkholderia cepacia (помірна чутливість)
Stenotrophomonas maltophilia (помірна чутливість)
Proteus mirabilis* (помірна чутливість)
Proteus vulgaris
Morganella morganii
Neisseria gonorrhoеае (помірна чутливість)
Providencia rettgeri
Providencia stuartii.
Анаероби:
Bacteroides distasonis
Bacteroides eggerthii
Bacteroides fragilis*
Bacteroides ovatus
Bacteroides thetaiotaomicron*
Bacteroides uniformis
Fusobacterium spp
Peptostreptococcus spp*
Porphyromonas spp
Porphyromonas anaerobius
Porphyromonas asaccharolyticus
Porphyromonas magnus
Prevotella spp
Propionibacterium spp
Clostridium perfringens*
Clostridium ramosum.
Атипові:
Chlamydia pneumoniae*
Chlamydia trachomatis*
Mycoplasma pneumoniae*
Mycoplasma hominis
Mycoplasma genitalum
Legionella pneumophila*
Cоxiella burnettii
* /** Клінічна ефективність підтверджена для штамів у рамках затверджених показань.
Токсичний вплив на репродуктивну функцію.
При вивченні впливу моксифлокса цину на репродуктивну функцію тварин, доведено, що моксифлоксацин проникає крізь плаценту. Досліди, що проводились на щурах (при застосуванні моксифлокса цину перорально і внутрішньо венно) і мавпах (при застосуванні моксифлокса цину перорально), не виявили тератогенної дії моксифлокса цину і його впливу на фертильність. При внутрішньо венному застосуванні моксифлокса цину у кролів у дозі
20 мг/кг відзначалась мальформація скелета. Виявлено збільшення кількості викиднів у мавп і кролів при застосуванні моксифлокса цину у терапевтичній дозі. У щурів відзначалось зменшення маси плода, почастішання випадків викиднів, невелике збільшення тривалості періоду вагітності і збільшення спонтанної активності нащадків обох статей при застосуванні моксифлокса цину, дозування якого у 63 рази перевищувало рекомендоване.
Фармакокінетика.
Всмоктування та біодоступність
При пероральному прийомі моксифлоксацин швидко та майже повністю всмоктується. Абсолютна біодоступність сягає майже 91 %.
У діапазоні доз 50–1200 мг при одноразовому прийманні та у дозах по 600 мг на добу протягом 10 діб фармакокінетика є лінійною. Рівноважний стан досягається протягом трьох днів. Після приймання пероральної дози у 400 мг пікова концентрація в крові досягається протягом 0,5–4 годин і становить 3,1 мг/л. Максимальна та мінімальна плазмова концентрація в рівноважному стані (400 мг 1 раз на добу) становлять 3,2 та 0,6 мг/л відповідно.
При прийманні моксифлокса цину разом з їжею відзначається незначне збільшення часу досягнення пікової концентрації (на 2 години) і незначне зниження пікової концентрації (приблизно на 16 %), при цьому тривалість абсорбції не змінюється. Оскільки ці дані не мають клінічного значення, на відміну від AUC/МПК, моксифлоксацин можна приймати незалежно від вживання їжі.
Розподіл
Моксифлоксацин швидко розподіляється у тканинах та органах. Експозиція препарату, що визначається показником AUC (AUCнорм = 6 кг·год/л), є високою при об’ємі розподілу в рівноважному стані, що дорівнює 2 л/кг. У слині можуть досягатися пікові концентрації вищі, ніж у плазмі. Як встановлено в експериментах in vitro та ex vivo, у діапазоні від 0,02 до 2 мг/л зв’язування з білками крові (головним чином з альбумінами) становить приблизно 45 % та не залежить від концентрації препарату. Зважаючи на це невелике значення, спостерігаються високі пікові концентрації вільної речовини (> 10 х МПК).
Моксифлоксацин досягає високих концентрацій у тканинах, наприклад, у легенях (епітеліальній рідині, альвеолярних макрофагах), пазухах (верхньощелепній та решітчастій пазусі), носових поліпах та в осередках запалення, де загальні концентрації перевищують досягнуті плазмові концентрації. В інтерстиціальній рідині (слині, внутрішньом’язовій, підшкірній) препарат визначається у вільній, не зв’язаній з білками формі, у високій концентрації. Крім того, високі концентрації препарату визначаються в абдомінальних тканинах і рідинах та статевій системі у жінок.
Пікові концентрації та співвідношення концентрації у місці введення до плазмової концентрації для різних мішеневих тканин дають порівнянні результати для обох шляхів введення препарату після застосування одноразової дози 400 мг моксифлокса цину.
Метаболізм
Моксифлоксацин підлягає біо трансформації II фази і виводиться з організму нирками, а також із фекаліями/жовчю як у незміненому стані, так і у вигляді неактивних сульфосполук (М 1) і глюкуронідів (М 2). Під час досліджень in vitro та клінічних досліджень Фази І не спостерігалося метаболічної фармакокінетичної взаємодії з іншими препаратами, задіяними у біотрансформацію фази І за участю ферментів системи цитохрому Р450.
Незалежно від способу введення, метаболіти М 1 та М 2 виявляються у плазмі у концентраціях нижчих, ніж незмінена сполука. До клінічні дослідження спів розмірно охоплювали обидва метаболіти, таким чином виключаючи потенційний вплив на безпеку та переносимість.
Виведення з організму
Період напів виведення препарату становить приблизно 12 годин. Середній загальний кліренс після введення 400 мг становить від 179 до 246 мл/хв. Нирковий кліренс становить приблизно 24–53 мл/хв та свідчить про часткову канальцеву реабсорбцію препарату з нирок. Супутнє введення ранітидину та пробенециду не змінює нирковий кліренс препарату.
Фармакокінетика у різних груп пацієнтів.
Пацієнти літнього віку
Вік не впливає на фармакокінетичні параметри моксифлокса цину.
Стать
Існує 33 % різниця у деяких фармакокінетичних параметрах (AUC, Cмакс) моксифлокса цину у пацієнтів чоловічої та жіночої статі. Ця різниця стосується скоріше маси тіла, ніж статі. і не вважається клінічно значущою. Статева приналежність не впливає на всмоктування препарату.
Етнічна приналежність. Не виявлено клінічно значущих розбіжностей фармакокінетики моксифлокса цину у представників різних етнічних груп.
Діти. Фармакокінетика моксифлокса цину у дітей не вивчалась.
Ниркова недостатність. Не виявлено істотних змін фармакокінетики моксифлокса цину у пацієнтів із порушенням функції нирок (включаючи з кліренсом креатині ну < 30 мл/хв/
1,73 м2) і у тих, які перебувають на безперервному гемодіалізі та довго тривалому амбулаторному перитонеальному діалізі.
Порушення функції печінки. У пацієнтів із порушенням функції печінки легкого, середнього та тяжкого ступеня (клас А - С за шкалою Чайлд-Пью) не відзначалося клінічно значущих відмінностей у плазмових концентраціях моксифлокса цину порівняно зі здоровими добровольцями або пацієнтами з функцією печінки у межах норми відповідно.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості:
таблетки довгастої форми, випуклі, вкриті оболонкою рожевого кольору, з матовою поверхнею, з написом (BAYER) з одного боку та (М 400) – з іншого.
Термін придатності.
5 років.
Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати в сухому місці при температурі не вище 25 °С.
Упаковка. По 5 таблеток у блістер ній упаковці; 1 блістер у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Байєр Шерінг Фарма АГ, Німечччина/Bayer Schering Pharma AG, Germany. Источник
Місцезнаходження. D-51368, Леверкузен, Німеччина/ D-51368, Leverkusen, Germany.