ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЛАНВІС
(LANVIS™)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: тіогуанін, 2-Aminopurine-6-thiol;
основні фізико-хімічні властивості: блідо-зеленувато-жовті двооопуклі таблетки, з насічкою та тисненням WELLCOME U3B;
склад: 1 таблетка містить тіогуаніну 40 мг;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль картопляний, акація, кислота стеаринова, магнію стеарат.
Форма випуску. Таблетки.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Код АТСL01B B03.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Тіогуанін є сульфгідрильним аналогом гуаніну та діє як пуриновий антиметаболіт. Він активується до свого нуклеотиду – тіогуанілової кислоти. Метаболіти тіогуаніну гальмують синтез пуринів і взаємоперетворення пуриновихнуклеотидів. Тіогуанін також інкорпорується у нуклеїнові кислоти і вважається, що це становить основу його токсичності. Між тіогуаніном і меркаптопуриноміснує перехресна резистентність, тому слід припускати, що хворі, які мають резистентність до одного препарату, також не будуть реагувати на інший.
Фармакокінетика.
Тіогуанін добре метаболізується in vivo. Існують два головні шляхибіо трансформації: метилювання до 2-аміно-6-метилтіопурину та дезамінування у 2-гідрокси-6-меркаптопурин з подальшим окисленням до 6-тіосечової кислоти.
Після перорального застосування препарату у дозі 100 мг/м2пік концентрації у плазмі досягається через 2-4 години і знаходиться у межах від 0,03 до 0,94 нмоль/мл.
Рівень цей зменшується при одночасному прийомі їжі.
Показання для застосування.
Лікування гострого лейкозу, головним чином гострого мієлобластноголейкозу та гострого лімфобластного лейкозу.
Лікування хронічного гранулоцитарного лейкозу.
Спосіб застосування та дози.
Доза та тривалість лікування залежать від форми та дози інших препаратів, що приймаються разом з Ланвісом.
Абсорбція Ланвісу після перорального прийому варіабельна, рівень препарату у плазмі крові може зменшуватись у результаті блювання або прийому їжі.
Тіогуанін може коротким курсом застосовуватись на будь-якій стадії лікування, що передує підтримуючому курсу лікування, а саме на стадіїїіндукції, консолідації та інтенсифікації лікування. Однак не рекомендується його застосування у якості підтримуючої терапії або аналогічного довго тривалого курсу лікування у зв’язку з високим ризиком печінкової токсичності.
Для дорослих звичайна доза становить 60-200 мг/м2 поверхні тіла на добу.
Для дітей – таке ж дозування, як для дорослих, з корекцією дози згідноз площею поверхні тіла.
Хворі похилого віку
Спеціальних рекомендацій з приводу дозування немає. В різних комбінаціях режимів хіміотерапії Ланвіс застосовується для лікування пацієнтів похилого віку у тих же дозах, що і для лікування пацієнтів більш молодого віку.
Дози при порушеній функції нирокі печінки
Дози повинні бути зменшені.
Побічна дія.
Ланвіс звичайно є компонентом комбінованої хіміотерапії, тому побічну дію неможливо пов'язати лише з одним цим препаратом.
Побічна дія класифікується по органам та системам та за частотою виникнення таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 та<1/10), не часто (≥1/1000 та <1/100), рідко (≥1/10 000 та<1/1000), дуже рідко (<1/10 000).
Кров та лімфатична система
Дуже часто: пригнічення кісткового мозку.
Шлунково-кишкова система
Часто: стоматит, шлунково-кишкова непереносимість.
Рідко: некроз і перфорація стінки кишки.
Гепатобіліарна система
Дуже часто: печінкова токсичність у поєднанні з пошкодженням ендотелію судинпри застосуванні Ланвісу для підтримуючої терапії або іншої аналогічноїдовго тривалої терапії, застосування якого в цьому разі не рекомендується.
Звичайно ця побічна дія виявляється у формі гепатовенооклюзивної хвороби (гіпербілірубінемія, гепатомегалія, збільшення маси тіла у зв’язку з затримкою рідини та асцитом) та ознаками і симптомами портальної гіпертензії (спленомегалія, тромбоцит опенія та варикозне розширення вен стравоходу). Можетакож трапитись збільшення рівня печінкових трансаміназ, лужної фосфатази тагамаглютамілтрансамінази, а також може виникнути жовтяниця. Гістопатолоігічнимипроявами гепатотоксичності можуть бути гепатопортальний склероз, вузликова регенеративна гіперплазія, печінковий та пері портальний фіброз.
Часто: печінкова токсичність під час короткострокового курсу лікування виявляється у формі венооклюзивної хвороби.
Симптоматика гепатотокисчності має зворотний характер після припинення лікування препаратом.
Рідко: існують окремі повідомлення про випадки центролобулярногопечінкового некрозу, що виникали у пацієнтів, які отримували комбіновану хіміотерапію, пероральні контрацептиви, високі дози Ланвісу та приймали алкоголь.
Протипоказання.
Гіпер чутливість до компонентів препарату.
З огляду на серйозність показань ніяких інших абсолютних протипоказань немає.
Передозування.
Головна токсична дія спрямована на кістковий мозок. Гематологічна токсичність буде більш глибокою при хронічному передозуванні, ніж при однократному прийомі великої дози препарату. У зв'язку з відсутністю будь-якого антидоту слід уважно спостерігати за картиною крові та, за необхідності, проводити загальну підтримуючу терапію і переливання крові.
Особливості застосування.
Ланвіс є активним цитотоксичним засобом, який повинен застосовуватися тільки за призначенням лікарів, які мають досвід застосування подібних препаратів.
Оскільки імунізація із застосуванням живих вакцин потенційно може призводити до виникнення інфекційних ускладнень у імуноскомпроментованихпацієнтів, її проведення не рекомендується.
Вплив на печінку
Ланвіс на рекомендуєься застосовувати у якості підтримуючої терапії або аналогічного довго тривалого курсу лікування у зв’язку з високим ризиком печінкової токсичності, асоційованої з пошкодженням ендотелію судин. Такагепато токсичність у великій мірі спостерігалась при лікуванні Ланвісом гостроголімфобластного лейкозу у дітей у якості підтримуючої терапії та при інших обставинах, коли застосовувалась довготривала терапія Ланвісом. Гепато токсичність виникала трохи частіше у хворих чоловічої статі. Звичайно цяпобічна дія виявляється у формі гепатовенооклюзивної хвороби (гіпербілірубінемія, гепатомегалія, збільшення маси тіла у зв’язку з затримкою рідини та асцитом) та ознаками і симптомами портальної гіпертензії (спленомегалія, тромбоцит опенія та варикозне розширення вен стравоходу). Гістопатолоігічними проявами гепатотоксичності можуть бути гепатопортальнийсклероз, вузликова регенеративна гіперплазія, печінковий та пері портальнийфіброз. При появі симптомів гепатотоксичності терапію Ланвісом слід припинити, оскільки після відміни застосування препарату ознаки та симптомигепатотоксичності можуть мати звортний розвиток.
Моніторинг
Пацієнти під час терапії повинні знаходитись під постійним контролем, включаючи підрахунок кількості кров’яних клітин та щотижневу перевірку функціональних печінкових тестів. Ранніми проявами гепатотоксичності є такі ознаки асоційовані з портальною гіпертензією як, тромбоцит опенія, що не відповідає рівню нейтропенії та спленомегалії. Повідомлялось також про випадки збільшення рівня печінкових тестів, як проявів гепатотоксичності, однак це траплялося не завжди.
Вплив на систему крові
Лікування Ланвісом призводить до пригнічення кісткового мозку, що має наслідком лейкопенію та тромбоцит опенію. Анемія трапляється рідше. При своєчасному припиненні лікування Ланвісом кістковий мозок швидко відновлюється.
В окремих пацієнтів з успадкованим дефіцитом ензимутіопуринметилтрансфер ази (ТПМТ) може бути індивідуально підвищена чутливість домієлосупресивного ефекту тіогуаніну, що може мати наслідком розвиток швидкого пригнічення кісткового мозку після початку лікування Ланвісом. Ця проблема може загострюватись також при одночасному застосуванні препаратів, що пригнічуютьТПМТ, таких як олсалазин, месалазин або сульфасалазин. У деяких лабораторіях проводиться аналіз дефіциту ТПМТ, однак ці аналізи не завжди виявляють всіх пацієнтів з ризиком розвитку тяжкої токсичності, тому постійний контроль за кількістю кров’яних клітин повинен зберігатись.
У період індукції ремісії у хворих на гострий мієлобластний лейкоз необхідно мати відповідні можливості для проведення підтримуючої терапії узв'язку з аплазією кісткового мозку. Пацієнти, які отримують мієлосупресивнухіміотерапію, особливо чутливі до впливу різної інфекції.
У період індукції ремісії, особливо при швидкому лізисі клітин крові, необхідні запобіжні засоби з метою уникнення розвитку гіперурикемії та/абогіперурикозурії, а також сечокислої нефропатії.
Моніторинг
Під час індукції ремісії необхідно часто виконувати розгорнутий аналіз крові.
У зв'язку з тим, що після відміни препарату кількість лейкоцитів і тромбоцитів продовжує падати, лікування слід тимчасово припиняти при появі перших ознак надмірного падіння кількості вище означених клітин крові.
Синдром Леша-Найхана: виходячи з того, що ферментгіпоксантин-гуанін-фосфорибосилтрансфер аза відповідає за перетворення Ланвісу вактивний метаболіт, хворі з дефіцитом цього ферменту, а саме з синдромомЛеша-Найхана, можуть бути резистентні до цього препарату. Резистентність доазатіоприну, який має один з аналогічних активних метаболітів, була виявлена удвох дітей з синдромом Леша-Найхана.
Безпечне користування препаратом
При застосуванні таблеток Ланвісу слід дотримуватися спеціальних рекомендацій із застосування цитотоксичних засобів (згідно з існуючим в країні законодавством).
Рекомендується обережність при використанні таблеток або при поділі їх наполовину для того, щоб уникнути забруднення рук або вдихання препарату.
Вагітність і лактація
Ланвіс, подібно до інших цитотоксичних препаратів, є потенційнотератогенним. Відомі окремі випадки, коли у жінок, чоловіки яких отримували комбінації цитотоксичних препаратів, включаючи Ланвіс, народжувалися діти з уродженими вадами.
Під час вагітності слід, по можливості, уникати застосуванняЛанвісу, особливо у перші три місяці вагітності. В кожному окремому випадку слід оцінювати потенційну небезпеку препарату для плоду в порівнянні з його позитивним ефектом для здоров'я матері.
Як і при лікуванні іншими хіміотерапевтичними препаратами, хворим необхідно рекомендувати адекватні контрацептивні засоби.
Повідомлень про екскрецію Ланвісу або його метаболітів у грудне молоко немає. Проте вважається, що матері, які приймають Ланвіс, не повинні годувати груддю.
Мутагенність і канцерогенність
З огляду на механізм дії, тіогуанін є потенційно мутагенним і канцерогенним.
Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами
Тіогуанін невпливає на здатність керувати автомобілем або іншими точними механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Не рекомендується вакцинація живими вакцинами імуноскомпроментованиххворих.
При одночасному застосуванні алопуринолу для пригнічення утворення сечової кислоти необхідності у зменшенні дози Ланвісу немає, як це необхідно при одночасному застосуванні з меркаптопурином або азатіоприном.
In vitro похідні аміно саліцилатів (олсалазин, месалазин абосульфасалазин) пригнічують активність ферменту тіопуринметилтрансфер ази, томуїх слід з обережністю призначати хворим, які вже отримують Ланвіс.
Умови та термін зберігання.
Зберігати в захищеному від дітей, сухому, захищеному від світла місціпри температурі не вище 25°С. Источник
Термін придатності – 5 років.