ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕМЕНД

(EMEND^®)

Склад:

діючі  речовини: aprepinat;

1 капсула містить 80 мг або 125 мг апрепітанту;

допоміжні речовини: сахароза, целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, натрію лаурилсульфат. Оболонка капсули – желатин, титану діоксид (Е 171). Оболонка капсули по 125 мг містить також оксид заліза червоний (Е 172) та оксид заліза жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Капсули.

Фармакотерапевтична група.

Протиблювотні засоби та препарати, що усувають нудоту.

Код АТС А04А D12.

Клінічні характеристики.

Показання.  

У складі комбінованої терапії:

– профілактика гострої та відстроченої нудоти та блювання, пов’язаних з проведенням протиракової хіміотерапії на основі цисплатину з високим еметогенним ризиком у дорослих;

– профілактика нудоти та блювання, пов’язаних з використанням протиракової хіміотерапії з помірним еметогенним ризиком у дорослих.

Протипоказання.

Еменд протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до будь-якого компонента препарату.

Еменд не слід застосовувати одночасно з пімозидом, терфенадином, астемізолом і цизапридом. Пригнічення ізоферменту 3А4 системи цитохрому Р450 (CYP3A4) апрепітантом може призводити до підвищення концентрації цих препаратів у плазмі, що може спричинити тяжкі або загрозливі для життя реакції (див. «Взаємодія з іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Спосіб застосування та дози.

Еменд  застосовують  протягом 3 днів як частину схеми, що включає кортикостероїд і антагоніст 5-НТ₃. Рекомендована доза Еменду – 125 мг внутрішньо за 1 годину до хіміотерапії (у 1-й день) і 80 мг 1 раз на добу вранці на (2-й і 3-й день).

У клінічних дослідженнях використовувалися наступні схеми лікування.

Курс для хіміотерапії з високим еметогенним ризиком

	День 1	День 2	День 3	День 4
ЕМЕНД	125 мг п/о	80 мг п/о	80 мг п/о	Немає
Дексаметазон	12 мг п/о	8 мг п/о	8 мг п/о	8 мг п/о
Ондансетрон	32 мг в/в	Немає	Немає	Немає

Еменд призначався перорально за 1 годину до хіміотерапії в 1-й день і вранці на 2-й і 3-й день.

Дексаметазон призначався за 30 хвилин до хіміотерапії в 1-й день і вранці з 2-го по 4-й день. Доза дексаметазону була обрана, враховуючи взаємодію препаратів.

Ондансетрон вводився внутрішньовенно за 30 хвилин до хіміотерапії в 1-й день.

Курс для хіміотерапії з помірним еметогенним ризиком

	День 1	День 2	День 3
ЕМЕНД	125 мг п/о	80 мг п/о	80 мг п/о
Дексаметазон	12 мг п/о	Немає	Немає
Ондансетрон	2 × 8 мг п/о	Немає	Немає

Еменд призначався перорально за 1 годину до хіміотерапії в 1-й день і вранці на 2-й і 3-й день.

Дексаметазон призначався за 30 хвилин до хіміотерапії в 1-й день. Доза дексаметазону була обрана, враховуючи взаємодію препаратів.

Ондансетрон 8 мг призначався перорально, приймався за 30-60 хвилин до хіміотерапії та 8 мг -через 8 годин після прийому першої дози в 1-й день.

Еменд можна приймати незалежно від прийому їжі. Підбір дози не залежить від статі і раси.

Пацієнти із порушенням функції нирок

Для хворих з тяжкою нирковою недостатністю (рівень креатиніну < 30 мл/хв) або для пацієнтів з термінальною фазою захворювання нирок, які перебувають на гемодіалізі, коригування дози не потрібно.

Пацієнти із порушенням функції печінки

Для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня коригувати дозу не потрібно. Кількість інформації відносно застосування у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки обмежена, та відсутня інформація стосовно застосування у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня.

Пацієнти літнього віку.

Для осіб літнього віку коригування дози не потрібно.

Побічні реакції.

У пацієнтів, які лікувалися апрепітантом, найчастіше виникали такі несприятливі ефекти, зумовлені прийомом препарату: гикавка (4,6 %), астенія/стомленість (2,9 %), підвищення рівня аланінамінотрансферази (2,8 %), запор (2,2 %), головний біль (2,2 %), анорексія (2,0 %).

Наступні побічні реакції, зумовлені прийомом препарату, спостерігались у пацієнтів, які отримували хіміотерапію, пов’язану з високим ризиком виникнення блювання (високоеметогенна хіміотерапія), та які отримували хіміотерапію з помірним еметогенним ризиком і лікувалися апрепітантом, і  виникали частіше, ніж при стандартній терапії.

Частота визначалась наступним чином: дуже часті (≥ 1/10); часті (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100); поодинокі (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000);  рідкісні (< 1/10 000); не відомо (частоту неможливо визначити, виходячи з наявних даних).

Системно-органний клас	Побічна реакція	Частота
Дані лабораторних досліджень	Підвищення аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення аспартатамінотрансферази (АСТ)	Часті
	Підвищення лужної фосфатази, гіперглікемія, мікроскопічна гематурія, гіпонатріемія, зниження маси тіла, зниження кількості нейтрофілів	Нечасті
Серцеві порушення	Брадикардія, відчуття серцебиття, кардіоваскулярні розлади	Нечасті
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи	Фебрильна нейтропенія, анемія	Нечасті
Неврологічні розлади	Головний біль,  запаморочення	Часті
	Патологічні сновидіння, когнітивні порушення, летаргія, сонливість	Нечасті
Порушення з боку органів зору	Кон’юнктивіт	Нечасті
Порушення з боку органів слуху та вестибулярного апарату	Шум у вухах	Нечасті
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Гикавка	Часті
	Фарингіт, чихання, кашель, постназальна нежить, подразнення горла	Нечасті
Шлунково-кишкові розлади	Запор, діарея, диспепсія, відрижка	Часті
	Перфоруюча дуоденальна виразка, нудота*, блювання*, кислотний рефлюкс, порушення смаку, дискомфорт в епігастральній ділянці, кишкова непрохідність, шлунково-стравохідний рефлюкс, біль у животі, сухість у роті, ентероколіт, метеоризм, стоматит, здуття живота, твердий кал, нейтропенічний коліт	Нечасті
Розлади з боку сечовидільної системи	Поліурія, дизурія, часте сечовипускання	Нечасті
Зміни з боку шкіри та підшкірної клітковини	Висип, акне, світлочутливість, гіпергідроз, жирна шкіра, свербіж, пошкодження шкіри, сверблячі висипання	Нечасті
Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини	М’язові судоми, міалгія, м’язова слабкість	Нечасті
Порушення обміну речовин, метаболізму	Анорексія	Часті
	Підвищення маси тіла, полідипсія	Нечасті
Інфекції та інвазії	Кандидоз, стафілококова інфекція	Нечасті
Судинні розлади	Почервоніння обличчя/ почервоніння з підйомом температури шкіри	Нечасті
Загальні розлади	Слабкість/втомлюваність	Часті
	Набряк, дискомфорт у грудях, нездужання, спрага, озноб, порушення ходи	Нечасті
Психічні розлади	Дезорієнтація, ейфорія, занепокоєння	Нечасті

*Нудота та блювання були параметрами ефективності протягом перших 5 днів пост-хіміотерапевтичного лікування та враховувались як побічні реакції тільки після цього періоду.

Характер несприятливих явищ, які виникали при багаторазових циклах (до 6 циклів) хіміотерапії, були подібними до тих, що спостерігалися в 1-му циклі.

В інших клінічних дослідженнях повідомлялося про окремі випадки тяжких побічних ефектів. Повідомлялося про синдром Стівенса-Джонсона у пацієнта, який отримував апрепітант і протиракову хіміотерапію в іншому дослідженні симптомів нудоти і блювання, спричинених хіміотерапією (CINV). Повідомлялось також про ангіоневротичний набряк і кропив’янку у пацієнта, який отримував апрепітант у дослідженні, де симптоми нудоти і блювання не були спричинені хіміотерапією (non-CINV).

Постмаркетинговий досвід

Протягом постмаркетингового дослідження було повідомлено про наступні побічні реакції (частота не відома):

З боку шкіри та підшкірної клітковини: свербіж, висипання, кропив’янка, рідко – синдром Стівенса-Джонсона (токсичний епідермальний некроліз).

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичні реакції.

Передозування.

Спеціальна інформація щодо лікування передозування Еменду відсутня. У разі передозування слід припинити прийом Еменду і призначити загальну підтримуючу терапію,  а також забезпечити моніторинг. Через протиблювотну активність апрепітанту, препарати, що спричиняють блювання, будуть неефективними. Апрепітант не може бути видалений шляхом гемодіалізу.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Адекватні і добре контрольовані  дослідження у вагітних не проводилися.

Еменд може застосовуватися під час вагітності лише тоді, коли потенційна користь від застосування препарату перевищує можливий ризик для матері і плода.

Застосування в період годування груддю: апрепітант виділяється в молоко лактуючих щурів. Для людей потенційний ризик невідомий.  

Діти.

Безпека і ефективність застосування Еменду для лікування дітей не встановлені, тому препарат не

не рекомендовано застосовувати дітям.

Особливості застосування.

Інформація щодо застосування препарату пацієнтам з помірним порушенням функції печінки обмежена, та відсутня інформація стосовно застосування  пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня. Тому цим пацієнтам Еменд слід застосовувати з обережністю.

Еменд слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які одночасно приймають лікарські засоби, що перш за все метаболізуються системою  CYP3A4 та мають вузький терапевтичний діапазон, такі як циклоспорин, такролімус, сіролімус, еверолімус, алфентаніл, діерготамін, ерготамін, фентаніл та хінідин (див. розділ «Взаємодія з іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Деякі хіміотерапевтичні засоби метаболізуються системою CYP3A4. Крім того, слід дотримуватися особливої обережності при супутньому застосуванні з іринотеканом, оскільки така комбінація може призвести до підвищення токсичності.

Сумісне застосування  Еменду з варфарином призводить до зменшення протромбінового часу, відоме як Міжнародне Нормалізоване Відношення (МНВ). У пацієнтів, які отримують постійну терапію варфарином, слід проводити пильний моніторинг МНВ під час лікування Емендом та  протягом 2 тижнів після кожного 3-денного курсу Еменду, який використовується для профілактики нудоти та блювання, спричинених хіміотерапією (див. розділ «Взаємодія з іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Під час та протягом 28 днів після застосування Еменду ефективність гормональних контрацептивів може знижуватись. Під час лікування Емендом та впродовж 2 місяців після останньої дози Еменду слід застосовувати альтернативні або дублюючі методи контрацепції    (див. розділ «Взаємодія з іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід уникати супутнього застосування Еменду з активними речовинами, які інтенсивно індукують активність CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал), оскільки така комбінація призводить до зниження плазмових концентрацій апрепітанту (див. розділ «Взаємодія з іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Супутнє застосування Еменду з рослинними препаратами, що містять звіробій (Hypericum perforatum), не рекомендоване.

Слід з обережністю застосовувати Еменд паралельно з активними речовинами, які пригнічують активність CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон та інгібітори протеаз), оскільки очікується, що така комбінація призведе до підвищення плазмових концентрацій апрепітанту (див. розділ «Взаємодія з іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Еменд містить сахарозу. Тому пацієнтам з рідкісними спадковими порушеннями у вигляді непереносимості фруктози, порушення всмоктування глюкози-галактози або недостатності сахарази-ізомальтази не слід застосовувати даний лікарський препарат.  

Пацієнти літнього віку.

У клінічних дослідженнях безпека і ефективність застосування Еменду для лікування осіб літнього віку (³  65 років) не відрізнялися від таких у більш молодих пацієнтів (< 65 років). Для осіб літнього віку коригування дози не потрібно.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Досліджень впливу Еменду на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами не проводилось. Однак, під час керування транспортним засобом або при роботі з іншими автоматизованими системами слід мати на увазі, що після прийому Еменду спостерігались запаморочення та втома.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Апрепітант (125 мг/80 мг) є субстратом, помірним інгібітором та індуктором CYP3A4. Крім того, апрепітант є індуктором CYP2С9. Під час лікування Емендом активність CYP3A4 пригнічується. Після закінчення лікування Еменд спричиняє легку тимчасову індукцію CYP2С9,  CYP3A4 та глюкуронізацію. Умовно, апрепітант не вступає у взаємодію з переносником Р-глікопротеїну, що підтверджує відсутність взаємодії апрепітанту з дигоксином.

Ефекти, які виявляє апрепітант на фармакокінетику інших активних речовин.

Пригнічення активності  CYP3A4

Як помірний інгібітор CYP3A4 апрепітант (125 мг/80 мг) при супутньому застосуванні може підвищувати плазмові концентрації активних речовин, які метаболізуються через CYP3A4. Загальна експозиція субстратів CYP3A4, що приймаються перорально, може підвищуватися  приблизно до 3-разового рівня під час 3-денного лікування Емендом; припускається, що ефект, який виявляє апрепітант на плазмові концентрації субстратів CYP3A4, що вводяться внутрішньовенним шляхом, буде менш вираженим. Еменд не слід приймати одночасно з пімозидом, терфенадином, астемізолом або цизапридом. Пригнічення активності CYP3A4 апрепітантом може призводити до підвищення плазмових концентрацій цих активних речовин, потенційно спричиняючи розвиток серйозних реакцій або реакцій, що загрожують життю. Рекомендовано з обережністю одночасно приймати Еменд з активними речовинами, які приймаються перорально і метаболізуються більшою мірою через CYP3A4 та мають вузький терапевтичний діапазон, такими як циклоспорин, такролімус, сіролімус, еверолімус, алфентаніл, діерготамін, ерготамін, фентаніл та квінідин.

Кортикостероїди

Дексаметазон. При сумісному застосуванні з Емендом у дозах 125 мг/80 мг звичайну пероральну дозу дексаметазону слід знизити приблизно на 50 %. Доза дексаметазону для профілактики нудоти та блювання, спричинених хіміотерапією, у клінічних дослідженнях обиралась з урахуванням взаємодії активних речовин. Еменд, при застосуванні у дозі 125 мг сумісно з пероральним дексаметазоном у дозі 20 мг у день 1-й, та Еменд, при застосуванні у дозі 80 мг сумісно з пероральним дексаметазоном у дозі 8 мг у дні з 2-го по 5-й, підвищував площу під кривою «концентрація-час» (AUC) дексаметазону, субстрату CYP3A4, у 2,2 раза у день 1-й та 5-й.

Метилпреднізолон. При сумісному прийомі з Емендом у дозах 125 мг/80 мг звичайну внутрішньовенну дозу метилпреднізолону слід знизити приблизно на 25 % та звичайну пероральну дозу метилпреднізолону слід знизити приблизно на 50 %. Еменд, при застосуванні у дозі 125 мг у день 1-й та 80 мг/добу у дні 2-й та 3-й підвищував AUC метилпреднізолону, субстрату CYP3A4, у 1,3 раза у день 1-й та у 2,5 раза у день 3-й, при сумісному внутрішньовенному введенні метилпреднізолону у дозі 125 мг у день 1-й та пероральному прийомі у дозі 40 мг у день 2-й та 3-й.

Під час тривалого лікування метилпреднізолоном AUC метилпреднізолону може знижуватись у пізніші строки протягом 2 тижнів після початку застосування Еменду внаслідок активуючої дії апрепітанту на CYP3A4. Може очікуватись, що цей ефект буде більш виразним для метилпреднізолону при його пероральному прийомі.

Хіміотерапевтичні препарати

Під  час  фармакокінетичних  досліджень  Еменд,  при  застосуванні  у  дозі  125 мг у день 1-й та 80 мг/добу у дні 2-й та 3-й, не впливав на фармакокінетику доцетакселу, який вводився внутрішньовенним шляхом у день 1-й, або вінорелбіну, який вводився внутрішньовенним шляхом у день 1-й або день 8-й. Оскільки ефект, який виявляє Еменд на фармакокінетику пероральних субстратів CYP3A4, більший за ефект, який він виявляє на фармакокінетику внутрішньовенних субстратів CYP3A4, взаємодію з хіміотерапевтичними препаратами, які вводяться пероральним шляхом та метаболізуються в основному або частково CYP3A4 (наприклад, етопозид, вінорелбін), не можна виключати. Пацієнтам, які приймають перорально такі препарати, рекомендовано бути обережними та проводити додатковий моніторинг.

Імуносупресанти

Під час проведення 3-денного курсу терапії нудоти та блювання, спричинених хіміотерапією очікується тимчасове помірне підвищення, за яким слідує легке зниження експозиції імуносупресантів, які метаболізуються CYP3A4 (наприклад, циклоспорин, такролімус, еверолімус та сіролімус). Враховуючи коротку тривалість 3-денного курсу та обмежені зміни експозиції, що залежать від часу, під час 3-денного сумісного прийому з Емендом знижувати дозу імуносупресантів не рекомендується.

Мідазолам

Слід враховувати потенційні ефекти підвищених плазмових концентрацій мідазоламу або інших бензодіазепінів, які метаболізуються CYP3A4 (алпразолам, тріазолам), при сумісному прийомі цих препаратів з Емендом (125 мг/80 мг).

Еменд підвищував AUC мідазоламу, чутливого субстрату CYP3A4, у 2,3 раза у день 1-й та у 3,3 рази у день 5-й при сумісному прийомі одноразової пероральної дози мідазоламу у 2 мг у день 1-й та 5-й під час проведення курсу лікування Емендом у дозі 125 мг у день 1-й та у дозі 80 мг/добу у дні з 2-го по 5-й.

Під час проведення іншого дослідження з внутрішньовенним введенням мідазоламу Еменд приймався у дозі 125 мг у день 1-й та 80 мг/добу у день 2-ий та 3-й, та мідазолам вводився внутрішньовенним шляхом у дозі 2 мг перед проведенням 3-денного курсу лікування Емендом та у день 4-й, 8-й та 15-й. Еменд підвищував AUC мідазоламу на 25 % у день 4-й та знижував  AUC мідазоламу на 19 % у день 8-й та на 4 % – у день 15-й. Вважалося, що ці ефекти не мали клінічної значущості.

Під час проведення третього дослідження з внутрішньовенним та пероральним введенням мідазоламу Еменд приймався у дозі 125 мг у день 1-й та 80 мг/добу у день 2-й та 3-й, разом з ондансетроном у дозі 32 мг у день 1-й, дексаметазоном - у дозі 12 мг у день 1-й та 8 мг у дні 2-4-й. Така комбінація (тобто Еменд, ондансетрон та дексаметазон) знижувала AUC мідазоламу на 16 % у день 6-й, на 9 % у день 8-й, на 7% у день 15-й та на 17 % у день 22-й. Вважалося, що ці ефекти не мали клінічної значущості.

Було проведено додаткове дослідження з внутрішньовенним введенням мідазоламу та Еменду. Мідазолам вводився внутрішньовенним шляхом у дозі 2 мг через 1 годину після перорального прийому одноразової дози Еменду у 125 мг. Плазмова AUC мідазоламу підвищувалась у 1,5 раза. Вважалося, що цей ефект не мав клінічної значущості.

Індукція

Як незначний індуктор CYP2С9,  CYP3A4 та глюкуронізації, апрепітант може знижувати плазмові концентрації субстратів, які елімінуються цими шляхами. Цей ефект може проявлятися тільки після закінчення лікування Емендом. Для субстратів CYP2С9 та CYP3A4 індукція є тимчасовою з досягненням максимального ефекту через 3-5 днів після закінчення 3-денного лікування Емендом. Даний ефект підтримується впродовж декількох днів, після чого повільно спадає та через два тижні після закінчення лікування Емендом немає клінічної значущості. Також спостерігається незначна індукція глюкуронізації при пероральному прийомі 80 мг апрепітанту впродовж 7 днів. Інформації відносно впливу на CYP2С8 та CYP2С19 не має. Рекомендовано з обережністю застосовувати в даний період часу варфарин, аценокумарол, толбутамід, фенітоїн або інші активні речовини, про які відомо, що вони метаболізуються CYP2С9.

Варфарин.  У пацієнтів, які отримують тривалу терапію варфарином, під час лікування Емендом та впродовж 2 тижнів після кожного 3-денного курсу Еменду, який застосовується для профілактики нудоти для блювання, спричинених хіміотерапією, слід проводити пильний моніторинг протромбінового часу (МНВ). При прийманні одноразової дози у 125 мг Еменду у день 1-й та 80 мг/добу у день 2-й та 3-й здоровими добровольцями, які були стабільними на тривалій терапії варфарином, впливу Еменду на плазмові AUC R(+) або S(-) варфарину, які визначались у день 3-й, не спостерігалось; однак спостерігалось 34 % зниження мінімальної концентрації  S(-) варфарину (субстрату CYP2С9), яке супроводжувалось 14 % зниженням МНВ через 5 днів після закінчення застосування Еменду.

Толбутамід. Еменд, який приймався у дозі 125 мг у день 1-й та 80 мг/добу у день 2-й та 3-й, знижував AUC толбутаміду (субстрату CYP2С9) на 23 % у день 4-й, на 28 % у день 8-й та на 15 % у день 15-й, при пероральному прийомі одноразової дози толбутаміду у 500 мг перед застосуванням 3-денного курсу Еменду та у день 4-й, 8-й та 15-й.

Гормональні контрацептиви

Під час та протягом 28 днів після застосування Еменду ефективність гормональних контрацептивів може знижуватись. Під час лікування Емендом та впродовж 2 місяців після останньої дози Еменду слід застосовувати альтернативні або дублюючі методи контрацепції. Під час проведення клінічного дослідження застосовувалися одноразові дози пероральних контрацептивів, що містили етинілестрадіол та норетиндрон, з 1-го по 21-й день з Емендом, який приймався в дозі 125 мг у день 8-й та 80 мг/добу у день 9-й та 10-й з внутрішньовенним ондансетроном у дозі 32 мг у день 8-й та пероральним дексаметазоном у дозі 12 мг у день 8-й та   8 мг/добу у дні 9-й, 10-й та 11-й. Впродовж днів з 9-го по 21-й даного дослідження зниження мінімальних концентрацій етинілестрадіолу досягало 64 % та зниження мінімальних концентрацій норетіндрону досягало 60 %.

Антагоністи 5-НТ₃. У клінічних дослідженнях взаємодії апрепітант не виявляв клінічно значущого впливу на фармакокінетику ондансетрону, гранісетрону або гідродоласетрону (активний метаболіт доласетрону).

Вплив інших препаратів на фармакокінетику апрепітанту.  

Слід з обережністю застосовувати Еменд паралельно з активними речовинами, які пригнічують активність CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон та інгібітори протеаз), оскільки очікується, що така комбінація призводе до підвищення плазмових концентрацій апрепітанту.

Слід уникати супутнього застосування Еменду з активними речовинами, які інтенсивно індукують активність CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал), оскільки така комбінація призводить до зниження плазмових концентрацій апрепітанту, що може спричиняти зниження ефективності Еменду. Супутнє застосування Еменду з рослинними препаратами, що містять звіробій (Hypericum perforatum) не рекомендоване.

Кетоконазол.

При прийомі одноразової дози апрепітанту в 125 мг у день 5-й 10-денного курсу лікування кетоназолом, сильним інгібітором CYP3A4, у дозі 400 мг/добу, AUC апрепітанту підвищувалась приблизно у 5 разів, а середній кінцевий період напіввиведення апрепітанту підвищувався приблизно у 3 рази.

Рифампіцин.

При прийомі одноразової дози апрепітанту в 375 мг у день 9-й 14-денного курсу лікування рифампіцином, сильним індуктором CYP3A4, у дозі 600 мг/добу, AUC апрепітанту знижувалась на 91 %, а середній кінцевий період напіввиведення знижувався на 68 %.

Дилтіазем.

Пацієнтам з помірною гіпертензією застосування апрепітанту у дозі 230 мг 1 раз на добу сумісно з дилтіаземом у дозі 120 мг 3 рази на добу протягом 5 днів підвищує AUC апрепітанту вдвічі та одночасно підвищує AUC дилтіазему в 1,7 рази. Така фармакокінетична дія не впливає на ЕКГ, частоту серцебиття або кров’яний тиск, не враховуючи зміни, спричинені дією дилтіазему, що застосовується окремо.

Пароксетин.

Сумісне застосування апрепітанту у дозі 85 мг або 170 мг з пароксетином у дозі 20мг 1 раз на добу знижує AUC обох – апрепітанту і пароксетину – приблизно на 25 % та С_max приблизно на 20 %.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Апрепітант є селективним  антагоністом рецепторів нейрокініну 1 (NK₁) з високим ступенем спорідненості з речовиною Р (Р-нейропептид із сімейства тахікінінів) людини. Додаткові скринінгові дослідження показали, що апрепітант був принаймні у 3000 разів селективніший відносно рецепторів NK_1, ніж відносно іншого ферменту, переносника, йонного каналу і локалізації рецепторів, включаючи допамінові і серотонінові рецептори, які є об’єктами для проведення терапії нудоти і блювання, спичинених хіміотерапією.

Антагоністи NK₁-рецепторів унаслідок дії на центральну нервову систему гальмують блювотний рефлекс, спричинений цитотоксичними хіміотерапевтичними препаратами, такими як цисплатин. У доклінічних дослідженнях і дослідженнях позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) людини із застосуванням апрепітанту було показано, що він проникає в мозок і зв’язується з                       NK₁-рецепторами мозку. Дія апрепітанту на центральну нервову систему досить тривала, він пригнічує гостру і уповільнену фазу блювотного рефлексу, спричиненого цисплатином, і збільшує протиблювотну активність антагоніста 5НТ₃-рецепторів ондансетрону і кортикостероїду дексаметазону.

Фармакокінетика. Середня абсолютна пероральна біодоступність апрепітанту становить 67 % для капсули 80 мг та 59 % – для капсули 125 мг. Середня максимальна плазмова концентрація (С_max) апрепітанту досягається приблизно через 4 години (t_max). Пероральний прийом капсули зі стандартним сніданком, що становить приблизно 800 кКал, призводить до 40-відсоткового підвищення AUC апрепітанту. Це підвищення вважається таким, що не має клінічної значущості.

Фармакокінетика апрепітанту в межах діапазону клінічних доз має нелінійний характер. У здорових дорослих осіб молодого віку підвищення AUC_0-∞ було на 26 % більшим за дозу пропорційно між одноразовими дозами 80 мг та 125 мг відповідно, які приймались у стані ситості.

Після перорального прийому одноразової дози Еменду 125 мг у день 1-й та 80 мг один раз на добу у день 2-й та 3-й AUC_0-24год (середнє ± СВ) становить 19,6 ± 2,5 мкг х год/мл та 21,2 ± 6,3 мкг × год/мл  у  день 1-й та 3-й, відповідно. С_max становила 1,6 ± 0,36 мкг/мл та 1,4 ± 0,22 мкг/мл у день 1-й та 3-й, відповідно.

Апрепітант на 97 % зв’язується з білками плазми. Середня геометрична величина уявного об’єму розподілу при стаціонарному стані (Vd_ss) у людини становить майже 66 л.

Основна частина апрепітанту піддається метаболізму. У здорових молодих добровольців апрепітант відповідає майже за 19 % радіоактивності в плазмі протягом 72 годин після прийому разової пероральної дози 100 мг [¹⁴С]-фозапрепітанту, попередника апрепітанту, що вказує на наявність метаболітів у плазмі. Дванадцять метаболітів апрепітанту ідентифіковані в плазмі людини. Метаболізм апрепітанту відбувається насамперед шляхом окислення в морфоліновому кільці і його бокових ланцюгах, а виникаючі у результаті цього метаболіти володіли лише слабкою активністю. Дослідження in vitro з використанням мікросом печінки людини показали, що більшою часткою апрепітант метаболізується CYP3A4 при незначній потенційній участі CYP1A2 та CYP2С19.

Апрепітант не виводиться незміненим із сечею. Метаболіти виводяться з сечею та з жовчю у калові маси. Після одноразового внутрішньовенного введення дози 100 мг [¹⁴С]-фозапрепітанту, попередника апрепітанту, здоровим добровольцям 57 % радіоактивності виявлялося у сечі та        45 % – у калових масах.

Плазмовий кліренс апрепітанту має дозозалежний характер, знижуючись при підвищенні дози та знаходячись приблизно від 60 до 72 мл/хв терапевтичних доз. Кінцевий період напіввиведення знаходиться в діапазоні приблизно від 9 до 13 годин.

Порушення функції печінки. Порушення функції печінки легкого ступеня (клас А за шкалою Чайлд-П’ю) не виявляє клінічно значущого впливу на фармакокінетику апрепітанту. У пацієнтів з незначним порушенням печінкової функції коригувати дозу не потрібно. Із наявних даних не можна зробити висновків щодо впливу порушення функції печінки середнього ступеня (клас В за шкалою Чайлд-П’ю) на фармакокінетику апрепітанту. Не має клінічних або фармакокінетичних даних відносно пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (клас С за шкалою Чайлд-П’ю).

Ниркова недостатність. Разова доза Еменду 240 мг призначалася пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (CrCl < 30 мл/хв) і пацієнтам з нирковими захворюваннями останньої стадії (ESRD), які потребують гемодіалізу.  

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю AUС_0-¥ загальної кількості апрепітанту (не зв’язаного і зв’язаного з білками) зменшувалася на 21 %, а  С_max зменшувалася на 32 %, відносно здорових добровольців. У пацієнтів з нирковим захворюванням останньої стадії (ESRD), які перебувають  на  гемодіалізі,  AUС_0-¥ загальної кількості апрепітанту зменшувалася на 42 %, а  С_max – на 32 %. Через незначне зв’язування апрепітанту з білками плазми у пацієнтів із захворюванням нирок AUС фармакологічно активного незв’язаного препарату не зазнавала значного впливу у пацієнтів з нирковою недостатністю у порівняно з такою у здорових добровольців. Гемодіаліз, який проводився через 4 або 48 годин після прийому дози, значною мірою не впливав на фармакокінетику апрепітанту; менше 0,2 % дози було виявлено в діалізаті.

Немає необхідності змінювати режим дозування Еменду для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю та пацієнтів з нирковим захворюванням останньої стадії (ESRD), які перебувають на гемодіалізі.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 80 мг: тверда желатинова капсула з непрозорою кришечкою білого кольору і непрозорим корпусом білого кольору з написами «461» і «80 mg», нанесеними чорним чорнилом;

капсули по 125 мг: тверда желатинова капсула з непрозорою кришечкою рожевого кольору і непрозорим корпусом білого кольору, з написами «462» і «125 mg», нанесеними чорним чорнилом.

Термін придатності. 4 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в захищеному від вологи місці при температурі не вище 30 ºС, в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 1 або 5 капсул у блістері; по 1 блістеру в картонній коробці.

Комбі-упаковка по 3 капсули; по 1 капсулі по 125 мг + 2 капсули по 80 мг у блістерах у картонній обгортці; по 1 картонній обгортці в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Мерк Шарп і Доум Корп., США/ Merck Sharp & Dohme Corp., USA.

Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідрланди/ Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Місцезнаходження.

770, Самнейтаун Пайк, Вест Пойнт, РА 19486-0004, США/

770 Sumneytown Pike, West Point, PA 19486-0004, USA.

Ваардервег 39, 2031 БН м. Хаарлем, Нідерланди / Источник

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.