ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ТРОФІЗ^®

(TROFYZ)

Склад:

діюча речовина: ceftazidime (цефтазидим);

1 флакон містить цефтазидиму пентагідрат еквівалентно цефтазидиму 500 мг;
1 флакон містить цефтазидиму пентагідрат еквівалентно цефтазидиму 1 г;

допоміжні речовини: натрію карбонат.

Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування.

Бета-лактамні антибіотики. Цефалоспорини третього покоління.

Код АТС J01D D02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування моно- та змішаних інфекцій, спричинених чутливими мікроорганізмами.

Тяжкі інфекції:  

сепсис, бактеріємія, перитоніт, менінгіт;

інфекції у хворих зі зниженим імунітетом;

у пацієнтів відділень інтенсивної терапії, наприклад, з інфікованими опіками.

Інфекції дихальних шляхів, включаючи інфекції легенів у хворих на муковісцидоз.

Інфекції ЛОР-органів.

Інфекції сечовивідних шляхів.

Інфекції шкіри та м’яких тканин.

Інфекції травного тракту, жовчних шляхів і черевної порожнини.

Інфекції кісток і суглобів.

Інфекції, пов’язані з гемо- та перитонеальним діалізом і неперервним амбулаторним перитонеальним діалізом.

Профілактика: оперативні втручання на передміхуровій залозі (трансуретральна резекція).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до цефтазидиму або цефалоспоринових антибіотиків, або будь-якого інгредієнта препарату.

Спосіб застосування та дози.

Цефтазидим слід застосовувати парентерально. Доза залежить від тяжкості захворювання, чутливості, локалізації та типу інфекції, а також від маси тіла і функції нирок пацієнта. Перед застосуванням препарату зробити шкірну пробу на переносимість!

Дорослі.

У більшості випадків добова доза становить 1-6 г/добу, кожні 8 або 12 годин шляхом внутрішньовенної або внутрішньом’язової ін’єкції.

Більшість інфекцій: 1 г кожні 8 годин або 2 г кожні 12 годин.

Інфекції сечостатевих шляхів і менш тяжкі інфекції: 500 мг - 1 г кожні 12 годин.

Дуже тяжкі інфекції, особливо у хворих з імунодефіцитом, включаючи хворих з нейтропенію: 2 г кожні 8 або 12 годин або 3 г кожні 12 годин.

Із профілактичною метою при оперативних втручаннях на передміхуровій залозі слід ввести 1 г під час індукції в анестезію, другу дозу вводять у момент видалення катетера з уретри.

Хворі літнього віку.

Враховуючи зниження кліренсу цефтазидиму, для хворих літнього віку при гострих інфекціях добова доза не повинна перевищувати 3 г (особливо для пацієнтів у віці від 80 років). Тривалість лікування визначається індивідуально.

Муковісцидоз при ускладненні синьогнійної інфекції легенів: від 100 до150 мг/кг на добу за 3 прийоми.

Лікування препаратом слід продовжувати ще 2 дні після зникнення проявів інфекції, однак у разі тяжких інфекцій лікування може бути більш тривалим.

Дорослим з нормальною функцією нирок можна застосовувати дози до 9 г/добу.

Немовлята і діти віком від 2 місяців.

30-100 мг/кг на добу за 2-3 прийоми. Дітям у разі імунодефіциту, муковісцидозу або менінгіту рекомендується вводити дози 150 мг/кг/добу (максимально 6 г/добу) за 3 прийоми.

Новонароджені і діти віком до 2 місяців.

Ефективним є дозування 25-60 мг/кг на добу, розподіленi на  2 прийоми. У новонароджених період напіввиведення цефтазидиму з плазми крові може бути в 3-4 рази більшим, ніж у дорослих.

Дозування при порушеній функції нирок.

Цефтазидим виводиться нирками у незміненому вигляді. Тому пацієнтам з порушенням функції нирок дозу потрібно зменшити.

Початкова доза становить 1 г. Визначення підтримуючої дози повинно базуватися на швидкості гломерулярної фільтрації.

                                                     Таблиця 1

Рекомендовані підтримуючі дози цефтазидиму при нирковій недостатності

Кліренс креатиніну (мл/хв)	Приблизний рівень креатиніну у сироватці крові (мкмоль/л (мг/дл))	Рекомендована одноразова доза цефтазидиму (г)	Частота дозування (год)
50	<150 (<1,7)	Звичайна доза
50-31	150-200    (1,7-2,3)	1	12
30-16	200-350    (2,3-4,0)	1	24
15-6	350-500    (4,0-5,6)	0,5	24
<5	>500         (>5,6)	0,5	48

Подані значення – рекомендації і, можливо, неточно визначають ниркову функцію у всіх пацієнтів, особливо у немолодих, у яких концентрації креатиніну у сироватці крові можуть переоцінити ниркову функцію.

Для пацієнтів з тяжкими інфекціями, особливо з нейтропенією, які зазвичай отримують від 6 г цефтазидиму щодня, одноразову дозу можна підвищити на 50 % або відповідно підвищити частоту введення. У таких пацієнтів рекомендується контролювати рівень цефтазидиму в плазмі крові, який не повинен перевищувати 40 мг/л.

У дітей кліренс креатиніну слід відкоригувати відповідно до площі поверхні тіла або до маси тіла.

Гемодіаліз.

Період напіввиведення цефтазидиму з плазми крові під час гемодіалізу становить 3-5 годин. Після кожного сеансу гемодіалізу слід вводити рекомендовану підтримуючу дозу цефтазидиму, зазначену в таблиці 1.

Перитонеальний діаліз.

Цефтазидим можна застосовувати при перитонеальному діалізі в звичайному режимі і при проведенні тривалого амбулаторного перитонеального діалізу.

Крім внутрішньовенного застосування, цефтазидим можна включати до складу діалізної рідини (звичайно від 125 до 250 мг на 2 л діалізної рідини).

Для пацієнтів з нирковою недостатністю, яким проводиться тривалий артеріовенозний гемодіаліз або високошвидкісна гемофільтрація у відділеннях інтенсивної терапії, рекомендована доза становить 1 г/добу в декілька прийомів. Для гемофільтрації з низькою швидкістю слід застосовувати такі ж дози, як і при порушенні функції нирок.

Для пацієнтів, яким проводиться веновенозна гемофільтрація та веновенозний гемодіаліз, рекомендації з дозування наведені у таблицях 2 та 3.

Таблиця 2.

Рекомендації з дозування цефтазидиму для пацієнтів, яким проводиться тривала веновенозна гемофільтрація

Резидуальна функція нирок (кліренс креатиніну, мл/хв)	Підтримуюча доза (мг)  залежно від швидкості ультрафільтрації (мл/хв)*
	5	16,7	33,3	50
0	250	250	500	500
5	250	250	500	500
10	250	500	500	750
15	250	500	500	750
20	500	500	500	750

^*Підтримуючу дозу слід вводити кожні 12 годин.

Таблиця 3.

Рекомендації з дозування цефтазидиму для пацієнтів, яким проводиться тривалий веновенозний гемодіаліз

Резидуальна функція нирок (кліренс креатиніну, мл/хв)	Підтримуюча доза (мг)  залежно від швидкості ультрафільтрації (мл/хв) *
	1,0 л/год			2,0 л/год
	Швидкість ультрафільтрації (л/год)			Швидкість ультрафільтрації (л/год)
	0,5	1,0	2,0	0,5	1,0	2,0
0	500	500	500	500	500	750
5	500	500	750	500	500	750
10	500	500	750	500	750	1000
15	500	750	750	750	750	1000
20	750	750	1000	750	750	1000

^*Підтримуючу дозу слід вводити кожні 12 годин.

Введення.

Розчин вводиться після попереднього розведення згідно з приведеними вказівками. Цефтазидим вводиться внутрішньовенно або шляхом глибокої внутрішньом´язової ін'єкції. Внутрішньом’язове введення рекомендується проводити у велику м'язову масу, у верхній зовнішній квадрат великого м'яза сідниці  або латеральну поверхню стегна.

Ці розчини можна вводити безпосередньо у вену або систему для внутрішньовенних інфузій, якщо пацієнт отримує рідини парентерально.

Приготування розчину

Інструкції з розбавлення: див. таблицю 4 об’ємів і концентрацій розчину.

Таблиця 4

Об’єм флакона	Спосіб введення	Необхідна кількість розчинника (мл)	Приблизна концентрація (мг/мл)
500 мг 500 мг	внутрішньом’язово внутрішньовенно	1,5 5	260 90
1 г 1 г	внутрішньом’язово внутрішньовенно	3 10	260 90

Розчинення слід проводити в два етапи (див. текст).

Цефтазидим сумісний з найчастіше вживаними розчинами для внутрішньовенного введення. Однак не слід застосовувати як розчинник натрію бікарбонат для ін’єкцій (див. розділ “Несумісність”).

Колір розчину варіює від яскраво-жовтого до бурштинового залежно від концентрації, розчинника і умов зберігання.

Для одноразового застосування. Залишки препарату слід викинути.  Розвести безпосередньо перед вживанням.

Відповідно до належної фармацевтичної практики, краще використовувати свіжоприготований розчин. Якщо це неможливо, використовувати протягом 24 годин при зберіганні в холодильнику (2-8 °С) після розведення з будь-яким з нижченаведених розчинників.

Таблиця 5

Розчинник	Концентрація
Вода для ін’єкцій EP	70 мг/мл & 280 мг/мл
0,5 % ін’єкція лідокаїну BP* (тільки для в/м застосування)	260 мг/мл
1.0 % ін’єкція лідокаїну BP* (тільки для в/м застосування)	280 мг/мл
Бактеріостатична  вода для ін’єкцій USP	250 мг/мл
0,9 % фізіологічний розчин для ін’єкцій BP	до 250 мг/мл
5 % глюкоза для в/в інфузії BP	до 40 мг/мл

*Цефтазидим, розведений лідокаїном, не можна застосовувати:

- для в/в введення;

- дітям віком до 12 рокiв;

- пацієнтам з алергічною реакцією на лідокаїн;

- пацієнтам з блокадою серця;

- пацієнтам з тяжкою серцевою недостатністю.

Рекомендований метод приготування розчинів.

1. Вколоти голку шприца через кришку флакона і ввести рекомендований об’єм розчинника. Вийняти голку шприца.

2. Струснути флакон для розчинення: вуглекислий газ вивільняється і приблизно через 1-2 хвилини розчин стає прозорим.

3. Перевернути флакон. При повністю введеному поршні шприца вставити голку через кришку флакона. Набрати увесь розчин у шприц, при цьому голка весь час повинна бути повністю у розчині. Допускається наявність бульбашок вуглекислого газу.

Примітка. Для забезпечення стерильності препарату дуже важливо не вставляти голку через кришку флакона до розчинення препарату.

Побічні реакції.

Класифікація частоти виникнення побічних реакцій: дуже поширені (›1/10); поширені (›1/100 ‹1/10); непоширені (›1/1000 ‹1/100); рідко поширені (›1/10000 ‹1/1000); дуже рідко поширені (‹1/10000), невідомо (не може бути оцінено через відсутність даних).

Інфекції і інвазії:

непоширені – кандидоз (включаючи вагініт і кандидозний стоматит).

З боку крові і лімфатичної системи:

поширені – еозинофілія і тромбоцитоз; непоширені – лейкопенія, нейтропенія і тромбоцитопенія; дуже рідко поширені – лімфоцитоз, гемолітична анемія і агранулоцитоз.

З боку імунної системи:

дуже рідко поширені – анафілаксія (включаючи бронхоспазм і/або артеріальну гіпотензію).

З боку центральної нервової системи (ЦНС):

непоширені – запаморочення, головний біль; дуже рідко поширені – парестезії;

невідомо – повідомлялося про випадки неврологічних ускладнень, таких як тремор, міоклонія, судоми, енцефалопатія і кома у хворих з нирковою недостатністю, для яких доза цефтазидиму не була відповідно знижена.

Судинні порушення:

поширені – флебіт або тромбофлебіт в місці введення препарату.

З боку шлунково-кишкового тракту (ЖКТ):

поширені – діарея; непоширені – нудота, блювання, біль у животі, коліт; дуже рідко поширені – порушення смаку.

Як і в результаті застосування інших цефалоспоринів, коліт може проявлятися як псевдомембранозний, пов'язаний з Clostridium difficile.

З боку гепатобіліарної системи:

поширені – транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів (АлАТ, АсАТ, ЛДГ, гамма-глутамілтрансфераза, ЩФ); дуже рідко поширені – жовтяниця.

З боку шкіри і підшкірної клітковини:.

поширені – макулопапульозне висипання або кропив'янка; непоширені – свербіж; дуже рідко поширені – ангіоневротичний набряк, поліморфна еритема, синдром Стівенса -Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

З боку нирок і сечовивідних шляхів:

дуже рідко поширені – інтерстиціальний нефрит, гостра ниркова недостатність.

Загальні реакції і порушення в місці введення:

поширені – біль і/або запалення в місці внутрішньом´язової ін'єкції; рідко поширені –пропасниця.

Лабораторні показники:

поширені – позитивний тест Кумбса; непоширені – як і при застосуванні деяких інших цефалоспоринів, іноді відзначалося транзиторне підвищення рівня сечовини, азоту сечовини і/або креатиніну у плазмі крові.

Передозування.

Передозування може призвести до неврологічних ускладнень, таких як енцефалопатія, судоми і кома.

Концентрацію цефтазидиму  в плазмі крові можна знизити шляхом гемодіалізу або перитонеального діалізу. Лікування: симптоматичне.

Застосування в період вагітністі та годування  груддю.

Свідоцтв ембріотоксичної і тератогенної дії цефтазидиму не виявлено, але його слід призначати з обережністю жінкам в перші місяці вагітності і дітям грудного віку.

Застосування в період вагітності можливо тільки в тому випадку, якщо очікувана користь перевищує потенційний ризик.

Цефтазидим в невеликій кількості проникає в грудне молоко, тому його слід призначати з обережністю в період годування груддю.

Діти.

Застосовується дітям з перших днів життя.

Особливості застосування.

Застосовується тільки в медичних установах.

Реакції гіперчутливості: До початку лікування слід виключити наявність у пацієнта в анамнезі реакцій гіперчутливості на введення цефтазидиму, інших цефалоспоринових антибіотиків, пеніцилінів або інших лікарських засобів. З особливою обережністю слід призначати цефтазидим пацієнтам, у яких в анамнезі були вказівки на алергічну реакцію на пеніцилліни або інші β-лактамнi антибіотики. Цефтазидим слід призначати з особливою обережністю пацієнтам з реакцією гіперчутливості типу I або реакцією гіперчутливості негайного типу на пеніцилін. У разі виникнення алергічної реакції на цефтазидим слід негайно припинити застосування препарату. При виникненні тяжких реакцій гіперчутливості може виникнути потреба у застосуванні адреналіну (епінефрину), гідрокортизону, антигістамінних препаратів і інших засобів невідкладної допомоги.

Функція нирок.

Одночасне застосування цефалоспоринів у високих дозах і нефротоксичних препаратів (аміноглікозидів або сильнодіючих діуретиків (фуросеміду)) може несприятливо впливати на функцію нирок. При дотриманні рекомендованих доз це малоймовірно. Немає даних про несприятливий вплив цефтазидиму, який застосовують у звичайних терапевтичних дозах, на функцію нирок.

Цефтазидим виводиться нирками, тому дозу слід знижувати згідно зі ступенем порушення функції нирок, щоб уникнути клінічних наслідків підвищення рівнів антибіотика. Повідомлялося про випадки розвитку неврологічних ускладнень, якщо доза не була відповідно знижена (див. розділ „Спосіб застосування та дози” і розділ „Побічні реакції”).

Препарат містить приблизно 25 мг натрію на 500 мг цефтазидиму і 50 мг натрію на 1 г цефтазидиму. Це слід брати до уваги пацієнтам, які знаходяться на дієті з обмеженим споживанням натрію.

Надмірне збільшення кількості нечутливих мікроорганізмів.

Як і при застосуванні інших антибіотиків широкого спектра дії, тривале лікування препаратом Трофіз^® може призвести до надмірного збільшення кількості нечутливих мікроорганізмів (наприклад Candida, Enterococci і Serratia spp.); у цьому випадку необхідне припинення лікування або застосування відповідних заходів. Дуже важливо постійно контролювати стан пацієнта.

Діарея, коліт і псевдомембранозний коліт.

При застосуванні цефтазидиму можливі діарея, асоційована антибіотиками, коліт і псевдомембранозний коліт. Цей діагноз слід розглядати у пацієнтів, у яких розвивається діарея під час лікування або після його закінчення. У разі виникнення тяжкої і/або кривавої діареї під час лікування цефтазидимом слід негайно припинити застосування препарату і призначити відповідну терапію.

Цефтазидим слід застосовувати з обережністю у пацієнтів зі шлунково-кишковими захворюваннями, особливо при коліті в анамнезі.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Цефтазидим не впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, проте слід брати до уваги можливість виникнення побічних реакцій, таких як запаморочення.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Цефтазидим не впливає на результати визначення глюкози в сечі ензимними методами і виявляє незначний вплив на результати дослідження при застосуванні методів, заснованих на відновленні міді (Бенедикта, Феллінга, клінітест).

Цефтазидим не впливає на лужно-пікратний метод визначення креатиніну.

Позитивну реакцію Кумбса відзначають приблизно у 5 % пацієнтів, що може впливати на правильність результату визначення групи крові.

Хлорамфенікол in vitro є антагоністом цефтазидиму та інших цефалоспоринів. Якщо передбачається одночасне застосування цефтазидиму з хлорамфеніколом, слід враховувати можливість антагонізму.

Як і інші антибіотики, цефтазидим може впливати на мікрофлору кишечнику, що призводить до зменшення реабсорбції естрогенів і зниження ефективності комбінованих пероральних контрацептивних засобів. Рекомендується використовувати альтернативні негормональні методи контрацепції.

При одночасному застосуванні цефалоспоринів і аміноглікозидів або сильнодіючих діуретиків, таких як фуросемід, можливий розвиток нефротоксичності. Необхідно ретельно контролювати ниркову функцію, особливо при призначенні високих доз аміноглікозидів або при тривалій терапії, у зв’язку з потенційною нефротоксичністю і ототоксичністю аміноглікозидних антибіотиків.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Цефтазидим – бактерицидний цефалоспориновий антибіотик, що діє на білки-мішені клітинної стінки і механізм дії якого пов'язаний з порушенням синтезу стінок бактеріальної клітини. Існує широкий спектр патогенних штамів і ізолятів, пов’язаних з нозокоміальною інфекцією, сприйнятливих до цефтазидиму in vitro, включаючи штами, резистентні до гентаміцину і до інших аміноглікозидів. Досить стійкий до дії більшості β-лактамаз, продукованих як грампозитивними, так і грамнегативними мікроорганізмами. Цефтазидим проявляє високу внутрішню активність in vitro і діє в межах вузького діапазону МІК (мінімальна інгібуюча концентрація) відносно більшості збудників інфекцій з мінімальними змінами в МІК на різних рівнях інокулята. При дослідженні in vitro доведено, що цефтазидим активний відносно таких мікроорганізмів:

грамнегативні
Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas spp. (інші), Klebsiella pneumoniae, Klebsiella spp. (інші),  Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii (Proteus morganii), Proteus rettgeri, Providencia spp., Escherichia coli,  Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia enterocolitica, Pasteurella multocida, Acinetobacter spp., Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae (включаючи ампіцилінрезистентні штами), Haemophilus parainfluenzae (включаючи ампіцилінрезистентні штами);

грампозитивні

Staphylococcus aureus (штами, чутливі до метициліну), Staphylococcus epidermidis (штами, чутливі до метициліну), Micrococcus spp., Streptococcus pyogenеs, Streptococcus групи В, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus mitis, Streptococcus spp. (виключаючи Enterococcus (Streptococcus) faecalis);
анаеробні

Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Streptococcus spp., Propionibacterium spp., Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Bacteroides spp. (багато штамів Bacteroides fragilis резистентні до препарату).

Цефтазидим не діє in vitro на резистентні до метициліну стафілококи, Enterococcus (Streptococcus) faecalis і на багато інших ентерококів, Listeria monocytogenes, Campylobacter spp. і Clostridium difficile.

Дія цефтазидиму і аміноглікозидів при одночасному застосуванні в умовах in vitro мала адитивний ефект. Існують докази синергізму у деяких досліджених штамів. Ця властивість може бути важливою при лікуванні гарячкових станів у пацієнтів з нейтропенією.

Фармакокінетика.

Після парентерального введення досягається висока і стійка концентрація цефтазидиму у сироватці крові. Після внутрішньом’язової ін'єкції препарату в дозі 500 мг і 1 г швидко досягається максимальна концентрація у плазмі крові, яка в середньому становить 18 і 37 мг/л відповідно. Через 5 хвилин після внутрішньовенного болюсного введення препарату в дозі 500 мг або 1 г  в сироватці крові досягаються концентрації в середньому 46 і 87 мг/л відповідно. Терапевтично ефективні концентрації у сироватці крові зберігаються навіть через 8-12 годин після внутрішньовенного та внутрішньом’язового введень. Період напіввиведення становить близько 1,8-2,2 години у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Зв’язування з білками плазми крові становить приблизно 10 %. Цефтазидим не метаболізується в організмі. Препарат виводиться в незміненому вигляді, в активній формі з сечею шляхом клубочкової фільтрації; приблизно 80-90 % дози виводиться з сечею протягом 24 годин. Менше 1 % препарату виводиться з жовчю, що значно обмежує кількість препарату, що потрапляє в кишечник. Концентрація цефтазидиму, що перевищує МІК для більшості поширених патогенних мікроорганізмів, досягається в кістковій тканині, тканинах серця, жовчі, мокроті, внутрішньоочній, синовіальній, плевральній і перитонеальній рідині. Препарат погано проникає через непошкоджений гематоенцефалічний бар’єр, за відсутності запалення концентрація препарату в ЦНС невисока. Проте при запаленні мозкових оболонок концентрація цефтазидиму в ЦНС досягає 4-20 мг/л і вище, що відповідає рівню його терапевтичної концентрації.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: кристалічний порошок від білого до кремового кольору.

Несумісність.

Цефтазидим менш стабільний у розчині натрію бікарбонату для ін’єкцій, ніж в інших розчинах для внутрішньовенного введення. Тому він не рекомендується як розчинник.

Цефтазидим та аміноглікозиди не слід змішувати в одній інфузійній системі або шприці.

При додаванні до розчину цефтазидиму розчину ванкоміцина можливе утворення осаду, тому рекомендується промивати інфузійні системи і внутрішньовенні катетери між використанням цих препаратів.

Термін придатності.

2 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності.

Умови зберігання.

Зберігати флакони в оригінальній коробці для захисту від світла, при температурі не вище

25 °С.

Приготований розчин слід негайно використовувати або зберігати при температурі від  

2 °C до 8 °C протягом 24 годин.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Первинна: безбарвний скляний флакон з гумовою пробкою, з контролем першого відкривання.

Вторинна: по 5 флаконів у картонній коробці разом з інструкцією для медичного застосування препарату.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Алкалоїд АД – Скоп’є.

Місцезнаходження.  

Республіка Македонія, 1000 м. Скоп’є,

вулиця Новосельскі шосе, б№; Источник

бульвар Олександра Македонського, 12.