ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
АРОМАЗИН
(AROMASINÒ)
Загальна характеристика:
міжнародна назва: exemestane;
основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі таблетки майже білого або злегка сіруватого кольору, вкриті цукровою оболонкою, мають діаметр приблизно 6 мм; на одному боці – цифри «7663», виконані чорною фарбою;
склад: 1 таблетка містить екземестану 25 мг;
допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний гідратований, кросповідон, гіпромелоза, магнію карбонат, магнію стеарат, маніт, целюлоза мікрокристалічна, метил-п-гідроксибензоат, макроголь 6 000, полісорбат 80, спирт полівініловий, симетикон емульсія, натрію крохмальгліколят, цукроза, титану діоксид.
Форма випуску. Таблетки, вкриті цукровою оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ферментів. Код АТС L02B G06.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Екзкместан є необоротним стероїдним інгібітором ароматази, подібний за своєю структурою до природної речовини андростендіону. У жінок у пост менопаузі естрогени продукуються переважно шляхом перетворення андрогенів на естрогени під впливом ферменту ароматази у периферичних тканинах. Блокування утворення естрогенів шляхом інгібування ароматази є ефективним і селективним методом лікування гормонозалежного раку молочної залози у жінок у пост менопаузі. У жінок у пост менопаузі екземестан достовірно знижує концентрацію естрогенів у сироватці крові, починаючи з дози 5 мг; максимальне зниження (> 90%) досягається при застосуванні дози 10–25 мг. У пацієнток у пост менопаузі з діагнозом «рак молочної залози», які отримували 25 мг препарату щоденно, загальний рівень ароматази знижувався на 98%.
Екземестан не має прогестогенної та естрогенної активності. Невелика aндрогенна активність, ймовірно пов’язана з 17-гідро деривативом, спостерігалася головним чином при застосуванні препарату у високих дозах. У ході досліджень тривалого щоденного застосування екземестан не впливав на біосинтез таких гормонів, як кортизол або альдостерон, рівень яких змінювався перед або після тесту АСТН; цим була продемонстрована селективність стосовно інших ферментів, що беруть участь у гормональному обміні. У зв’язку з цим немає необхідності у замісній терапії глюкокортикоїдами та мінералокортикоїдами.
Незначне підвищення рівнів лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у сироватці відзначається навіть при низьких дозах; цей ефект, однак, є очікуваним для препаратів цієї фармакологічної групи; ймовірно, він розвивається за принципом зворотного зв’язку, на рівні гіпофіза: зниження концентрації естрогенів стимулює секрецію гіпофізом гонадотропінів (також і у жінок у пост менопаузі).
Фармакокінетика. Абсорбція. Після перорального прийому екземестан швидко абсорбується. Доза, що поглинається з шлунково-кишкового тракту, висока. Абсолютну біологічну доступність не встановлено, хоча розповсюдження повинно бути обмежено ефектом першого проходження. При одноразовому прийомі дози 25 мг після їди середній рівень у плазмі досягає максимуму через 2 години і дорівнює 17 нг/мл. Фармакокінетика екземестану є лінійною і не залежить від часу, при тривалому застосуванні акумуляції не спостерігалось. Кінцевий час напіввиділення препарату становить приблизно 24 год. Встановлено, що їжа покращує всмоктування: рівень у плазмі при цьому на 40% вищий, ніж у пацієнток, які приймали препарат натщесерце.
Розподіл. Обсяг розподілу екземестану великий. Зв’язування препарату з білками плазми становить приблизно 90%; при цьому ступінь зв’язування не залежить від загальної концентрації. Екземестан і його метаболіти не зв’язуються з еритроцитами.
Метаболізм та екскреція. Екземестан метаболізується шляхом окислення метиленової групи (6) за участі ізоферменту CYP 3А 4 та/або шляхом відновлення 17-кетогрупи за участі альдокеторедуктази і подальшої кон’югації. Кліренс екземестану становить 500 л/год. Щодо інгібування ароматази ці метаболіти або неактивні, або менш активні, ніж вихідна сполука. Після перорального прийому одноразової дози екземестану, міченого радіо активним ізотопом 14С, було встановлено, що елімінація препарату та його метаболітів в основному завершувалася протягом тижня, при цьому рівні частини дози виводились із сечею та з калом (40%). 0,1 – 1% радіо активної дози виділявся з сечею у вигляді незміненого радіо активно міченого екземестану.
Спеціальні групи
Вік. Ніяка істотна кореляція між системним виділенням екземестану і віком не спостерігалася.
Ниркова недостатність. У пацієнтів із погіршенням функції нирок (CLcr < 30 мл/хв.) системне виділення eкземестану було вдвічі вищим порівняно зі здоровими добровольцями.
Враховуючи дані безпеки екземестану, регулювання дози не є необхідним.
Порушення функції печінки.
У пацієнтів з помірним або серйозним порушенням функції печінки системне виділення екземестану вдвічі - втричі вище порівняно зі здоровими добровольцями. Враховуючи дані безпеки екземестану, регулювання дози не є необхідним.
Показання для застосування. Ад’ювантна терапія ранніх стадій раку молочної залози з позитивною або не уточненою пробою на естрогенові рецептори у жінок у пост менопаузі для зменшення ризику розвитку віддалених, локорегіонарних чи контр латеральних метастазів.
Як препарат першого ряду для лікування поширеного раку молочної залози з позитивною пробою на гормональні рецептори у жінок з природнім чи індукованим постменопаузним статусом.
Як препарат другого ряду для лікування поширеного раку молочної залози у жінок з природнім чи індукованим постменопаузним статусом і в яких виявлено прогресу вання хвороби на фоні моно терапії анти естрогенами.
Як препарат третього ряду для лікування поширеного раку молочної залози у жінок в пост менопаузі і в яких виявлено прогресу вання хвороби на фоні полі гормональної терапії.
Спосіб застосування та дози.
Дорослі та пацієнтки похилого віку
Аромазин рекомендується приймати по 25 мг один раз на добу щоденно, бажано після їди.
У хворих на рак молочної залози на ранніх стадіях лікування за допомогою Aромазину повинно продовжуватися до завершення п’ятирічної ад’ювантної гормональної терапії або до виникнення локальних чи віддалених метастазів чи нової контр латеральної пухлини.
У пацієнток з поширеним раком молочної залози лікування Aромазином повинно продовжуватися, доки прогресія пухлини не стала очевидною.
Для пацієнток із недостатністю функції печінки або нирок корекція дози не потрібна.
Діти. Препарат не рекомендується для застосування у дітей.
Побічна дія. Побічні ефекти, що відмічалися, були незначними чи помірно вираженими. Внаслідок побічних ефектів препарат було відмінено у 6,3% хворих на рак молочної залози в ранніх стадіях, які отримували лікування Aромазином після стартової терапії тамоксифеном, і у 2,8% пацієнтів загальної популяції з поширеним раком молочної залози, які отримували стандартну дозу препарату 25 мг. У хворих з ранніми стадіями раку найчастішими побічними ефектами, що були пов’язані з прийомом препарату або виникали з невідомих причин, були припливи – 21%, артралгія (18%) і стомлюваність – 16%. У пацієнтів з запущеною формою раку молочної залози найчастішими побічними появами були припливи (14%) і нудота (12%). Більшість побічних реакцій може бути пояснена фармакологічними наслідками блокування естрогенів.
Нижче представлені побічні реакції різних органів і систем організму. Дуже часто (>10%), часто (>1%, £10%), нечасто (>0.1%, £1%), рідко (> 0.01%, £0.1%).
Метаболізм і розлади обміну речовин. Часті – анорексія. Порушення психіки. Дуже часті – безсоння; часті – депресія. Розлади нервової системи. Дуже часті – головний біль; часті – запаморочення, зап’ясний тунельний синдром. Судинні розлади. Дуже часті – припливи. Розлади травного тракту. Дуже часті – нудота; часті – біль у животі, блювання, запор, диспепсія, діарея. Розлади шкіри та підшкірної тканини. Дуже часті – збільшення потовиділення; часті – висипання, алопеція. Розлади кістково-м’язової системи. Дуже часті – біль у суглобах і м’язах (включаючи артралгію та, в меншій мірі, біль у кінцівках, у спині, остеоартрит, артрит, міальгію, скутість у суглобах), часті – остеопороз, переломи. Загальні розлади. Дуже часті – стомлюваність; часті – біль, периферичні набряки, набряки ніг.
Епізоди зниження кількості лімфоцитів відзначалися приблизно у 20% пацієнток, що приймали Аромазин, особливо у пацієнток із вихідною лімфопенією, однак середня кількість лімфоцитів протягом достатньо тривалого часу у цих пацієнток достовірно не змінювалася; також не відзначено підвищення захворюваності на вірусні інфекції.
У дослідженнях при порівнянні терапії Аромазином і тамоксифеном пацієнтів із ранніми стадіями раку молочної залози не було зареєстровано різниці у виникненні ішемії міокарда, кардіоваскулярних подій, включаючи артеріальну гіпертензію, інфаркт міокарда, серцеву недостатність. Щодо пептичних виразок шлунка, то при застосуванні Аромазину частота їх виникнення дещо підвищується у порівнянні з тамоксифеном (0,7 проти < 0,1). Більшість пацієнтів, які мали пептичну виразку шлунка, одночасно з терапією екземестаном приймали супутнє лікування не стероїдними протизапальними засобами і/та мали попередній виразковий анамнез.
Спостерігалось підвищення показників функціональних печінкових тестів, які включали активність печінкових ферментів, білірубіну і лужної фосфатази.
Протипоказання. Аромазин протипоказаний пацієнткам з гіперчутливістю до активного інгредієнта препарату або до будь-якого з його наповнювачів. Препарат також протипоказаний у періоди вагітності і лактації, дітям.
Передозування. Дані про застосування Аромазину в разових дозах 600 – 800 мг свідчать про добру переносимість цих доз. Одноразова доза Аромазину, що може спричинити появу небезпечних для життя симптомів, не встановлена. При спостереженні на щурах та собаках летальність реєстувалася після введення одноразової дози, що еквівалентна відповідно 2000 і 4000 рекомендованої людської дози в мг/м2. Специфічних антидотів при передозуванні не існує; слід проводити симптоматичне лікування.
Особливості застосування. Аромазин не слід призначати жінкам із пременопаузальним ендокринним статусом.
Aромазин повинен застосовуватися з обережністю пацієнтами з порушенням функції печінки та нирок.
Враховуючи, що Аромазин є препаратом, який сильно знижує рівень естрогенів, можна очікувати зменшення мінеральної щільності кісток. Впродовж ад’ювантної терапії препаратом жінкам, які страждають на остеопороз, або є ризик його виникнення, слід оцінити параметри мінеральної щільності кісток за допомогою денситометрії на початку лікування. За пацієнтами, які застосовують Аромазин, потрібно спостерігати, а при необхідності розпочати терапію остеопорозу.
Вагітність та лактація. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність, тому Aромазин протипоказаний для застосування у вагітних жінок. Aромазин не повинні застосовувати жінки у період годування груддю.
Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з технікою. Вплив екземестану на здатність керувати автомобілем і працювати з технікою детально не досліджували. Малоймовірно, що Аромазин порушує здатність пацієнток керувати автомобілем або працювати з механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Результати досліджень in vitro показали, що цей препарат метаболізується під впливом цитохрому Р 450 (CYP) 3А 4 та альдокеторедуктаз і не блокує жодного з основних CYP-ізоферментів. У ході клінічного фармакокінетичного дослідження було встановлено, що специфічне інгібування CYP 3А 4 кетоконазолом не впливає на фармакокінетику екземестану.
При вивченні взаємодії рифампіцину, потужного індуктора CYP450, у дозі 600 мг на добу, і екземестану в одноразовій дозі 25 мг, AUC eкземестану зменшувався на 54% і Cmax на 41%. Оскільки клінічне значення цього ефекту не досліджували, одночасне застосування препаратів, таких як рифампіцин, проти судомні засоби (наприклад, фенітоїн і карбамазепін), та фіто препаратів, що містять звіробій, який є індуктором CYP3A4, може зменшити ефективність Aромазину.
Відсутній будь-який клінічний досвід щодо одночасного застосування Aромазину з іншими протипухлинними препаратами.
Aромазин не повинен застосовуватися з лікарськими засобами, що містять естроген, оскільки при паралельному застосуванні вони мають негативну фармакологічну дію.
Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30º С.
Термін придатності – 3 роки.
Умови відпуску. За рецептом.
Упаковка. Таблетки по 25 мг, вкриті цукровою оболонкою, по 15 штук у блістер них упаковках; по 2 блістери в упаковці.
Виробник.
1. “Фармація Італія С. п. А.”, Італія.
2. “Фармація Італія С. п. А.”, Італія – компанія групи Пфайзер, США.
3. Пфайзер Італія С. р. л., Італія
Адреса. Via del Commercio, 25/27. Источник
63046 Marino del Tronto, Ascoli Piceno, Italy.