ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

РЕАТАЗ

(REYATAZÔ)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: atazanavir; сульфат дим етилового ефіру (3S,8S,9S,12S)-3,12-біс (1,1-диметилетил)-8-гідрокси-4,11-діоксо-9-(феніл метил)-6-[[4-(2-піридиніл) феніл]метил]-2,5,6,10,13-пентаазатетрадеканединовоїкислоти;

основні фізико-хімічні властивості:

капсули 100 мг: тверді желатинові капсули, розміру 2, що складаються здвох частин – синьої непрозорої кришечки і білого непрозорого тіла, з написами на капсулі, нанесеними білим кольором: “BMS”, “100 mg” і блакитним - “3623”;

капсули 150 мг: тверді желатинові капсули, розміру 1, що складаються здвох частин – блакитної непрозорої кришечки і синього непрозорого тіла, знаписами на капсулі, нанесеними білим кольором: “BMS”, “150 mg” і блакитним -“3624”;

капсули 200 мг: тверді желатинові капсули, розміру 0, що складаються здвох частин – синьої непрозорої кришечки і синього непрозорого тіла, з написами на капсулі, нанесеними білим кольором: “BMS”, “200 mg”, “3631”;

вміст капсул: гранули, що можуть мати вигляд порошку від білого до світло-жовтого кольору;

склад: 1 капсула містить атазанавіру сульфату у кількості, що відповідає 100мг, 150 мг або 200 мг атазанавіру;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, кросповідон, магнію стеарат, желатин (для капсул).

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Код АТС J05A Е.

Фармакологічні властивості.

Фармакодиниміка.

Атазанавір є аза пептиднимінгібітором протеази ВІЛ. Ця речовина селективно інгібує вірус-специфічнийпроцесинг вірусних Gag-Pol протеїнів у ВІЛ-інфікованих клітинах, запобігаючи утворенню зрілих віріонів та зараженню інших клітин.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості атазанавіру оцінювалися на здорових дорослих добровольцях і ВІЛ-інфікованих хворих. При цьому між двома групами істотної різниці не спостерігалося. Фармакокінетика атазанавірухарактеризується нелінійним розміщенням і високою інтер- та інтрасуб’єктивноюваріабельністю, що зводиться до мінімуму при прийомі з їжею.

Абсорбція. Багаторазовий прийом препарату РЕАТАЗ удозі 400 мг один раз на день одночасно з прийомом легкої їжі показавустанов лення піку рівноважної концентрації атазанавіру у плазмі приблизно через 2,7 години після прийому. Стійка рівновага концентрації атазанавіру досягає між 4-м та 8-м днем прийому.

Вплив їжі. Прийом препарату РЕАТАЗ одночасно з їжею поліпшує його біодоступність та зменшує фармакокінетичну варіабельність.

Розподіл. Атазанавір на 86% зв’язується з білками сироватки крові, ступінь зв’язання з білками не залежить від концентрації. Такою ж мірою атазанавір зв’язується з альфа-1- глікопротеїном та альбуміном. Атазанавір визначається у спинномозковій та сім’яній рідині.

Метаболізм. В основному атазанавір метаболізуєтьсяферментом CYP3A4 до окислених метаболітів. Метаболіти виділюються з жовчю як увільному, так і глюкуронізованому вигляді. Незначна частина атазанавіруметаболізується шляхом N-дезалкілування та гідролізу.

Виведення. Після разового прийому дози ¹⁴С-атазанавіру 400 мг у калі і сечі визначалося відповідно 79% і 13% загальної радіо активності. Частка незміненого лікарського засобу в калі і сечі становила відповідно близько 20% і 7%. Середній період напів виведення атазанавіру у ВІЛ-інфікованих дорослих і добровольців становив приблизно 7 годин при прийомі атазанавіру удозі 400 мг на день з легкою їжею.

Показання для застосування.

Лікування ВІЛ-інфікованих хворих.

Спосіб застосування та дози.

Рішення про початок терапії приймає лікар, що має досвід лікуванняВІЛ-інфекцій.

Препарат призначається дорослим для перорального застосування: 400 мг приймають один раз на день з їжею, або 300 мг у комбінації з ритонавіром 100 мг один разна день під час їди.

При призначенні препарату РЕАТАЗ (з ритонавіром абобез останнього) одночасно у комбінації з диданозином останній рекомендується приймати з їжею через 2 години після прийому препарату РЕАТАЗ.

Хворі з нирковою недостатністю: корегування дози непотрібно.

Хворі з печінковою недостатністю: хворим з печінковою недостатністю легкого ступеня препарат РЕАТАЗ слід застосовувати з обережністю.

Побічна дія.

Єдиними більш-менш тяжкими і несприятливими явищами, що найчастіше відмічалися і були виявлені серед пацієнтів, які одержувалиРЕАТАЗ у дозі 400 мг один раз на день або в дозі 300 мг із ритонавіром 100 мгодин раз на день, і здатними мати, як мінімум, можливий зв’язок з режимами прийому, до складу яких входили препарат РЕАТАЗ і один або більше НІЗТ (нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази), були: нудота (у 23 %), головний біль (у 10%) і жовтуха (у 10%). Серед пацієнтів, що одержували РЕАТАЗ 300 мг із ритонавіром 100 мг, частота виникнення жовтухи становила 15%. Випадки жовтухи відмічалися як через кілька днів, так і через кілька місяців від початку курсу медикаментозного лікування.

Комплексна антиретровірусна терапія ВІЛ-інфікованихпов’язана з перерозподілом підшкірного жиру (ліподистрофією), у тому числі ізвтратою периферичного і підшкірного жиру на обличчі, збільшенням обсягу внутрішньочеревного і вісцерального жиру, гіпертрофією молочних залоз і акумуляцією жиру у верхній частині спини й у ділянці шийного відділу (“бичачий горб”).

Комплексна антиретровірусна терапія пов’язана з метаболічними порушеннями, наприклад з гіпертри гліцеридемією, гіперхолестеринемією, інсуліновою резистентністю, гіперглікемією ігіперлактатемією.

Повідомляється про нижченаведені побічні ефекти середньої і більшої інтенсивності, що, як мінімум, можливо пов’язані з режимами медикаментозних курсів, які включають препарат РЕАТАЗ і один або більше НІЗТ. Частота виникнення, що наводиться нижче, несприятливих реакцій визначалася з використанням таких умовних значень: “дуже часто” (<1/10), “часто”(=>1/100, <1/10), “нечасто” (=>1/1 000, <1/100), “рідко” (=>1/10000, <1/1 000) і “вкрай рідко” (<1/10 000).

Розлади імунної системи: інколи - алергічні реакції.

Порушення обміну речовин і харчування: частіше зустрічається ліподистрофія, інколи - анорексія, підвищений апетит, зменшення або збільшення маси тіла.

Психічні розлади: інколи - занепокоєння, депресія, порушення сну.

Розлади нервової системи: частіше зустрічаються головні болі, безсоння, периферичні неврологічні симптоми; інколи - сновидіння, що турбують, втрата пам’яті, сплутаність свідомості.

Розлади органів зору: іктеричність склер.

Шлунково-кишкові розлади: частіше зустрічається біль учеревній порожнині, діарея, диспепсія, нудота, блювання; інколи зустрічаються порушення смакових відчутів, метеоризм, гастрит, панкреатит, афтозний стоматит.

Гепатобіліарні розлади: частіше зустрічається жовтуха, інколи - гепатит.

Порушення шкірних покривів і підшкірних тканин: частіше зустрічається висип; інколи - облисіння, свербіж, кропив’янка.

Розлади опорно-рухового апарату та порушення сполучних тканин: артралгія, м’язова атрофія, міалгія.

Розлади ниркової і сечостатевої системи: інколи -гематурія, сечокам’яна хвороба, прискорене сечовипускання.

Порушення репродуктивної системи і грудних залоз: інколи - гінекомастія.

Розлади загального характеру: загальна слабкість інколи - біль у грудях, втома, пропасниця, загальне нездужання.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до атазанавіруабо будь-якої допоміжної речовини, що входить до складу препарату.

Печінкова недостатність тяжкого та середнього ступеня.

Спадкові метаболічні порушення —непереносимість галактози, дефіцит лактози та порушення всмоктування глюкози та галактози.

Вік до 18 років.

Передозування.

Специфічного антидоту при передозуванні атазанавіру немає.

Очікуваними проявами при передозуванні препарату є жовтуха через підвищення рівня непрямого білірубіну (без інших ознак порушення функції печінки) і порушення серцевого ритму (подовження інтервалу PR).

При передозуванні препарату РЕАТАЗтреба вживати таких заходів: контроль основних фізіологічних показників та ЕКГ, промивання шлунка, провокація блювання для видалення препарату, що не всмоктався в кров, прийом активованого вугілля, спостереження за загальним станом пацієнта.

Оскільки атазанавір інтенсивнометаболізуєтся в печінці і зв’язується з білками, діаліз є неефективним длявиведення препарату з організму.

Особливості застосування.

Пацієнтів необхідно попереджати проте, що антиретровірусная терапія не запобігає ризику передачі ВІЛ через кровабо під час статевих контактів, у зв’язку з чим слід дотримуватися запобіжних заходів.

У даний час недостатньо даних, щоб рекомендувати препарат у визначеній дозі пацієнтам, які раніше не лікувалисяантиретровірусними засобами.

Підвищувати дозу ритона віру в комбінації з препаратом РЕАТАЗ не рекомендується. Більш високі дози ритона віруможуть змінювати профіль безпеки атазанавіру (наприклад спричинюватикардіотоксичну дію, гіпербілірубінемію).

Вагітність і лактація.

Адекватні і контрольовані дослідження у вагітних жінок не проводились.

Застосовувати РЕАТАЗ під час вагітності слід тільки за наявності показань і тільки в тих випадках, коли потенційна користь лікування перевищує можливий ризик.

ВІЛ-інфіковані жінки повинні уникати годування груддю в зв’язку з ризиком інфікування немовля.

Вплив на показники лабораторних досліджень.

До найбільш розповсюджених відхилень, виявлених у показниках лабораторних досліджень у пацієнтів, які одержували медикаментозне лікування, до складу якого входив препарат РЕАТАЗ у сполученні з одним абобільше НІЗТ (нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази), належить: підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня амілази, креатинінкінази, аланін амінотрансфер ази/сироваткової глютамінової піровиноградної трансамінази, зниження кількості нейтрофільних лейкоцитів, підвищення вмістуаспартатамінотрансфер ази/сироваткової глютамінової щавлево оцтової трансамінази, а також зростання рівня ліпази.

У пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту B і/або C, частіше, ніж у пацієнтів без цієї супутньої інфекції, відмічалося підвищення активності трансаміназ, але підвищення концентрації білірубіну, а також частота прояву гепатиту не відрізнялися від частоти їхпрояву у пацієнтів без цієї супутньої інфекції.

З обережністю препарат РЕАТАЗ слід застосовувати:

у хворих на хронічний гепатит B або C комбінована антиретровіруснатерапія підвищує ризик виникнення важкого потенційно фатального ураження печінки;

у пацієнтів із захворюваннями печінки, включаючи хронічний активний гепатит, частіше розвиваються порушення функції печінки під час комбінованоїантиретровірусной терапії, тому за такими пацієнтами потрібне ретельне медичне спостереження. При виявленні погіршання функції печінки необхідно тимчасово припинити застосування противірусних препаратів або відмінити їх;

у хворих на гемофілію типу А і Впри лікуванні інгібіторами протеази описані кровотечі, у тому числі спонтанні шкірні крововиливи і гемартрози. Деяким з цих пацієнтів було потрібно введення фактора VIII. Більш ніж у половини пацієнтів лікування інгібіторами протеазибуло продовжено або відновлено після перерви. Передбачався причинний зв’язоккровотеч з лікуванням, хоча механізм такої дії інгібіторів протеази нез’ясований. Хворі на гемофілію повинні бути попереджені про можливість таких ускладнень.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Атазанавір, як і ритонавір, метаболізується у печінці за участі ізоферменту Р ₄₅₀ - CYP3A4, активність котрого при цьому зменшується, тому РЕАТАЗ (з ритонавіром або без нього) неможна застосовувати одночасно з іншими препаратами, що також метаболізуються заучасті ферменту CYP3A4 і мають вузький терапевтичний діапазон (астемізол, терфенадин, цизаприд, пімозид, хінідин, бепридил та алкалоїди ріжка, особливо ерготамін і дигідроерготамін). Також РЕАТАЗ не слід приймати разом з препаратами, що стимулюють вироблення CYP3A4, оскільки вони можуть суттєво знижувати активність атезанавіру та сприяти розвитку резистентності до нього. До таких препаратів належать препарати звіробою (Hypericum perforatum).

Антиретровірусні засоби

Нуклеозидні інгібітори зворотноїтранскриптази (НІЗТ)

Диданозин у таблетках помітно знижує дію атазанавіру, оскільки таблетки диданозину містять антациди, що знижують кислотність шлункового соку. Препарат РЕАТАЗ не впливає на ефективність диданозину. Тому препарати диданозину слід приймати через 2 години після прийому препарату РЕАТАЗ.

Тенофовір знижує дію атазанавірупри одночасному застосуванні.

Ненуклеозидні інгібітори зворотноїтранскриптази (ННІЗТ)

Ефавіренз знижує дію атазанавірупри одночасному застосуванні.

Невірапін належить до індукторівCYP3A4 і може знижувати дію атазанавіру. Взаємодія комбінації препаратів РЕАТАЗі ритонавір з невірапіном не вивчена, однак одночасне призначення цих препаратів не рекомендується.

Інгібітори протеази

Індинавір здатний спричинюватигіпербілірубінемію (підвищення концентрації непрямого білірубіну) шляхомінгібування уридиндифосфатглюкуронозилтрансфер ази. Тому одночасне застосування з препаратом РЕАТАЗ не рекомендується.

Ритонавір значно підвищує концентрацію атазанавіру (AUC (площа під кривою) приблизно в 2 рази і Cmin (мінімальна концентрація) у 7 разів у порівнянні з цими показниками при прийомі 400 мг одного атазанавіру).

Одночасне застосування комбінації препарату РЕАТАЗ і ритона віру з іншими інгібіторами протеази не рекомендується.

Інші препарати

Антациди і препарати, що містятьантациди, знижують кислотність шлункового вмісту і всмоктуваність атазанавіру. Тому РЕАТАЗ слід приймати за 2 години до або через 1 годину після прийомуантацидів.

Антиаритмичні препарати (аміодарон, лідокаїн, хінідин): їх концентрація в крові може зростати при спільному застосуванні з комбінацією препаратів РЕАТАЗ і ритонавір. Одночасно прийматиРЕАТАЗ з хінідином протипоказано.

Протипухлинні засоби: атазанавірінгібує уридиндифосфатглюкуронозилтрансфер ази і може впливати на метаболізміринотекану, підвищуючи його токсичність.

Блокатори кальцієвих каналів: одночасний прийом бепридилу з препаратом РЕАТАЗ не рекомендується. При прийомі дилтіазему (180 мг один раз на день) з атазанавіром (400 мг один раз на день) здоровими добровольцями виникало збільшення в 2–3 рази концентрації дилтіазему ідезацетилдилтіазему без зміни фармакокінетики атазанавіру, що супроводжувалося збільшенням інтервалу PR у порівнянні з таким при лікуванні тількиатазанавіром. Спільне застосування дилтіазему і препарату РЕАТАЗ у комбінації зринонавіром не вивчалась. Рекомендується зниження початкової дози дилтіазему на 50% з подальшим підбором дози під контролем ЕКГ. РЕАТАЗ з ритонавіром можуть підвищувати також концентрацію верапамілу, тому ці препарати слід комбінувати з обережністю.

Інгібітори HMG-CoА-редуктази (симвастатин, лов астатин, аторвастатин) значною мірою метаболізується за участіCYP3A4, і їх концентрація в крові може підвищуватися при застосуванні одночасно з комбінацією препаратів РЕАТАЗ і ритонавір. Таке сполучення не рекомендується через підвищення ризику міопатії і рабдоміолізу.

Блокатори H₂-рецепторів та інгібітори протонної помпи зменшують концентрацію атазанавіру в сироватці крові, що може призвести до зниження терапевтичної активності препарату або до розвитку резистентності, тому приймати ці препарати слід порізно.

Імунодепресанти (циклоспорин, такролімус, сиролімус) у сполученні з препаратами РЕАТАЗ і ритонавір слід приймати з обережністю, тому що концентрації в крові імунодепресантів можуть підвищуватися.

Макролідні антибіотики (кларитроміцин): при застосуванні кларитроміцину (500 мг два рази на день) затазанавіром (400 мг один раз на день) відмічено збільшення концентраціїкларитроміцину в 2 рази і зменшення на 70% 14-OH-кларитроміцину, а також збільшення на 28% показника AUC атазанавіру. Зниження дози кларитромиціну може призводити до субтерапевтичних концентрацій 14-OH-кларитроміцину. Тому призначати комбінацію “кларитроміцин, атазанавір, ритонавір” слід з обережністю.

Пероральні контрацептиви (етинілестрадіол, норетіндрон) не рекомендується приймати одночасно з препаратамиРЕАТАЗ і ритонавір. У присутності атазанавіру концентрації пероральних контрацептивів зростають, у присутності ритона віру - знижуються. Спільне застосування пероральних контрацептивів з комбінацією препаратів РЕАТАЗ іритонавір не вивчалось. Доцільно використовувати інші надійні методи контрацепції.

Рифабутин: при одночасному прийомі 400 мг атазанавіру і 150 мг рифабутину один раз на день протягом 14 днів не відмічено клінічно значущих змін Cmax і AUC атазанавіру. Корекція дози препарату РЕАТАЗ у таких випадках не потрібна. При сполученні з препаратами РЕАТАЗ і ритонавір рекомендується зниження дози рифабутину на 75%(наприклад по 150 мг через день або 3 рази на тиждень).

Рифампіцин разом з препаратом РЕАТАЗзастосовувати не слід. Рифампіцин знижує активність більшості інгібіторівпротеази приблизно на 90%.

Силденафіл метаболізуєтся за участіCYP3A4. При спільному застосуванні з препаратом РЕАТАЗ можливо збільшення концентрації силденафілу і його побічних ефектів, включаючи гіпотензію, порушення зору і пріапізм.

Протигрибкові препарати групи тріазолу: при застосуванні кетоконазолу з препаратом РЕАТАЗ без ритона віру концентрація атазанавіру підвищуються незначно. Кетоконазол і ітраконазол можуть підвищувати концентрації атазанавірута ритона віру. Слід дотримуватися обережності при призначенні кетоконазолу іітраконазолу в добовій дозі вище 200 мг разом з комбінацією препаратів РЕАТАЗ іритонавір.

Варфарин (непрямий антикоагулянт) при одночасному застосуванні з препаратом РЕАТАЗ здатний спричинювати сильну загрозливу для життя кровотечу внаслідок підвищення активності варфарину, оскільки обидва препарати метаболізуються за участі одного ізоферменту Р₄₅₀- CYP3A4.

Умови та термін зберігання.

ЗБЕРІГАТИ В НЕДОСТУПНОМУ ДЛЯ ДІТЕЙ МІСЦІ.

Зберігати при температурі не вище 25 °С. Источник

Термін придатності - 2 роки.